CH513171A

CH513171A - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und ihre Verwendung

Info

Publication number: CH513171A
Application number: CH289869A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Seeger; Wolfhard Dr Engel; Helmut Dr Teufel; Machleidt Hans Prof Dr Dir; Heinz Dr Ueberberg; Hanns Dr Ihrig
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1968-02-27
Filing date: 1969-02-26
Publication date: 1971-09-30
Also published as: FR2002710A6; CH521365A; AT289119B; CH537928A; DE1695922A1; GB1220209A; US3642801A

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und ihre Verwendung Im Hauptpatent sowie im Schweizer Patent Nummer 503 754 wird u.a. ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen der Formel I beschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I
EMI0001.0001
in der die Reste R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Al kylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R., und R", die gleich oder verschieden sein können, Was serstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditions salze mit anorganischen oder organischen Säuren, durch Reduktion eines Dihydro-isochinolins der Formel II
EMI0001.0003
herstellen lassen.

Die Reduktion lässt sich beispielsweise mit kataly tisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff, komple xen Hydriden oder Ameisensäure, vorzugsweise in An wesenheit eines Hydrierungskatalysators durchführen, wobei Verbindungen der Formel I entstehen.

Die Hydrierung mittels Wasserstoff wird zweckmäs- sigerweise in Gegenwart eines hierfür üblichen Metall- katalysators wie z.B. Platinoxyd, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Kupfer-Chromoxid durchgeführt. Man arbeitet dabei je nach Massgabe des eingesetzten Kata- lysators bei Raumtemperatur und bei leicht erhöhtem Druck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei der Verwendung von Kupferchromoxid oder von Raney- Nickel bei Temperaturen von 10(? - 130 C und Drucken von etwa 100 Atmosphären zu arbeiten.

Als komplexe Hydride kommen beispielsweise Li- thiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, bevorzugt je doch Natriumborhydrid, in Betracht, wobei man in einem jeweils geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol und dergleichen arbeitet. Für Reduktionen mit naszierendem Wasserstoff eignen sich besonders Zinn, Zink oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren.

Die Verbindungen der Formel 1 können dazu ver wendet werden, Verbindungen der Formel 111
EMI0002.0000
herzustellen, indem man die durch Reduktion mittels Ameisensäure erhaltenen nichtisolierten Zwischenpro dukte während längerer Zeit der Einwirkung von Amei sensäure unterwirft oder die Umsetzung mit Ameisen säure in Gegenwart von Formamid bei erhöhter Tem peratur vornimmt.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säure additionssalze mit physiologisch verträglichen anorga nischen oder organischen Säuren überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasser stoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäu re, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure umd Fumarsäure in Frage.

Die Darstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der Formel 11 erfolgt z.B. nach der Schweizer Patentschrift Nr. 471 787 in der beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der Formel 1 lassen sich als Zwi schenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln ver wenden, sie besitzen jedoch selbst wertvolle pharma kologische Eigenschaften.

Bei fehlenden oder nur noch sehr geringen antiphlo- gistischen Eigenschaften weisen die Verbindungen der Formel 1 eine beträchtliche aktivierende Wirkung auf die Fermente der Leber auf, welche durch die Verkürzung des Barbituratschlafes von Ratten im Routinetest z.B.

an folgenden Substanzen gemessen wurde: A) 3,3-Diäthyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin-hydrochlorid B) 3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-isochinolin-hydrochlorid Ratten erhielten 75 mg/kg Hexobarbital intraperito- neal. Nach dieser Dosis betrug die Schlafdauer (Auf hebung des Umdrehreflexes) im Mittel von 10 Tieren je weils eine bestimmte Anzahl von Minuten. Die zu prü fenden Substanzen wurden mit 7,5 mg/kg per os 24 Stunden vor dem Hexobarbital gegeben.

Durch diese Vorbehandlung wurde die Wirkungsdauer des Hexo- barbitals wie folgt verkürzt:
EMI0002.0014

Substanz <SEP> Dosis <SEP> [mg/kg] <SEP> Verkürzung <SEP> der
<tb> per <SEP> os <SEP> Hexobarbitalschlafzeit
<tb> in <SEP> %a
<tb> A <SEP> 7,5 <SEP> 67,4
<tb> B <SEP> 7,5 <SEP> 61,0 Die akute Toxizität wurde in Gruppen zu je 10 weis sen männlichen Mäusen von durchschnittlichem Körper gewicht 20 - 25 g bestimmt. Es wurde die LD50, die Do sis bei deren peroraler Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 48 Stunden verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.

Es wurden fol gende Werte erhalten:
EMI0002.0015

Substanz <SEP> LD50
<tb> A <SEP> 1700 <SEP> mg/kg
<tb> B <SEP> 1100 <SEP> mg/kg Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 6,0g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochino- lin werden in 100m1 Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,7 g Palladium auf Kohle (10%ig) im Schüttelauto klaven bei 50 - 60 C und einem Wasserstoffdruck von 50 Atmosphären bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert.

Man erhält 5,0 g 3,3-Dime- thyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmp. 79 C (a(us Petroläther), dessen Dihydrochlorid bei 165 C unter Zers. schmilzt.

Bei Verwendung von Kupferchromoxid-Katalysator bei 120 C und 100 Atmosphären Druck entsteht das Tetrahydro-isochinolin in praktisch quantitativer Aus beute. Wenn man Raney-Nickel als Katalysator verwen det und bei 100 C Atmosphären Druck arbeitet, so er hält man etwa die gleiche Ausbeute. Hydriert man bei Raumtemperatur und 2 bis 3 Atmosphären Druck mit Platinoxid als Katalysator, so beträgt die Ausbeute 85 J, d. Th.

Beispiel 2 3-Äthyl-3-methyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-isochinolin 7 g 3,4-Dihydro-3-äthyl-3-methyl-1-(2-pyridyl)-iso- chinolin vom Kp0.01 mm : 126 - 127 C löst man in 50 ml Methanol, gibt unter Rühren anteilweise 6,0g Natrium- borhydrid zu und erhitzt 5 bis 6 Stunden unter Rück- fluss. Dann dampft man das Lösungsmittel ab, fügt 50 ml Wasser zu und schüttelt zweimal mit Äther aus. Die Ätherlösung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand destilliert. Man erhält 5 g der Verbindung vom Kp0.1 mm : 124 C; das Dihydrobromid schmilzt bei 253 - 254 C.

Auf dieselbe Weise erhält man: 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmp. 79 C aus 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2- -pyridyl)-isochinolin (Schmp. 104 - 105 C). 3,3-Diäthyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmp. 101 C aus 3,3-Diäthyl-3,4-dihydro-1-(2- -pyridyl)-isochinolin (Kp0,05 mm : 138 C).

3,3-Dimethyl-1-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin vom Schmp. 800C (aus Petroläther) aus 3,3-Dimethyl- -3,4-dihydro-1-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin (Schmp. 770C).

7-Chlor-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin dessen Dihydrochlorid bei 2250C unter Zers. schmilzt, aus 7-Chlor - 3,3 - dimethyl-3,4-dihydro-1-(2-pyridyl)-iso- chinolin (Dihydrochlorid: Schmp. 185 C).

3,3,4-Trimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-iso- chinolin vom Schmp. 103 - 105 C (aus Petroläther) aus 3,3,4-Tri- methyl -1- (2- pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin (Kp0,1 mm 1280C). Beispiel 3 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 6,0 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl) - isochi- nolin in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man zu 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 50m1 absolutem Tetra- hydrofuran und erwärmt unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluss, trägt dann in Eiswasser ein,

macht mit 50%- iger Schwefelsäure schwach sauer, wobei Lösung ein tritt, äthert aus, macht die schwefelsaure, wässrige Lö sung mit 40%iger Natronlauge stark alkalisch, schüttelt mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand. Man erhält 3 g des oben genannten Tetrahydro-chinolins vom Schmp. 790C.

Beispiel 4 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 6,0 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochi- nolin werden mit 20 g granuliertem Zinn, 60 ml konzen trierter Salzsäure, 30m1 Wasser, 60m1 Äthanol und 1 Tropfen 5%iger Kupfersulfatlösung 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man gibt nochmals die Hälfte der angegebenen Volumina an konzentrierter Salzsäure, Wasser, Äthanol und Kupfersulfatlösung hinzu und er hitzt weitere 4 Stunden. Nicht umgesetztes Zinn filtriert man ab, versetzt das Filtrat mit soviel 40%iger Natron lauge, dass das zunächst ausgefallene Zinn-(II)-hydroxid wieder in Lösung geht, und zieht viermal mit je 200m1 Äthylenchlorid aus.

Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge dampft. Der verbleibende Rückstand, der beim Abküh len erstarrt, wird aus Benzin umkristallisiert. Ausbeute: 4 g vom Schmp. 790C.

Beispiel 5 3,3-Diäthyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 6,0g 3,4-Dihydro-3,3-diäthyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin werden wie im vorstehenden Beispiel umgesetzt. Man erhält 3,2 a farbloser Kristalle vom Schmp: 1010C. Beispiel 6 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Zu der Lösung von 6,0g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl- -1-(2-pyridyl)-isochinolin in 300m1 wasserfreiem Ätha- nol gibt man in kleinen Portionen innerhalb von 4 Stunden 6,0g Lithiumborhydrid, wobei man eine Reak tionstemperatur von -20C bis +20C einhält.

Man rührt weitere 4 Stunden bei -1-50C und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zugabe von 50m1 5%iger Salzsäure kocht man 30 Minuten unter Rück- fluss. Das Äthanol und ein Teil des Wassers werden ab destilliert, der Rückstand alkalisch gestellt und viermal mit je 100 ml Äthylenchlorid extrahiert. Man arbeitet wie in Beispiel 4 weiter und erhält 3,5 g an farblosen Kri stallen vom Schmp. 78 - 790C.

Beispiel 7 3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-isochinolin 5 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin löst man in 75 ml 75%iger wässriger Ameisensäure, gibt 5 g Raney-Nickel hinzu und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluss, saugt nach dem Abkühlen ab, macht das Filtrat alkalisch und äthert aus. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lö sungsmittel befreit. Den Rückstand kocht man mit etwa 50 ml Petroläther auf und saugt heiss ab. Der verblei bende Nutschenrückstand wird aus Essigester umkri stallisiert. Man erhält 2,5 g obiger Formylverbindung vom Schmp. 104 - 1060C.

Beispiel 8 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Wenn man, wie in Beispiel 7 beschrieben, arbeitet, jedoch nur 1¸ Stunden unter Rückfluss erhitzt, so er hält man bei dem Abkühlen der Petrolätherlösung 3,5 g 3,3-Dimethyl-1- (2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmp. 78 - 790C. Im heissen Petroläther bleiben ungelöst 0,2g 3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,- 4-tetrahydro-isochinolin vom Schmp. 104 - 106 C. Beispiel 9 3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-isochinolin 10 g 3,3-Diäthyl-3,4-dihydro-1-(2-pyridyl)-isochinolin werden in 40m1 100%iger Ameisensäure und 120m1 Formamid 4 - 5 Stunden im Ölbad von 1500C erhitzt.

Nach dem Erkalten trägt man das Reaktionsprodukt in Wasser ein, macht mit Natronlauge alkalisch und schüttelt das abgeschiedene öl mit Äther aus. Die Äther lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestil liert. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum de stilliert. Das so erhaltene öl vom Kp0,2 mm : 1780C wird fest und schmilzt aus Petroläther umkristallisiert bei 1070C. Ausbeute: 7 g. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 1970C.

Auf dieselbe Weise erhält man 3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin vom Schmp. 104 - 1060C aus 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl- -1-(2-pyridyl)-isochinolin-hydrochlorid (Schmp. 197 bis 1980C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-isochinolinen der Formel I EMI0004.0000 worin R, und R;" die gleich oder verschieden sein können, Al kylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen oder ein Halogenatom, und R, und R6, die gleich oder verschieden sein können, Was serstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Säure additionssalze mit anorganischen oder organischen Säu ren, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Dihydro-iso- chinolin der Formel II EMI0004.0006 mittels katalytisch erregtem oder naszierendem Wasser stoff, komplexen Hydriden oder Ameisensäure reduziert. 11. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel III EMI0004.0007 dadurch gekennzeichnet, dass man die durch Reduktion mittels Ameisensäure erhaltenen nichtisolierten Zwi schenprodukte während längerer Zeit der Einwirkung von Ameisensäure unterwirft oder die Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart von Formamid bei erhöhter Temperatur vornimmt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reduktion in einem Lö sungsmittel durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung je nach Massgabe des eingesetzten Katalysators bei Raum temperatur oder erhöhter Temperatur und bei leicht er höhtem oder stark erhöhtem Druck durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass die Hydrierung mittels Ameisensäure in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureaddi tionssalze überführt. 5.

Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch ge kennzeichnet, dass man 3,3-Diäthyl-2-formyl-1-(2-pyri- dyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und dessen Salze her stellt. 6. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch ge kennzeichnet, dass man 3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-py- ridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und dessen Salze herstellt.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.