DE2836449C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich insbesondere durch eine analgetische und Morphin-potenzierende Wirkung aus.
Aus J. Chem. Soc. C 1971, 2163, ist bekannt, 2,3-Tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin in 50%iger Ausbeute durch Umsetzung von 2-Amino-pyridin mit 2-Äthoxycarbonyl-cyclohexanon, z. B. bei 165°C in Phosphorsäureäthylester, und Chromatographieren des erhaltenen Reaktionsproduktes an einer Aluminiumoxyd-Säule herzustellen. 2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin ist in einer fünftägigen Photoisomerisierungsreaktion aus einem inneren Salz des 11-Oxo-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11- decahydro-pyrido(1,2-a)cinnolin-6-ium-hydroxyds in 78%iger Ausbeute erhalten worden. Bei 20stündigem Erhitzen von 2-Imino-piperidin-Hydrochlorid und 2-Äthoxycarbonyl-cyclohexanon unter Stickstoffatmosphäre in Essigsäure wurde das 2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin- dagegen nur in einer Ausbeute von 14% erhalten (J. Org. Chem. 40, 2201 [1975]).
Aus der US-PS 39 65 100 ist bekannt, 2-Aminopyridin und einige in 3-Stellung substituierte 2-Amino-pyridin-Derivate mit 2-Äthoxycarbonyl-cyclopentanon, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, umzusetzen, wobei als Katalysatoren konzentrierte Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder ein Ionenaustauscherharz in der Säurephase verwendet werden können. Die so hergestellten 2,3-Trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-Derivate werden in einer Ausbeute von 50-68% erhalten; sie weisen eine tranquilante und anxiolytische Wirkung auf.
Es wurde gefunden, daß der Ringschluß auch unter Umgehung der chromatographischen Stufe in Gegenwart von Phosphorsäure unter sauren Bedingungen der in Gegenwart von aromatischen tertiären Aminen unter basischen Bedingungen in guter Ausbeute durchgeführt werden kann.
Unter C₁₋₄-Alkyl sind gerade oder verzweigte C₁₋₄-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl) zu verstehen.
Gemäß Variante a₁) wird ein 2-Aminopyridin-Derivat der allgemeinen Formel II oder dessen Säureadditionssalz mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III kondensiert, wobei sich Pyrido(1,2-a)pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden, in denen die gestrichelten Linien Doppelbindungen bedeuten.
Die Kondensation zwischen dem 2-Aminopyridin II oder dessen Säureadditionssalz und der cyclischen Oxoverbindung III wird vorzugsweise in Gegenwart von Phosphorsäure vorgenommen. Sie kann aber auch so durchgeführt werden, daß man das Säureadditionssalz des 2-Aminopyridin II in Gegenwart eines aromatischen tertiären Amins mit einer cyclischen Oxoverbindung III umsetzt.
Gemäß Variante a₂) wird ein Amin der allgemeinen Formel IV mit einer cyclischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel unter Erhitzen, gewünschtenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, vorzugsweise Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, kondensiert, wobei sich Pyrido(1,2-a)pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden, in denen die gestrichelten Linien Einfachbindungen bedeuten.
Gemäß Variante b) wird ein Iminoäther der allgemeinen Formel V mit einem Amin der allgemeinen Formel VI unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, vorzugsweise Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, zu Pyrido(1,2-a)pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I kondensiert, in denen die gestrichelten Linien Einfachbindungen bedeuten.
Enthalten die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in 6,7- und 8,9-Stellung Doppelbindungen, so können diese mit einem komplexen Metallhydrid oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt oder aus dem Säureadditionssalz freigesetzt werden.
Bei der Kondensation des 2-Aminopyridins II oder dessen Säureadditionssalzes mit der cyclischen Oxoverbindung III gemäß Verfahrensvariante a₁) wird als Phosphorsäure vorzugsweise Polyphosphorsäure verwendet. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Aufarbeitung zweckmäßig mit Wasser verdünnt und mit einer 10-Gew.-/Vol.-%-Lauge, vorzugsweise Natriumhydroxydlösung, unter Kühlung neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden dann, z. B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Zur Kondensation kann als Lösungsmittel auch Phosphortrichlorid-oxyd-Lösung verwendet werden, wodurch die Menge der benötigten Polyphosphorsäure herabgesetzt werden kann. Bei der Aufarbeitung wird das so erhaltene Reaktionsgemisch mit Alkohol zersetzt, wobei sich das Hydrochlorid-Salz nach dem Abkühlen in kristalliner Form ausscheidet, das durch Filtration isoliert werden kann. Das bei dem Ringschluß in Gegenwart von Phosphortrichlorid-oxyd erhaltene Reaktionsgemisch kann aber auch mit einer wäßrigen Lauge zersetzt werden. In dem Fall erhält man die cyclische Verbindung in Form einer Base.
Der Ringschluß wird bei 20-250°C, vorzugsweise 80-160°C, durchgeführt.
Wird das 2-Aminopyridin II in Form des Hydrohalogenids mit der cyclischen Oxoverbindung III kondensiert, wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart einer aromatischen tertiären stickstoffhaltigen Base, wie z. B. Pyridin, Picolin, Chinolin, Litidin oder Lepidin, vorzugsweise bei dem Siedepunkt der verwendeten Base durchgeführt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Es werden Hydrohalogenide erhalten, aus denen die Base gewünschtenfalls durch übliche Methoden freigesetzt werden kann.
Bei den Verfahrensvarianten a₂) oder b) können als inerte Lösungsmittel Alkohole (vorzugsweise Methanol, Äthanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff), Ketone (Aceton, Äthylmethylketon), Ester (z. B. Äthylacetat) eingesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig beim Siedepunkt des inerten Lösungsmittels durchgeführt.
Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der erhaltene Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittellgemisch zur Kristallisation gebracht. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie z. B. Phosphorsäure, vorzugsweise Polyphosphorsäure, vorgenommen werden. Die Reaktion wird zweckmäßig bei 20-250°C, vorzugsweise bei 80-160°C, durchgeführt. Zur Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches wird zweckmäßig mit Wasser verdünnt und dann mit einer Lauge, vorzugsweise mit einer 10gew.-/vol.-%igen Natriumhydroxyd-Lösung, neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert.
Zur katalytischen Hydrierung der 6,7- und 8,9-Doppelbindungen werden als Katalysator, vorzugsweise Palladium-Raney-Nickel oder Platin, Platinoxyd, verwendet. Die Hydrierung wird bevorzugt bei 0-50°C, bei Normaldruck - bis 10 Atm Überdruck in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels - durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole verwendet.
Das reduzierte Produkt kann nach Abfiltrieren des Katalysators und nach Einengen der erhaltenen Lösung isoliert werden. Für die Reduktion mit den komplexen Metallhydriden sind besonders Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid geeignet. Als Lösungsmittel werden, von dem benutzten komplexen Metallhydrid abhängend, Wasser, Alkohol, Benzol, Äther oder Tetrahydrofuran, verwendet. Die Reduktion kann vorzugsweise bei 0-50°C durchgeführt werden. Das reduzierte Produkt kann durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder - bei Verwendung von Wasser - durch Ausschütteln mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Einengen des organischen Lösungsmittels isoliert werden.
Die gemäß Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV, V oder VI sind handelsübliche Verbindungen oder können aus diesen durch literaturbekannte Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle entzündungshemmende, analgetische, antipyretische oder andere, das zentrale Nervensystem beeinflussende Wirkungen auf (beruhigende, hypnotische oder "Tranquillizer"-Effekte), außerdem haben sie PG-antagonistische, Thrombocyten-aggregation-hemmende, antiasthmatische und den Kreislauf günstig beeinflussende sowie antiarteriosklerotische Wirkungen. Einige Vertreter zeigen eine antibakterielle und antimikrobielle Wirkung. Besonders ausgeprägt ist ihre analgetische und die Morphin-potenzierende Wirkung.
Die Ergebnisse von Vergleichsversuchen, in denen die analgetische und die Morphin-potenzierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung mit der von Rymazolium, 1,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido­ (1,2-a)pyridinium-Methylsulfat, verglichen worden ist, sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Die Versuche wurden an Mäusen durchgeführt. Die Bestimmung der LD₅₀-Werte erfolgte 48 Stunden nach Applikation der zu untersuchenden Verbindung unter Anwendung der graphischen Methode nach Litchfield-Wilcoxon. Die Untersuchung der analgetischen bzw. der Morphin-potenzierenden Wirkung wurde nach dem "hot-plate"-Test (J. Pharm. exp. Ther. 80, 130 [1944], und Kis´rl. Orvostudomány 2, 295 [1950]) bzw. nach dem Laparotomie-Test nach Knoll (Animal and Chinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation, Vol. 2, 305-321 [1967], Year Book Publ. Chicago) durchgeführt.
Tabelle 1
Aus den Angaben der Tabelle geht hervor, daß die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen der Erfindung eine hervorragende Morphin-potenzierende Wirkung aufweisen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die die tricyclischen Pyrido(1,2-a)pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten. Die pharmazeutischen Präparate liegen gewöhnlich in fester Form (Tabletten, Kapseln, Drag´es) oder in flüssiger Form (Lösung, Suspension, Emulsion) vor, zu deren Herstellung die üblichen inerten nicht-toxischen festen oder flüssigen Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe (z. B. Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Wasser oder Polyäthylenglykolat) verwendet werden. Die Präparate enthalten gewünschtenfalls die üblichen weiteren Zusatzstoffe, wie die Sprengwirkung fördernde Mittel oder Emulgiermittel.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der Verbindungen der Erfindung erläutert.
Beispiele 1 bis 11
20 mMol des in Tabelle 2 angegebenen 2-Äthoxy-carbonyl-1-oxo-cycloalkans und 20 mMol 2-Amino-pyridin rührt man in 20 g Polyphosphorsäure 90 Minuten bei 100°C, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser und stellt nach dem Abkühlen den pH-Wert mit 10 Gew.-/Vol.-% Natriumhydroxid-Lösung auf 7 ein. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Pyrido(1,2-a)-pyrimidinverbindung wird aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
Die hergestellten Verbindungen und deren physikalische Daten sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Beispiele 12 bis 23
0,1 Mol des in Tabelle 3 angegebenen 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cycloalkans und 0,1 Mol 2-Amino-pyridin werden in einem Gemisch von 28 ml Phosphortrichlorid-oxid und 7,0 g Polyphosphorsäure 3 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 70-80°C mit 100 ml Äthanol zersetzt, abgekühlt, das ausgeschiedene Hydrochlorid-Salz abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, getrocknet und aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen und deren physikalische Daten sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Beispiel 23
15,6 g 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclopentan und 10,8 g 2-Amino-6-methyl-pyridin werden in einem Gemisch von 28 ml Phosphortrichlorid-oxid und 7,0 g Polyphosphorsäure 3 Stunden auf einem Wasserbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 50 ml Wasser unter Kühlen von außen vorsichtig zersetzt und mit einer 10gew.-/vol.-%igen Natriumhydroxid- Lösung neutralisiert. Das ausgeschiedene Öl kristallisiert beim Triturieren. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 17 g (85%) 2,3-Trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin, Schmp.: 160-161°C; wenn man das Produkt mit dem nach dem Beispiel 2 hergestellten Produkt vermischt, zeigt es keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel 24
0,02 Mol 2-Amino-6-methyl-pyridin-Hydrochlorid wird in 50 ml Pyridin mit 0,03 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclopentan 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das unreagierte 2-Äthoxycarbonyl-1-oxo-cyclopentan werden bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert. Man erhält 2,15 g (48%) 2,3-Trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-Hydrochlori-d. Schmp.: 222-224°C; das Produkt, vermischt mit dem nach dem Beispiel 12 hergestellten Produkt, zeigt keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiele 25-33
20 mMol der in der Tabelle 4 aufgeführten 4-Oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidine werden in 50 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel bei Atmosphärendruck 3-6 Stunden hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hört die Wasserstoffaufnahme auf. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, die Lösung eingeengt und der Rückstand aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle 4 zusammengestellt.
Beispiele 34-42
20 mMol der in der Tabelle 5 aufgezählten 4-Oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidine werden in 50 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g 10 Gew.-% Palladium/Aktivkohle bei atmosphärischem Druck hydriert. Die theoretische Menge des Wasserstoffs wird in 6-10 Stunden aufgenommen, der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, das Gemisch eingeengt und aus dem angegebenen Lösungsmittel kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Beispiel 43
0,02 Mol 2-Äthoxycarbonyl-1-imino-cyclopentan werden in 20 g Polyphosphorsäure mit 0,02 Mol 2-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin 30 Minuten bei 70°C und dann 30 Minuten bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert der Lösung unter Kühlen mit 10 Gew.-/Vol.-% Natriumhydroxid-Lösung auf 7 eingestellt. Die Lösung wird mit 3×25 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden nach dem Trocknen eingeengt und der gelbe Rückstand mit 30 g Aluminiumoxid (Aktivität II) chromatographiert (Lösungsmittel: Petroläther). Die erhaltenen Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert (Silikagel-Platte, Benzol : Äthanol=4 : 1) und die entsprechenden Phasen eingeengt. Man erhält 0,38 g (10%) 2,3-Trimethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidin.- Schmp. 95-96°C; das Produkt zeigt keine Schmelzpunktsdepression mit dem Produkt des Beispiels 34.

Claims (9)

1. 2,3-Polymethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidine der allgemeinen Formel worin
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R¹ ein Wasserstoffatom, 7-Chloratom oder die Methylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom oder einen C₁₋₄-Alkylrest,
m 1, 2, 3 oder 4 und
die gestrichelten Linien Einfach- oder Doppelbindungen bedeuten, jedoch mit der Ausnahme, daß
  • i) wenn m 1 ist, R² ein Wasserstoffatom bedeutet und in 6,7- und 8,9-Stellung Doppelbindungen vorliegen,
    • a) R und R¹ nicht gleichzeitig die Bedeutung von einem Wasserstoffatom haben oder
    • b) wenn R und R¹ die Methylgruppe bedeuten, sich R und R¹ nicht in den Stellungen 8 und 9 befinden, oder
    • c) wenn der eine der beiden Substituenten R und R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere die Methylgruppe ist, sich der Methylrest nicht in Stellung 8 oder 9 befindet, und daß
  • ii) wenn m 2 und R² ein Wasserstoffatom ist und die gestrichelten Linien Einfach- oder Doppelbindungen bedeuten, R und R¹ nicht gleichzeitig die Bedeutung von einem Wasserstoffatom haben,
sowie deren Säureadditionssalze.
2. 7-Methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
3. 6,8-Dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
4. 6-Methyl-2,3-tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
5. 2,3-Pentamethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
6. 2,3-Hexamethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
7. Verfahren zur Herstellung der 2,3-Polymethylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidine der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine cyclische Oxoverbindung der allgemeinen Formel worin
    m die oben angegebene Bedeutung hat und
    R³ einen im Alkylteil 1-4 C-Atome enthaltenden Alkoxy-carbonyl-, Carbonsäure-, Carboxamido- oder Nitrilrest bedeutet, entweder
    • a₁) mit einem 2-Amino-pyridin-derivat der allgemeinen Formel oder dessen Säureadditionssalz, worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
    • a₂) mit einem Amin der allgemeinen Formel oder dessen Säureadditionssalz, worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphorsäure, kondensiert, umsetzt, oder
  • b) einen Imino-äther der allgemeinen Formel worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und R⁴ C₁₋₄-Alkyl bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel worin R², R³ und m die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphorsäure, umsetzt und gewünschtenfalls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I - wenn die gestrichelten Linien Doppelbindungen bedeuten - die Doppelbindungen reduziert und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
8. Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
DE19782836449 1977-08-19 1978-08-21 2,3-polymethylen-4-oxo-4h-pyrido (1,2-a) pyrimidine und ein verfahren zur herstellung derselben Granted DE2836449A1 (de)

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