DE1695922A1

DE1695922A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen

Info

Publication number: DE1695922A1
Application number: DE19681695922
Authority: DE
Inventors: Wolfhard Dr Engel; Hans Dr Ihrig; Hans Dr Machleidt; Ernst Dr Seeger; Helmut Dr Teufel; Heinz Dr Ueberberg
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1968-02-27
Filing date: 1968-02-27
Publication date: 1971-09-09
Also published as: FR2002710A6; CH521365A; AT289119B; CH537928A; GB1220209A; CH513171A; US3642801A

Description

Oase 5/385 Dr.Fl/gr

DR. KARL THÖMAE GMBH, BIBERAGH AH DER RISS

Yerfahren zur Herstellung von 1-C2-Pyridyl)-1.2,3^*- tetrahydro-isochinolinen

/Zusatz zum DBP ...... (deutsche Zusatzanmeldung T 33 402 IVd/i2p zu der deutschen Patentanmeldung T 31 376 ITd/i2p27

Im DBP (deutsche Zusatzanmeldung T 33 402 IYd/12p) wird u.a.

ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4- ™ tetrahydro-isochinolinen der allgemeinen Pormel I beschrieben.

Es warde nun gefunden , daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I,

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Ii

/2

in der die Reste

R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom,

R, und Rc, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis .3 Kohlenstoffatomen und

Rg ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder eine Pormylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Saureadditions salze mit anorganischen oder organischen Säuren, auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen:

A) Durch Reduktion eines Dihydro-isochinolins der allgemeinen Formel II,

R,

II,

in der die Reste

R₁ bis Rc die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen",' nach üblichen Methoden, wobei gegebenenfalls gleichzeitig am Ring-Stickstoffatom die Methylgruppe oder der Pormylrest eingeführt wird.

a. Die Reduktion läßt sich beispielsweise mit katalytisch:. erregtem, oder nasizierendem Wasserstoff, komplexen Hydriden oder ,Ameisensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators,

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durchfuhren, wobei Verbindungen der Formel I entstehen, in denen Rg die Bedeutung, eines Wasserstoffatoms besitzt.

b. Die Umsetzung mit Ameisensäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydrierungskatalyöatörs wie Raney-Hickel läßt sich jedoch durch Verlängerung der Reaktionszeit, beispielsweise von 1 Ms 2 Stunden auf 8 Stunden, auch so lenken, daß Rg die Bedeutung einer Formylgruppe erhält. Diese Formylverbindungen werden auch erhalten, wenn die Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart von Formamid bei höheren Temperaturen durchgeführt wird*

ο» Wenn die Reduktion mittels katalytischer Hydrierung unter Zusatz von Formaldehyd oder mittels Ameisensäure in Gegenwart von Baraformaldehyd durchgeführt wird, so werden Verbindungen_§ der Formel X erhalten, worin Rg die Methylgruppe bedeutet.

Die Hydrierung mittels Wasserstoff wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines hierfür üblichen Metallkatalysators wie z.B. Platinoxyd, Palladium auf Kohle, Raney-Fiekel, Kupfer-Chromoxid durchgeführt. Man arbeitet dabei je nach Maßgabe des eingesetzten Katalysators bei Raumtemperatur und bei leicht erhöhtem Druck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei der Verwendung von Kupferchromoxid oder von Raney-Klckel bei Temperaturen von 100 -.130⁰O und Drucken von etwa 100 Atmosphären zu arbeiten.

Als komplexe Hydride kommen beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, üthiumborhydrid» bevorzugt Jedoch Fatriumborhydrid, in Betracht, wobei man in einem jeweils geeigneten Lösungsmittel

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wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol und dergleichen arbeitet.

Für Reduktionen mit naszierendem Wasserstoff eignen sich besonders Zinn, Zink oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren.

B) Verbindungen der Formel I, worin Rg ein Wasserstoff atom bedeutet, können auch dadurch erhalten werden, daß man Amine der allgemeinen Formel III,

III,

in der die Reste

R^, Rg, R» und R,- die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Pyridin-2-aldehyd der Formel

in der der Rest .

R. die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, unter Wasserabspaltung cyclisiert. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man das Amin mit dem Pyridinaldehyd zuerst unter Wasserabspaltung nach bekannten Methoden zur Schiff¹sehen Base umsetzt und diese dann in üblicher Weise cyclisiert. Als besonders geeignetes Cyclisierungsmittel hat sich hierbei Polyphosphorsäure erwiesen, jedoch sind auch lOO^ige Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd verwendbar.

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Die Umsetzung wird vorteilhaft erweise in einem. Lösungsmittel wie z.B. o-Dichlorbenzol oder !Eetralin und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 60 und 220⁰Ci, durchgeführt. Die Reaktion ist aber auch ohne !lösungsmittel durchführbar.

0) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rg eine Methyl- oder Formylgruppe bedeutet, werden. Verbindungen der Formel Y,

R,

in der die Reste

R^bisR,- die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Ameisensäure oder gemischten Ameisensäureanhydriden wie z.B. Ameisensäure-essigsäureanhydrid umgesetzt. Man erhält zunächst eine Verbindung der Formel I, worin der Rest Rg die Bedeutung einer Formylgruppe besitzt. Aus einem solchen JT-3formyltetrahydro-isochinolin kann gewünschtenfalls mittels geeigneter Reduktionsmittel wie beispielsweise komplexer Hydride, insbesondere Mthlumaluminiumhydrid, eine Verbindung der allgemeinen !Formel I hergestellt werden, in der Rg eine Methylgruppe bedeutet.

Die Methylgruppe kann auch direkt durch Einwirkung von Paraformaldehyd und Ameisensäure oder von formaldehyd und katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. in Öegenwart von Raney-Nickel, in Verbindungen der Formel V eingeführt werden.

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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I Minnen gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureaüditions salze mit physiologisch, vertraglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden* Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Hiosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure» Citronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure in Frage.

Die Darstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt ss.B. nach, der in der deutschen Patentschrift ....·.. (deutsche Patentanmeldung T 28 238 I?d/12p der gleichen Anmelderin vom 24.3.1965, interne Bezeichnung! Oase 5/283) beschriebenen Methode.

Verbindungen der Formel III können beispielsweise aus F~Formyl-ß-phenyl-äthylaminen der allgemeinen Formel VI,

'^K? VI.,

• ^J Λ²

Ro ·■·"» ■■ . ■ j

in der die Reste

R₁, R₂, R, und R,- die. eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, durch Verseifung der Formylgruppe erhalten werden. Die Darstellung der Verbindungen der Formel VI erfolgt z,B. gemäß oder in Analogie zu der von J". Ritter et al. beschriebenen Methode ß.Amer.Ohem.Soc.70, 4048 (194827.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können nach dem Verfahren A) oder B) dieser Anmeldung erhalten werden.

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Zwi scHenprodiucte

Die Verbindungen der Formel 1 lassen sich als zwisonenproauKte zur Herstellung von Arzneimitteln verwenden, sie besitzen jedoch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Bei fehlenden oder nur noch sehr geringen antiphlögi st i sehen Eigenschaften, weisen die Verbindungen der Formel I eine beträchtliche aktivierende Wirkung auf die Fermente der leber auf, welche durch die Verkürzung des Barbituratsehlafes von Ratten im Routinetest z.B. an folgenden Substanzen gemessen wurde:

A) 5,3~Mäthyl-2-fonnyl~1-(2-pyrIdyl>-1,2, j, 4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid am

B) 3,3-Bimethyl-2-formyl~t-(2-pyridyl)-1,2,3,4"-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid

Ratten erhielten 75 iDg/kig Hexobarbital intraperitoneal. Nach dieser Dosis betrug die Schlafdauer (Aufhebung des Ümdrehreflexes) im Mittel von 10 Tieren jeweils eine bestimmte Anzahl von Minuten. Die zu prüfenden Substanzen wurden suit 7,5 mg/kg per os 24 Stunden vor dem Hexobarbital gegeben. Durch diese Vorbehandlung wurde die Wirkungsdauer des Hexobarbltals wie folgt verkürzt:

Substanz	Dosis ßägfagj per os	Verkürzung der Hexobarbitalschlafzeit in £
A B	7,5 7,5	67,4 61,0

Die akute Toxizität wurde in Gruppen zu je 10 weißen männlichen Mäusen von durchschnittlichem Körpergewicht 20 - 25 g bestimmt. Es wurde die ΙΈςο» die Dosis bei deren peroraler Verabreichung 50 io der Tiere innerhalb von 48 Stunden verstarb en, nach der

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Methode von Litchfield und Wilcoxon . berechnet. Es wurden folgende Werte erhalten:

Substanz	^1D50
A B	1700 ffig/kg 1100 mg/kg

Die folgenden Beispiele sollen die Erfittdung näher erläutern:

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Beispiel 1

3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3 ^-tetrahydro-isochinOlin 6j0 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(^-pyridylj-isochinolin werden in 100 ml Methanol gelöst und nach. Zusatz von 0,7 g Palladium auf Kohle (10#ig) im Schüttelautoklaven bei 50 - 60⁰O und einem Wasserstoffdruck von 50 Atmosphären bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man erhält 5,0 g 3,3-Dimethyl-i-(2-pyridyl)-I,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmp. 79⁰C (aus Petroläther), dessen Dihydrochlorid bei 165⁰O unter Zers. schmilzt.

Bei Verwendung von Kupferchromoxid-Katalysator bei 12O⁰O und Atmosphären Druck entsteht das Tetrahydro-isochinolin in praktisch quantitativer Ausbeute. Wenn man Raney-Mckel als Katalysator verwendet und bei 10O⁰O und 100 Atmosphären Druck arbeitet^ so erhält man etwa die gleiche Ausbeute. Hydriert man bei laumtemperatur und 2 bis 3 Atmosphären Druck mit Platinoxid als Katalysator, so beträgt die Ausbeute 85. # ct. 5Πι«

Beispiel 2

3-Äthyl-3-methyl-1-(2-pyridyl)-1,2«514-tetrahydro-isochinolin 7 g 3,4-Dihydro-3-äthyl-3-methyl-1-( 2-pyr idyl )-isochinolin vom

Kpo «.: 126 - 127⁰O löst man in 50 ml Methanol, gibt unter Rühren u,uimm

anteilweise 6,0 g Uatriumborhydrid zu und erhitzt 5 bis 6 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man das Lösungsmittel ab, fügt 50 ml Wasser zu und schüttelt zweimal mit Äther aus. Die Itherlösung wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand destilliert. Man erhält 5 g der Verbindung vom Kp_n ,: 124⁰O; das Dihydrobromid schmilzt bei 253 - .254⁰O■·

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Auf dieselbe Weise erhält man:

5 , 3-Mmethyl-1 -(2-pyridyl)-1,2.5,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmp. 79⁰C aus 3,4-Bihydro-3,3-dimethyl~1-(2-pyridyl)-isochinolin (Schmp. 10 4 - 105⁰C).

3,3-Dläthyl-1 - ( 2-pyria.vl) -1,25 » 4-tetrahydro-iaochinolin vom Schmp. 101⁰G aus 3,3-Diäthyl-3,4-diliydro-1-(2-pyridyl)-isochinolin (Ep_{Q Q5}: 138⁰C).

3,3-Bimethyl-1-(6-methyl-2-Dyridyl)~1«2,5,4-tetrahydro isOGhinolin

vom Schmp. 80⁰C (aus Petroläther) aus 3»3~Dimethyl-3,4-dihydro 1-(6-methyl-2-pyridyl)-isoehinolin (Schmp. 77°C)»

7^Chlor~3,5-dimethyl-1 ~(2-t)yridyl) -1,2,3 ^ 4~tetrahydroisochinolin.

dessen Dihydrochlorid bei 225°G unter Zersetzung schmilzt, aus 7-Chlor-3,3-dimethyl-»3,4-dihydro-1-(2-pyridyl)-isochinolin (Di hydrochlorid: Schmp . 185°C)

5.3,4-J?rimethyl-1-( 2-pyridyl)--1,2, 3^ 4-tetgahydro-isochinolin vom Schmp. 103 - 105⁰C (aus Petroläther) aus 3,3,4-Triiaethyl-1 (2-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin ⁰

Beispiel 3

5,3-Dimethyl-1-( 2-pyridyl)--1«2,5 .^-tetrahydro-isochinolin 6,0 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin in 25 ml absolutem tetrahydrofuran tropft man zu 2 g liithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß, trägt dann in Eiswasser ein, macht mit 50$iger Schwefelsäure schwäch sauer, wobei Lösung eintritt, äthert aus, macht die schwefelsaure, wässrige Lösung mit 40$iger Natronlauge stark alkalisch, schüttelt mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand. Man erhält 3 g des oben genannten Tetrahydro-isochinolins vom Schmp. 79°O. 109837/1662

Beispiele 4

3,3-Dimethyl-1 - ( 2-pyrldyl) -1,2 ,3,4-tetrahydro-isochinolin 6,0g 3,4--Mliydro-3,3-diiiiethyl-1--(2-pyridyl)--isochinolin werden mit 20 g granuliertem Zinn, 60 ml konzentrierter Salzsäure, 30 ml Wasser, 60 ml Äthanol und .1, Tropfen 5^iger Kupfersulfatlösung 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gibt nochmals die Hälfte der angegebenen Volumina an konzentrierter Salzsäure, Wasser, Äthanol und Kupfer sulfat lösung hinzu und erhitzt weitere 4 Stunden. Nicht umgesetztes Zinn filtriert man ab, versetzt das Nitrat mit soviel 40$iger Natronlauge, daß das zunächst ausgefallene Zinn-(II)-hydroxid wieder in liösung geht„ und zieht viermal mit je 200 ml Ithylenchlorld aus. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft« Der verbleibende Rückstand, der beim Abkühlen erstarrt, wird aus Benzin umkristallisiert. Ausbeuteί 4 g vom Schmp. 79⁰C.

Beispiel 5

3 »3-Mäthyl-1->( 2-pyrldyl)-"i «2.3,4-tetrahydro-isochinolin 6,0 g 3»4-Dihyärb-3,3-di&bhyl-1-{2-pyridyl}-isoehinolin werden wie im vorstehenden Beispiel umgesetzt. Man erhält 5,2 g farbloser

Kristalle vom Schmp. 101°Ö.

Beispiel 6

3,3~l>imethyl-1-(2*pyridyll'?1 _<2_>3»4~tetrahydro-isochinolin Zu der Losung von 6,0 g 3_!^4-I^ihydr0'-3,3-dimethyl-t-(2-pyridyl)-isochinolin in 300 ml wasserfreiem Ithanol gibt man in kleinen Portionen innerhalb von 4 Stunden 6,0 g Lithiumborhydrid, wobei man eine Beaktionstemperatur von -2°C bis +2⁰O einhält. Man rührt weitere 4 Stunden bei +5°0 und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zugabe von 50 ml Seiger Salzsäure kocht man 30 Minuten unter Rückfluß. Das Ithanol und ein Teil des Was-

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"ft fß95:i22'

sers werden abdestilliert, der Rückstand alkalisch gestellt und viermal mit je 100 ml Äthylenchlorid extrahiert. Man arbeitet wie in Beispiel 4 weiter und erhält 3»5 g an farblosen Kristallen vom Schmp. 78 - 79⁰O.

Beispiel 7 '

3 ,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,5,4-tetrahydro-isoohinolin 5 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pvridyl)-isochinolin löst man in 75 ml 75$iger wässriger Ameisensäure, gibt 5 g Raney-Nickel hinzu und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluß, saugt nach dem Abkühlen ab, macht das Eiltrat alkalisch und äthert aus. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand kocht man mit etwa 50 ml Petroläther auf und saugt heiß ab. Der verbleibende Nutschenrtickstand wird aus

>pbl£gr_ Essigester umkristallisiert. Man erhält 2,5 g^ormylverbindung vom Schmp. 104 - 106⁰O.

Beispiel 8

3,3-Dimethyl-1-(2-'pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Wenn man, wie in Beispiel 7 beschrieben, arbeitet, jedoch nur 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, so erhält man bei dem Abkühlen der Petrolätherlösung 3,5 g 3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmp. 78 - 79⁰O. Im heißen Petroläther bleiben ungelöst 0,2 g 3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3)4-tetrahydro-isochinolin vom Schmp. 104 - 106°0,

Beispiel 9

3,3-Diäthyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,5.4-tetrahydro-isochinolin 10 g 3,3-Diäthyl-3,4-dihydro-1-(2-pyridyl)-isochinolin werden in 40 ml 100^iger Ameisensäure und 120 ml Formamid 4-5 Stunden

109837/166 2 OR₁QINA₁.

im Ölbad von 150⁰C erhitzt, Nach dem Srkalten trägt man das Reaktionsprodukt in Wasser ein, macht mit Natronlauge alkalisch und schüttelt das abgeschiedene Öl mit Ither aus. Die Ätherlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert, Das so erhaltene Öl vom

Kp_n „: 178⁰O wird fest und schmilzt aus Petrolather umkristalliu»£mm

siert bei 107⁰O. Ausbeute: 7 g. Das Hydroohlorid der Verbindung schmilzt bei 197°ö. ■

Auf dieselbe Weise erhält man .m

3 r 3-Dimethvl-2-f ormyl-1 - (2-pyridyl )-1,2 ,3 * ^tetrahydro-isochinolin vom Schmp. 104 - 106⁰O aus 3,4-Dihydro-'3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin-hydrochlorid. (Schmp, 197 - 19S⁰O).

Beispiel 10 .

3,3-Dimethyl-1~(2-pyridyl)-1,2,3.4-tetrahydro-isochinolin Zu 50 g Polyphosphorsäure, erhalten aus je 25 gOrthophosphorsäure (89^ig) und Phosphorpentoxid, gibt man bei etwa 80⁰C eine Lösung von 5,5 g ΪΓ-(2—Pyridyl-methyliden)-2-me.thyl-1-phenyl-propylamin-(2) (Kp_n oPmm¹¹-⁵ ~ ¹¹5°^G» dargestellt aus ' 2-Methyl-1-phenyl-propylamin-(2) und Pyridin-2-aldehyd) in 50 ml o-Dichlorbenzol. Man rührt das Gemisch 5 Stunden bei 100⁰C, läßt etwas abkühlen und zersetzt mit etwa 100 ml Wasser. Die Q-Dichlorbenzol-Phase v/ird verworfen. Die wässrige Phase stellt man mit Natronlauge alkalisch und äthert aus. Das aus der A'therlösung erhaltene Produkt wird im Feinvakuum destilliert (Ep₀ QgJ 112 — 114⁰C). Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin erhält man 3,7 g des oben formulierten Tetrahydro-isochinolins vom Schmp. 79-80⁰C.

; _0RielNA

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Τ6Π_:; j22

Beispiel 11 /ΐ

3,3~Diäthyl-2-me thyl-1 - (2-pyriayl) -1,2,3,4-tetrahyaro-isochinolin Man löst 1,8 g Paraformaläehyd in 6 g 98#iger Ameisensäure durch. Erwärmen im Wasserbad, gibt dann unter starkem Rühren 4 g 3,3-Diäthyl-1 -( 2-pyridyl) -1,2,3 j 4-tetrahydroisochinolin zu, erhitzt 15 Minuten auf 70 - 8O⁰O, rührt anschließend in Wasser ein, neutralisiert mit Natriumcarbonat und schüttelt mit Chloroform aus. Der beim Abdampfen der Ohloroformlösung verbleibende Rückstand erstarrt nach einiger Zeit kristallin. Sr schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 121°0, Ausbeute 3,5 g. Das Dihydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 204°0 unter Zers.,

Beispiel 12

3,3-Diäthyl-2-methyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 17,6 g 3,3-Diäthyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro- ^ isochinolin löst man in 200 ml Tetrahydrofuran und tropft unter Rühren diese lösung zu einer Suspension von 4,6 g lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran. Nach beendigter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß.

Nach dieser Zeit trägt man das Reaktionsprodukt in Eis ein, fügt 50$ige Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion zu und macht dann ^ mittels 40$iger Natronlauge die saure wässrige lösung alkalisch. Nun extrahiert man mehrmals mit Äther, wäscht die itherlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das lösungsmittel ab.

Der zurückbleibende feste Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält die Verbindung vom Schmp. 121°0 in einer Ausbeute von 9,5Tg. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 204⁰C unter

Zera..

ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 13

2,3,3-Trimethyl-1-(2-pyridyl)-1 , 2,3-4-tetrahydroisochinolin Zu einer Suspension von 1,52 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml !Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 5j3 g 3»3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Sohmp. 104⁰O) in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und erwärmt nach beendeter Zugabe 2 Stunden auf etwa 70°C, Nach dem Abkühlen gibt man den Reaktionsansatz auf Eis, macht mit 5Q$iger Schwefelsäure sauer, gibt dann Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion &u,. extrahiert mit Äther, wäscht diese Lösung neutral und dampft dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand geht bei Kp._n ,: 135 - 140⁰C Über. Das

^υ' 'mm

Dihydrochlorid schmilzt bei 196 - 198⁰C.

Beispiel 14

2~Pormyl-3,3-diäthyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Man erhitzt 5 g 5,3-Diäthyi-1-(2-pyridyl)-1,2,5,4-tetrahydroisochinolin 8 Stunden mit 15 ml 85#iger Ameisensäure unter Rühren im Ölbad bei einer Temperatur von 150 - 16O⁰G.

Nach dieser Zeit tragt man das Reaktionsgemisch in etwa 200 ml Wasser ein, macht ammoniakaliseh und saugt den gebildeten farblosen Niederschlag ab. Man erhält 5 g lOrmylverbindung, welche, aus Petroläther umkristallisiert, bei 107°C schmilzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, z.B. in Tabletten, Dragees oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen 25 bis 300 mg, bevorzugte Einzeldosis 50 bis 250 mg. Im folgenden sind einige Herstellungsbeispiele angegeben.

10 9 8 3 7 / 1 6 6 7

1635922

Beispiel I

JK,

Tabletten mit 150 mg 5«5-3)iäthyl-2"form3rl-1-(2»p.vridyl)-1,2.5.4· tetrahydro-isochinolin^hydrochlorid

Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:

3,3-Mäthyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-- ·

1,2,3,4-tetrahydro~isQchinolin-hydroohlorid 150,0mg

Aerosil 100,0 mg

Milchzucker 240,0 mg

Kartoffelstärke 100,0mg

Weinsäure 5>0 mg

Magnesiumstearat 5,0 mg

600,0 mg

Herstellungsverfahren:

Man mischt die Wirksubstanz mit Aerosil, Milchzucker und der Hälfte der angegebenen Menge Kartoffelstärke und granuliert mit einer 3,5$igen wässrigen Lösung der Weinsäure durch Sieb 1,5 mm» trocknet die feuchte Masse bei 45⁰O und siebt nochmals durch obi ges Sieb. Das Granulat wird mit der restlichen Kartoffelstärke und mit Magnesiumstearat gemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt. . ■ "

Tablettengevricht: 600 mg
Stempel: 13 mm, flach

ORtGlNALlNSPECTHD 109837/1 BB*?

: - ■ , "■ ■ 1685922

Beispiel II M

Dragees mit 25 mg 3,3-Dimethyl-2-formyl--1--(2-pyridyl)--1,2,3.4-tetrahydro-igochinolin--hydrQchlorid

1 Drageekern enthält:

3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrQ-isochinolin-hydroehlorid

Aerosil Milchzucker Kartoffelstärke Weinsäure Magnesiumstearat

25,0	mg
15,0	mg
63,0	mg
15,0	mg
1,0	mg
1,0	mg
120,0	mg

Herstellungsverfahren für die Drageekerne: . ■ . Analog Beispiel I.
Kerngewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm, gewölbt

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragfeegewicht: 200 mg

Beispiel III Suppositorien mit 100 mg 3,3-Diäthyl--2-formyl-1-02-pyridyl)-

1.2,3« ^-tetrahydro-isochinolin-^iydro chlorld

1 Zäpfchen enthält:

103837/166?

3,3-Diäthyl-2-formyl-1-(2-pyridyl)-

1,2,3» 4-tetrahydro-isochinolin--hydrochlorid 100,0 mg

Suppositorienmasse (z.B. ¥itepsol ¥ 45) 1 630,0 mg

1 730,0 mg

Hers t ellungsverfahren;

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhamogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird in leicht voxg^!;kühlte Eormen ausgegossen.

Zäpfchengewicht: 1,73 g

109837/166?

Claims

Pat e η t a η s ρ r ü c h e

1} Verfahren zur Herstellung von 1-(2-PyridylK 1Y2,5,4-tetrahydro· isochinolinen der allgemeinen iOrmel I,

gemäß DBP ...... (deutsche Patentanmeldung Έ in der die Reste

IVd/12p)

R₁ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R^₅ ein Wasserstoff atom, einen Älkylrest mit 1 bis 3 Eohlenstoffatomen oder ein Halogenatom,

R^, und Rc» die gleich öder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

Rg ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder eine Formylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß

A) bei der Reduktion zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen "Formel I,

a. worin Rg ein Wasserstoff atom bedeutet, ein Mhydro-isochinolin der allgemeinen Formel II,

109837/166?

II,

in der die Reste

R.J bis Rr die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, mit katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff, mit komplexen Hydriden oder Ameisensäure umgesetzt wird, oder daß

b. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rg eine Formylgruppe bedeutet, ein Dihydro-isochinolin der obigen Formel II mit Ameisensäure während längerer Zeit oder mit Ameisensäure und Formamid bei höheren Temperaturen umgesetzt wird, oder daß

c. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rg eine Methylgruppe bedeutet, ein Dihydro-isochinolin der obigen Formel II unter Zusatz von Formaldehyd katalytisch hydriert oder in Gegenwart von Paraformaldehyd mittels Ameisensäure umgesetzt wird, oder daß

B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel III, _R

III,

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in der die Reste .

R^, R₂, R, und R,- die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Pyridin-2-aldehyd der Formel IV,

,0

in der der Rest

R, die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt unter Wasserabspaltung kondensiert und in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen 60 und 20O⁰G cyclisiert wird, oder daß

C) zur Herstellung von Verbindungen der aligemeinen Formel I, worin Rg eine Methyl- oder Formylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

R,

in der die Reste

R₁ bis Rc die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Ameisensäure oder einem gemischten Ameisensäure-Oarbonsäureanhydrid umgesetzt wird, und daß gewünschtenfalls das so erhaltene N"-Formyl-tetrahydro-isochinolin in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird, worin R₆ eine Methylgruppe bedeutet, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen

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aft

Formel I gewünschtenfalls, nach an sich üblichen Methoden, mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
2) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
3) Verfahren gemäß Anspruch 1Aa und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung je, nach Maßgabe des eingesetzten Katalysators bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei leicht erhöhtem oder erhöhtem Druck durchgeführt wird.
4) Verfahren gemäß Anspruch 1Aa und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung mittels Ameisensäure in Segenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird.
5) Verfahren gemäß Anspruch 1B und 2, dadurch gekennzeichnet,

Je .

daß die aus> einer Verbindung der Formel III und IV erhaltene Schiffsche Base isoliert und in Gegenwart von Cyclisierungsmitteln cyclisiert wird.
6) Verfahren gemäß Anspruch 10 und 2, dadurch gekennzeichnet,

daß die Methylgruppe in Verbindungen der Formel V direkt durch Einwirkung von Paraformaldehyd und Ameisensäure oder von Formaldehyd und katalytisch erregtem Wasserstoff eingeführt wird.
7) 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline der allgemeinen Formel I,

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in der die Reste

R₁ und Η«, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R-z ein Wasserstoff atom, einen JÜLkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom,

Η_Λ und R_ci die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und *

Rg ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder eine Pormylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditions salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
8) 3,3-Mäthyl-2~formyl~1-(2-pyridyl}-1,2,3,4-tetrahydro-isoehinolin und dessen Salze.
9) 3,3»Bimethyl-2--formyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und dessen Salze.
10} 3,3-Biäthyl-1-(2-.pyridyl)-1_>2,3_i4-tetrahydro-isochinolin und dessen Salze
11) 3,3-Diäthyl-2-methyl-1-(2-pyridyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und dessen Salze»

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12) Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I,

in der die Reste

R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 "bis 5 Eohlenstoffatomen,

Rw ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Eohlenstoffatomen oder ein Halogenatom,

R. und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen und

Rg ein Wasserstoff atom, einen Methylrest oder eine Pormylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

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