AT273129B

AT273129B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen sowie von deren Säureaddtionssalzen

Info

Publication number: AT273129B
Application number: AT563367A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1966-06-16
Filing date: 1967-06-16
Publication date: 1969-08-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen sowie von deren
Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Tetrahydroisochinolinring verknüpft ist, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.

In dieser Formel haben die Reste R. i-R ibigende Bedeutung :
R ist ein niederer Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierter Benzylrest, R2 ist ein niederer Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Rg ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Halogenatom,
R4 und Rs sind Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste,
Rs ist ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder ein Formylrest.

Gemäss der Erfindung werden diese Verbindungen erhalten durch Reduktion eines Dihydroisochinolins der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der Ri-Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach üblichen Methoden, wobei gegebenenfalls gleichzeitig am Ringstickstoffatom die Methylgruppe oder der Formylrest eingeführt wird.

Die Reduktion lässt sich beispielsweise mit katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff, komplexen Hydriden oder Ameisensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, durchführen, wobei Verbindungen der Formel I entstehen, in denen R6 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms besitzt.

Die Umsetzung mit Ameisensäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel lässt sich jedoch durch Verlängerung der Reaktionszeit, beispielsweise von l h auf 6 h, auch

so lenken, dass R6 die Bedeutung einer Formylgruppe erhält. Diese Formylverbindungen werden auch erhalten, wenn die Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart von Formamid bei höheren Temperaturen durchgeführt wird.

Wenn die Reduktion mittels katalytischer Hydrierung unter Zusatz von Formaldehyd oder mittels Ameisensäure in Gegenwart von Paraformaldehyd durchgeführt wird, so werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin R6 die Methylgruppe bedeutet.

Die Hydrierung mittels Wasserstoff wird zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise in Betracht : Platinoxyd, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Kupfer-Chromoxyd. Man arbeitet dabei je nach Massgabe des eingesetzten Katalysators bei Raumtemperatur und bei leicht erhöhtem Druck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei der Verwendung von Kupferchromoxyd oder von Raney-Nickel bei Temperaturen von 100 bis 130 C und Drucken von etwa 100 at zu arbeiten.

Als komplexe Hydride kommen beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, bevorzugt jedoch Natriumborhydrid, in Betracht, wobei man in einem jeweils geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol od. dgl. arbeitet.

Für Reduktionen mit naszierendem Wasserstoff eignen sich besonders Zinn, Zink oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren.

Die Darstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt z. B. nach der in der österr. Patentschrift Nr. 266. 134 beschriebenen Methode.

Die erfindungsgemässe erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in
EMI2.1

Die Verbindungen der Formel I lassen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwenden, sie besitzen jedoch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine gute antiphlogistische und antipyretische, ferner auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
EMI2.2
druck von 50 atm bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man erhält 9, 5 g 3, 3- Dimethyl-1- (4-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin vom Fp. 96-980 C (aus Petroläther), dessen Hydrogenmaleinat bei 183-1850 C unter Zersetzung schmilzt.

Wenn man Raney-Nickel als Katalysator verwendet und bei 100'C und 100 atm. Druck arbeitet, so erhält man die gleiche Ausbeute ; bei Verwendung von Kupferchromoxyd-Katalysator bei 120 C und 100 atm Druck entsteht das Tetrahydroisochinolin in quantitativer Ausbeute. Hydriert man bei Raumtemperatur und 2-3 atm Druck mit Platinoxyd als Katalysator, so beträgt die Ausbeute 8 g.
EMI2.3
Natriumborhydrid zu und erhitzt noch 5 h. Dann dampft man das Lösungsmittel ab, fügt 100 ml Wasser zu und schüttelt zweimal mit Äther aus. Die Ätherlösung wird vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird destilliert.

Man erhält 9 g der Verbindung vom KpO, Ol : 125-1260 C, Fp. : 96-980 C.
EMI2.4
unter Rückfluss, trägt dann in Eiswasser ein, macht mit 50%iger Schwefelsäure schwach sauer, wobei Lösung eintritt, äthert aus, macht die schwefelsaure, wässerige Lösung mit 40%iger Natronlauge stark alkalisch, schüttelt mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand. Man erhält 5 g des oben genannten
EMI2.5
versetzt das Filtrat mit soviet 40% piger Natronlauge, dass das zunächst ausgefallene Zinn- (II)-hydroxyd wieder in Lösung geht, und zieht viermal mit je 200 ml Äthylenchlorid aus. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand, der beim Abkühlen erstarrt, wird aus Benzin umkristallisiert.

Ausbeute : 8 g vom Schmelzpunkt 980 C.
EMI2.6

5 : 3, 3-Dimethyl-1- (3-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.Beispiel 6 : 3, 3-Dimethyl-1- (4-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.

11, 8 g 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-1- (4-pyridyl)-isochinolin werden in 250 ml 2n-Schwefelsäure gelöst und nach und nach unter Rühren mit 25 g Zinkstaub versetzt, wobei man darauf achtet, dass die Temperatur der Mischung +20 C nicht übersteigt. Nach 8stündigem Rühren bei Zimmertemperatur filtriert man vom nicht umgesetzten Zinkstaub ab, macht unter guter Kühlung ammoniakalisch und extrahiert 4mal mit je 100 ml Äthylenchlorid. Die weitere Aufarbeitung entspricht der in Beispiel 4 beschriebenen Methode.

Ausbeute : 8, 9 g vom Schmelzpunkt 98 C.

Die Verwendung von 2n-Salzsäure an Stelle von 2n-Schwefelsäure, oder das Arbeitenbei höheren als den angegebenen Temperaturen, haben sich weniger bewährt, da hier bei weniger reine Produkte entstehen.
EMI3.1
Zugabe von 80 g Zinkspänen und l Tropfen einer 5% igen Kupfersulfatlösung 3 h unter Rückfluss gekocht. Die filtrierte Lösung lässt man erkalten, stellt sie unter guter Eiskühlung ammoniakalisch und zieht sie viermal mit je 200 ml Äthylenchlorid aus. Man arbeitet wie in Beispiel 4 auf und erhält 34 g farbloser Kristalle vom
Schmelzpunkt 98-99 C.

Beispiel 8 : 3, 3-Dimethyl-l- (4-pyridyl)-1, 2, 3-4-tetrahydroisochinolin.

Zu der Lösung von 11, 8 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin in 300 ml wasserfreiem Äthanol gibt man in kleinen Portionen innerhalb von 4 h 11, 8 g Lithiumborhydrid, wobei man eine Re- aktionstemperatur von-2 C bis +2 C einhält. Man rührt weitere 4 h bei +5 C und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zugabe von 100 ml 5% iger Salzsäure kocht man 30 min unter Rückfluss.

Das Äthanol und ein Teil des Wassers werden abdestilliert, der Rückstand alkalisch gestellt und viermal mit je 100 ml Äthylenchlorid extrahiert. Man arbeitet wie in Beispiel 4 weiter und erhält 7, 5 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 98 C.

Beispiel9 :3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Die Lösung von 11, 8 g 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-l- (4-pyridyl)-isochinolin in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man auf -20 0 C, gibt unter Einhaltung dieser Temperatur eine Aufschlämmung von 11, 8 g Lithiumborhydrid in 175 ml wasserfreiem Äther zu, lässt die Mischung innerhalb von 2 h auf +20 C erwärmen, rührt über Nacht bei Zimmertemperatur und kocht anschliessend noch 2 h unter Rückfluss. Man versetzt mit 300 ml Wasser, stellt deutlich natronalkalisch und extrahiert viermal mit je 150 ml Äthylenchlorid. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt hinterlässt als Abdampfrückstand ein farb- loses, aus Aceton umkristallisierbares Borin-Addukt vom Schmelzpunkt 136-137 C.

Dieses wird in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 100 ml 1% figer Salzsäure 30 min unter Rückfluss gekocht. Das Methanol wird abdestilliert, der Rückstand natronalkalisch gestellt, dreimal mit je 100 ml Äthylenchlorid ausgezogen und, wie in Beispiel 4 beschrieben, weiterverarbeitet. 8 g vom Schmelzpunkt 98 C.

Beispiel10 :3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

5 g 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-l- (4-pyridyl)-isochinolin löst man in 75 ml 75%iger, wässeriger Ameisensäure, gibt 5 g Raney-Nickel hinzu und erhitzt 5 hunter Rückfluss, saugt nach dem Abkühlen ab, macht das Filtrat alkalisch und äthert aus. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand kocht man mit etwa 50 ml Petroläther auf und saugt heiss ab. Der verbleibende Nutschenrückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 2, 5 g Formylverbindung vom Schmelzpunkt 1560 C, deren Hydrochlorid bei 221-222'C unter Zersetzung schmilzt.

"Fcc
EMI3.2
erhält man bei dem Abkühlen der Petrolätherlösung 3, 5 g 3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 96-98 C. Im heissen Petroläther bleiben ungelöst 0, 2 3,3-Dimethyl-2-
EMI3.3

(4-pyBeispiel12:3,3-Dimethyl-2-formyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinilin.

8 g 3, 4-Dihydro-3, 3-dimethyl-l- (4-pyridyl)-isochinolin-dihydrochlorid werden in 28 ml 100%iger Ameisensäure und 140 ml Formamid 9 h im Ölbad von 150 bis 160 C erhitzt. Nach dem Abkühlen macht man ammoniakalisch, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht, den man absaugt und mit Wasser nachwäscht. Man erhält so 5, 5 g farblose Formylverbindung vom Schmelzpunkt 156 C.

Beispiel12b :1-(4-Pyridyl)-2,3,3-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

17, 7 g 3,4-Dihyro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin in 100 ml Methanol werden mit 12 ml 40%igem Formaldehyd und 5 g Raney-Nickel versetzt und in einem Autoklaven bei 50 C und 50 atm Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Dann saugt man den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser und verjagt den Äther. Das zurückbleibende Öl wird destilliert. Man erhält 11 g der obengenannten Verbindung vom KPo, o7mm 120-1210 C, die aus Petroläther umkristallisiert bei 78-79 C schmilzt.

Beispiel 12 c :1-(4-Pyridyl)-2,3,3-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

4 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin, 6 g 98%ige Ameisensäure und 1, 8 g Paraformaldehyd erhitzt man 5-6 h unter Rückfluss, trägt dann in Wasser ein, macht ammoniakalisch und schüttelt mit Äther aus. Die Ätherlösung schüttelt man dreimal mit 10% iger Salzsäure aus und macht dann die saure wässerige Lösung ammoniakalisch. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, vom
EMI4.1
destilliert.hergestellt :
BEispile13 :3,3-Diäthyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

F. 88-90 C ; Hydrogenmaleinat F. 150-151 C (Z).
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Hydrogenmaleinat F. 180 C (Z). Beispiel 21 : 1-(3-Pyridyl)-2,3,3-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
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tischen Präparate eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 25-150 mg, für Kinder die Hälfte dieser Dosis.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel : EMI4.4 worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Tetrahydroisochinolinring verknüpft ist, Ri einen niederen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Benzylrest, R2 einen niederen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Rg ein Wasserstoffatom, einen niederen Allylrest oder ein Halogenatom, R und R5 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und Rg ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Formylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ein Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel : EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> in der R-Rg die angegebenen Bedeutungen besitzen, nach üblichen Methoden reduziert, wobei gegebenenfalls gleichzeitig am Ringstickstoffatom die Methylgruppe oder der Formylrest eingeführt wird, und dass man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff, mit komplexen Hydriden oder Ameisensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Verbindungen mit der Formylgruppe am Ringstickstoffatom die Reduktion mit Ameisensäure während längerer Zeit oder mit Ameisensäure in Gegenwart von Formamid bei höberen Temperaturen durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Verbindungen mit der Methylgruppe am Ringstickstoffatom die Reduktion durch katalytische Hydrierung unter Zusatz von Formaldehyd oder mittels Ameisensäure in Gegenwart von Paraformaldehyd durchgeführt wird.