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Verfahren zur Herstellung von papaverinartig wirkenden Tetrahydroisochinolinverbindungen
Es ist bekannt, daß Papaverin, ein substituiertes Isochinolin, das in i-Stellung
eine substituierte Benzylgruppe enthält, durch spasmolytische, und zwar unmittelbar
an der glatten Muskulatur angreifende Wirkungen ausgezeichnet ist, während zentrale
Wirkungen nur schwach angedeutet sind. -Es wurde überraschenderweise gefunden, daß
Verbindungen, die in 2-Stellung eines tetrahydrierten Isochinolinkerns einen Aralkylrest
enthalten, von der Zusammensetzung
worin it größer als i ist, ebensolche Wirkungen zeigen, obwohl bei ihnen der Aralkylrest
nicht wie beim Papaverin und dem ähnlich wirkenden Tetrahydropapaverin. an das dem
Stickstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom, sondern an das Stickstoffatom selbst
gebunden ist.
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Es wurde ferner gefunden, daß die Eigenschaften der genannten Stoffe
in mannigfacher Weise beeinflußt werden können, wenn einzelne oder mehrere Wasserstoffatome
im Tetra-hydroisochinolinkern oder iii dem am anderen Ende der Kette befindlichen
Benzolkern oder in dieser Kette oder an verschiedenen der genannten Stellen gleichzeitig
z. B. durch Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Atkoxy-, AI-kylendioxy-
oder Hydroxylgruppen oder verschiedene solcher Gruppen ersetzt werden. Es hat sich
gezeigt, daß durch derartige Suhstitution, insbesondere durch Substitution mit Alkoxy-
oder Alkylendioxyresten, vorzugsweise bei Einführung mehrerer solcher Reste, z.
B. analgetische Wirkungen erzielt werden können.
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Bei der elektrolytischen Reduktion des schwer zugänglichen 2-ß-Phenyläthyl-homophthalimids
zum 2-ß-Phenyläthyl-3, 4-dihydroi-isochinolon ist als Nebenprodukt. bereits einmal
das nichtsubstituierte a-ß-Phenyläthyl- i, z, 3, 4-tetrahydroisochinolin erhalten
worden (Chemisches Zentralblatt 1925, 11, Seite 2274).
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Erfindungsgemäß gelingt die Herstellung der Verbindungen von der oben
gekennzeichneten Art mit guter Ausbeute in bedeutend vorteilhafterer Weise aus Isochinolinverbindungen
z. B. derart, daß man in an sich üblicher Weise an -das Stickstoffatom eines
Tetrahydroisochinolins
den gewünschten Aralkylrest anlagert, oder derart, daß man auf ein substituiertes
oder nichtsubstituiertes Isochinolin ein Halogenid einer substituierten oder nichtsubstituierten
Aralkylverbindung einwirken läßt und die hierbei gebildete quaternäre Base zu der
entsprechenden Tetrahydroisochinolinv erbindung hydriert. Die Anlagerung des Aralkylrestes
an das Stickstoffatom des Tetrahydroisochinolins kann z. B. dadurch erfolgen, daß
man auf ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Tetrahydroisochinolin ein Halogenid
einer substituierten oder nichtsubstituierten Aralkylverbindung oder bei Gegenwart
von leicht oxydierbaren Stoffen, wie Ameisensäure oder Isopropylalkohol, einen Aldehyd
oder ein Keton einer fettaromatischen Verbindung einwirken läßt.
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Die Hydrierung kann hierbei in beliebiger an sich bekannter Weise
z. B. vermittels gasförmigen Wasserstoffs bei Gegenwart eines Reduktionskatalysators
oder vermittels an Metallen, z. B. Zinn in Salzsäure, entwickelten Wasserstoffs
oder auch durch Elektrolyse erfolgen.
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Die Herstellung von am Stickstoff durch Aralkylreste mit nur einer
Methylengruppe substituierten Tetrahy droisochinolinverbindungen, z. B. durch Umsetzen
von Tetrahydroisochinolin mit o-Chloromethylphenyläthylainin oder mit o-Clrloroniethylphenyl-p-nitrobenzoyläthylamin
sowie durch Reduktion von Isochinolinjodbenzylat, ist bekannt (Chemisches Zentralblatt
1926, I, 1182; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Band 34 [19011, Seite
3989; Band 36 [19031, Seite 1158; Patentschrift 281213). Vor den auf diese Weise
erhältlichen Benzylverbindungen sind die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen,
bei denen in dem Gliede - C" H", - das n größer als i ist, durch ihre erheblich
stärkeren Wirkungen ausgezeichnet. Ein weiterer Vorteil dieser Verbindungen besteht
darin, daß ihre Salze infolge der Stärke der Basen neutral reagieren und daher ohne
Schmerzen injizierbar sind.
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Ein großer Nachteil des Papaverins und anderer vom i-Benzylisocliinolin
abgeleiteter spasmolytisch wirkender Verbindungen besteht nämlich darin, daß wegen
der Schwäche der genannten Basen die Lösungen ihrer Salze stark sauer reagieren
und infolgedessen bei der Einspritzung, auf die man in der Praxis angewiesen ist,
starke Schmerzen verursachen.
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Die am Stickstoff durch einen AralkyIrest substituierten Tetrahydroisochinolinverbiridungen
sind nun für die Injektion an und für sich wegen . der neutralen Reaktion ihrer
Salze besser geeignet als die vorerwähnten Verbindungen. Der Verwendung der bereits
bekannten Benzylverbindungen des Tetrahydroisochinolins steht aber entgegen,
daß
man infolge ihrer geringen Wirksamkeit bei Anwendung von Lösungen von
normaler Stärke unerwünscht große Mengen solcher Lösungen injizieren muß oder auf
die Anwendung von Lösungen von solcher Stärke, z. B. von mehr als io%igen Lösungen,
angewiesen ist, daß Schädigungen des subkutanen Gewebes auftreten körnen.
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Bei Anwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist man
infolge ihrer starken Wirksamkeit dagegen in der Lage, normale Mengen von normalen
Lösungen zu verwenden, wodurch ihre , Verwendung für die Praxis auch insofern erleichtert
ist, als der Arzt meistens nur eine Spritze mit einem Fassungsraum von 2 ccm mit
sich führt.
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Beispiele i. Herstellung von N-(y-Phenylpropyl)-tetrahydroisochinolin
5 g Isochinolin und 6 g y-Phenylpropylchlorid werden 5 Stunden unter gelegentlichem
Umrühren auf 12o' erhitzt. Nach dem Erkalten wird .die Masse mit Äther verrieben,
der Rückstand mit 40 ccm konzentrierter Salzsäure unter Zusatz von 40 ccm Äthylalkohol
gelöst und mit 20 g granuliertem Zinn über Nacht auf dem Wasserbad erhitzt.
Nach dem Entzinnen mit Schwefelwasserstoff ergibt die in der üblichen Weise erfolgende
Aufarbeitung eine bei 218 bis 2a3° unter 17 mm Druck siedende Base. , Das Hydrochlorid
des entstandenen N-(y-Phenylpropyl)-tetrahydroisochinolins schmilzt bei
207 bis 2090.
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Ber. für C,$ H12 N Cl; C 75,13°/o, H 7 ,6,501, N 487°/0.
Cl 12,35'I°; gef. C 75,180/0, H 7730/0, N 4,930/0 Cl 12,180/0.
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2. Herstellung von N-(y-Phenylpropyl)-tetrahydroisochinolin.
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2,0 g entsprechend Beispiel i aus äquimolekularen Mengen y-Phenylpropylohlorid
und Isochinolin hergestellte, sorgfältig gereinigte quartäre Base werden mit etwa
gleichen Teilen Methanol und Eisessig aufgenommen und nach Zusatz von Natriumacetat
mit Palladiumtierkohle als Katalysator über Nacht in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.
Am nächsten Morgen wird die Behandlung nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff
abgebrochen, das Produkt vom Katalysator abgetrennt und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Es
zeigt die gleichen Konstanten, wie in Beispiel i angegeben.
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3. Herstellung von N-(y-Phenylpropyl)-tetrahydroi sochinolin
0,o2 Mol Tetrahydroisochinolin werden mit 0,o2 Mol Hydrozimtaldehyd nach Zusatz
von 5 ccm Ameisensäure 31/2 Stunden auf 18o° erhitzt. Das gebildete N-(y-Phenylpropyl)-tetrahydroisochinolin
wird in üblicher Weise aufgearbeitet und durch Vakuumdestillation gereinigt.
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4. Herstellung von N- (ß-Phenyläthyl)-tetrahydroisochinolin
a) 2,8g ß-Phenyläthylchlorid und 2,79
Tetrahydroisochinolin werden nach Zusatz
von etwas Alkohol mit einer konzentrierten wäßrigen Sodalösung, aus 2,5 g. wasserfreier
Soda bereitet, versetzt und io Stunden im Einschlußrohr auf i20° erhitzt. Aufarbeitung
in üblicher Weise. Schmelzpunkt des N-(ß-Phenyläthyl)-tetrahydroisochinolinhydrochlorids:
228 bis 229'.
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Der. für C17 H20 N Cl: C 74,59 0/" H 7,310/1 N 5,I20/0, Cl I2,980/0
; gef. C 74,40°/0, H 738% N 5060/0, Cl 12,930/0-b) Zur gleichen Verbindung- gelangt
man in der bei Beispiel i angegebenen Weise durch Anlagerung von ß-Phenyläfihylchlorid
an Isochinolin und Reduktion der quartären Base.
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5. Herstellung von N-(3, 4-Dimethoxyphenylpropyl-ß) -tetrahydroisochinolin
a) 1,22 g Tetrahydroisochinolin werden 2 bis 3 Stunden bei ioo bis i io° mit 1,2
g a-3, 4-Dimethoxyphenyl-ß-propylbromid behandelt. Man läßt über Nacht erkalten,
wobei ein Kristallkuchen vonTetrahydroisochinolinhydrobromid entsteht. Dieser wird
abgesaugt und intensiv mit trockenem Äther gewaschen. Das Filtrat wird eingedunstet
und unverändertes Tetrahydroisochinolin im Vakuum daraus abdestilliert. Der Rückstand
wird mit Äther aufgenommen und mit 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Darauf wird der
wäßrige salzsaure Auszug alkalisch gemacht, ausgeäthert und aus dem Ätherextrakt
der Base in üblicher Weise durch Einleiten von trockener Salzsäure das salzsaure
Salz des N-(3, 4-Dimethoxyphenylpropyl-ß) -tetrahydroisochinolsns gefällt. Der Schmelzpunkt
des Hydrochlorids nach Kristallisation aus Essigester und Erhitzen im Vakuum auf
ioo° liegt bei 187o.
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Der. für C20 H20 02 N Cl : C 69,o6°/0, H 7,48°/o, N4,03%, Cl I0,22%;
gef.C 69,oo0,ö, H 7,56oi'o, N 4o60%, Cl I0,230/0.
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b) Zu der gleichen Verbindung gelangt man durch 4stündiges Erhitzen
von 2.7 g Tetrahydroisochinolin und 3,9 g 3, 4-Dimethoxybenzylmethylketon auf 19o°
in Gegenwart von 5;5 g Ameisensäure.
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6. Herstellung von N-(3, 4-Methylendioxy-2, 5-dimethoxyphenylpropyl-ß)-tetrahvdroisochinolin
5,6 g a-3, 4-Methylendioxy-2, 5-dimethoxyphenyl-ß-propylbromid werden mit 4,9 g
Tetrahydroisochinolin 3 Stunden auf iio° erhitzt. Weitere Aufarbeitung wie unter
5, Schmelzpunkt .des salzsauren Salzes des erhaltenen N-(3, 4-Methylendioxy-2, 5-dimethoxIvphenylpropyl
-ß) - tetrahydroisochinolins nach Kristallisation aus Aceton 215 bis 216°.
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Ber. für C21 H20 04 N Cl : C 6.1,37°%, H 6,6.40/0, N7 3,58%, Cl 9,070/0;
.gef. C 64,33%, H 670°/o, N 3,610/0 Cl 8,980/0.
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7. Herstellung von N-(3-Methoxy-4-oxyphenylpropyl-ß)-tetrahydroisochinolin
i Mol a-3-Methoxy-4-oxyphenyl-ß-propylbromid und 2 Mol Tetrahydrossochinolin werden
miteinander umgesetzt. Schmelzpunkt des Hydrochlorids des N- (3 - Methoxy - 4 -
oxyphenylpropyl-ß)-tetrahydroisochinolins : 223°.
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Der. für Cl, H24 02 N Cl: C 68,360%,H
7,2004,
N 4,20°%, Cl i0,640%0;
gef. C
68,3804, H 7,330/0, N 4,I90%, Cl 1o,690/,0.
| B. Herstellung von N-(4-Oxy-3, 5-diinetlioxy- |
| phenylpropyl-ß)-tetrahydroisochinolin |
| Dieses wird erhalten durch Umsetzung von |
| x-.I-Oxy-3, 5-dimethoxyphenyl-ß-propyl- |
| bromid mit Tetrahydroisochinolin. Schmelz- |
| punkt des aus Aceton umkristallisierten salz- |
| sauren Salzes: 2320. |
| Ber. f ür C=0 H" O, N Cl : C 66,02°/o H 7,15'1", |
| N 3,850/0; gei. C 65,79%, H 7',11%, N 3,630/0- |
| 9. Herstellung von N-(y-Phenylpropyl)- |
| 6, 7, 8-trinietlioxy-i-nietliyltetraliydroisoclii- |
| nolin |
| a) 2 Mole i - -i\Iethyl - 6, 7, 8 - trimetlioxy |
| tetrahy droisochinolin werden mit i Mol |
| y-Phenylpropylclilorid während 5 Stunden auf |
| 1070 erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der |
| üblichen Weise. |
| Kp. der gebildeten Base: 197 bis 2o5' bei |
| 2 mm. |
| Salzsaures Salz: F. 168 bis 169°. |
| Ber. für C=2 H30 03 N Cl: C 67,q.30%, H 7,66%, |
| N 3580,10: gef. C 67,-I50/,, H 7,63%, N 3,770%- |
| b) Ebenfalls zum N-(-@-Phenylpropyl)-6, 7, 8- |
| trinietlioxy-i-nietliyltetrahydroisocliinolin ge- |
| langt man durch Einwirkung von Hydro- |
| zimtaldeliyd auf i-lllethyl-6, 7, 8-trimethoxy- |
| tetrahydroisochinolin in Gegenwart von |
| Ameisensäure oder Isopropylalkohol bei er- |
| höhter Temperatur. Z. B. werden 0,o2 Mol |
| Base und 0,o2 MoI Hydrozimtaldehyd in |
| Gegenwart von 5 ccm Ameisensäure q. Stun- |
| den auf 18o bis 20o° erhitzt. Das gebildete |
| N- (y-Phenylpropyl) -6, 7, 8-trimethoxy-i-me- |
| thyltetrahydroisocliinolin wird nach Auf- |
| arbeitung in üblicher Weise durch Destillation |
| im Vakuum gereinigt. |
| io. Herstellung von N-(y-Phenylpropyl)- |
| i, 3-dinietliyl-6, 7-diinetliox3-tetrahydroisochi- |
| nol in |
2 14101e i, 3-Diniethyl-6, 7-dimethoxytretrali3-droisochinolin werden mit t Mol
y-Phenylpropylchlorid während 24 Stunden auf
150'
erhitzt. Aufarbeitung in
der üblichen Weise.
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Kp. der gebildeten Base 203 bis 2o5° bei i bis 2 mm.
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i i. Ebenfalls zum N-(y-Phenylpropyl)-i, 3-dimeth31-6, 7-dimethox3-tetrahydroisochinolin
gelangt man durch Einwirkung von Hydrozimtaldehyd auf i, 3-Dim-ethyl-6, 7-dimethoxytetrahydroisochinolin
in Gegenwart von leicht oxydierbaren Stoffen, wie Ameisensäure oder Isopropylalkohol,
bei erhöhter Temperatur. Beispielsweise werden je 0,o2 Mol Base und Aldehyd in Gegenwart
von 5 ccm Ameisensäure 7 Stunden auf i85° erhitzt. Das Gemisch wird dann in der
üblichen Weise aufgearbeitet und durch fraktionierte Destillation im Vakuum von
unverändertem Ausgangsstoff getrennt.
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12.1 Herstellung von N-(ß-Phenylpropyl)-tetrahydroisochinolin:
2,66g Tetrahydroisoch,inolin und 2,6g g
Benzylmethylketon werden in Gegenwart
von 5 ccm Ameisensäure über Nacht im Bombenrohr auf 18o bis 185° erhitzt. Aufarbeitung
in der üblichen Weise.
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Kp. des gebildeten N-(ß-Plienylpropyl)-tetrahydroisochinolins: 192
bis 195° bei 17 mm.
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13. Herstellung von N-(y-Phenylpropyl)-1, 3-dimethyl-5, 8--dimethoxy-6,
7-methylendioxytetrahydroisochinolin
| 5,1 g 1, 3 - Dimethyl - 5, 8 - dimethoxy- |
| 6, 7-nietliylendioxytetraliydroisocliinolin wer- |
den mit 4,o g y-Phenylpropylchlorid 40 Stunden auf 153 bis 1540 erhitzt. Nach der
Aufarbeitung
in üblicher Weise erhält man in guter Ausbeute die
Base als viscoses
01 vom Kp. 212 bis 2151 bei i bis a mm.
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14. Herstellung von N-(2, 4-Dimethoxyphenyl-n-hutyt- y)-tetrahydroisochinolin
4,i6 g a, 4 - Dimethox`ybenzylaceton und 2,66 g Tetrahydroisochinolin werden mit
6 ccm konz. Ameisensäure über Nacht auf 185 bis igo° erhitzt. Aufarbeitung in üblicher
Weise.
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Kp. der Base 2o2 bis 2051 bei a mm. Das salzsaure Salz schmilzt
nach Kristallisation aus Essigester bei 13o° nach vorherigem Sintern.
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Ber. für C21 Heg 0, N Cl : C 69,71°%, H 7,75°/0 N 3,87°/o;
gef. C 69,58°/0 H 7,72°/o, N 391°/0. 15. Herstellung von N-(ß-Phenyläthyl)-6,
7-dimethoxytetrahydroisochinolin: 3,0 g quartäre Base, erhalten durch
6stündiges Erhitzen äquimolekularer Mengen von 6, 7-Dimethoxyisochinolin und ß-Phenyläthylchlorid
im Ölbad auf 1a31, werden mit 30 bis 40 ccm 3o°/oiger. Schwefelsäure aufgenommen
und nach Zusatz von etwa 2o ccm Methanol (zur Löslichkeitsverbesserung!) 3 Stunden
nach Tafel mit Bleielektroden elektrolysiert. Die Umsetzungstemperatur bewegt sich
zwischen 50 und 6o1. Die -Stromstärke beträgt 5 Ampere. Nach Beendigung der
Reduktion ist die Hauptmenge des zugesetzten Methanols verdünstet. Die in .der üblichen
Weise erfolgende Aufarbeitung ergibt das N- (ß-Phenyläthyl) -6, 7-dimethoxytetrahydroisochinolin
als ein zwischen 187
und 19o° bei i bis a .mm siedendes Ö1. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 2351.