DE1000822C2 - Verfahren zur Herstellung von Pyridazonverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 000 AN MELDETAG:

B EKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:

kl. 12 ρ 10

INTERNAT. KL. C 07 d 26. FEBRUAR 1955

17. JANUAR 1957 27. JUNI 1957

STIMMT ÜBEREIN MIT AUSLEGESCHRIFT

1 000 822 (H 23124 IV b /12 p)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazonverbindiungen. Diese lassen sich durch folgende allgemeine Formel darstellen:

CH

1 ^ 2

Il I

N₁ 3CO

worin R₁ und R₂ Alkylgruppen bedeuten, welche zusammen 3 bis 4 C-Atome enthalten. Diese neuen Pyridazonverbindungen weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen beispielsweise eine starke antipyretische und analgetische Wirkung bei geringer Toxizität.

Das erfmdüngsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen besteht darin, daß man eine gegebenenfalls in <3-S teilung alkylierte a-Alkyilläviulinsäure mit 7 bis 8 C-Atomen bzw. deren Ester mit Phenylhydrazin umsetzt, das gebildete Phenylhydrazon durch Erwärmen in schwach saurem Medium cyclisiert und das Cyclisierungsprodukt, 2 - Phenyl - 4, 6 - dSalkyl-4, 5-dihydro-3 (2 H) - pyrid'azon mittels P Cl₅. oder P O Cl₃ einer Dehydrierung unterwirft.

Die als Ausgangsmaterialien benötigten, gegebenenfalls in <5-S teilung alkylierten a-Alkyl-lävulinsäuren mit 7 bis 8 C-Atomen bzw. deren Ester gewinnt man wie folgt aus einem Acylessigester und Acet-, Propioti-, Butyr- oder Isobutyraldehyd:

Man vermischt molare Mengen Acylessigester und Aldehyd und kondensiert in Gegenwart von Piperidin als Kondensationsmittel bei —10°. Auf den erhaltenen Alkylidenacylessigester läßt man in wäßrigalkoholischer Lösung bei —10° Kaliumcyanid einrwirken. Das entstandene gegebenenfalls in (S-Stellung alkylierte d-Alkyl-^-carbalkoxylavuliinsaurenitril wird mit einem Gemisch von Eisessig und konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß gekocht, wobei unter Abspaltung von Kohlensäure, Alkohol und Ammoniak die gegebenenfalls in δ-S teilung alkylierte a-Alkyllävul in säure entsteht. Kochen dieser Säure in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie Chlorwasserstoff, ergibt den entsprechenden alkylierten Lävulinsäureester.

Erfindungsgemäß wird in der ersten Stufe des beanspruchten Verfahrens die gegebenenfalls in <5-Stellung alkylierte a-Alkyl-lävulinsäure bzw. deren Ester mit Phenylhydrazin umgesetzt. Die Kondensation er-Verfahren zur Herstellung
von Pyridazonverbindungen

Patentiert für:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 2. April 1954

Dr. Hugo Gutmann, Birsfelden,
und Dr. Otto Isler, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

folgt beispielsweise in wäßriger oder alkoholischer Lösung unter Zusatz von Essigsäure in beinahe quantitativer Ausbeute. Erwärmen beschleunigt die Umsetzung. Das gebildete Phenylhydrazon muß nicht isoliert oder gereinigt werden. Die Umsetzung mit Phenylhydrazin und die nachfolgende Cyclisierung können auch in eine Verfahrensstufe zusammengezogen werden. In der zweiten Verfahrensstufe wird das Phenylhydrazon der gegebenenfalls in o-Stellung alkylierten a-Alkyl-lävulinsäure bzw. deren Ester ■tinter Abspaltung von 1 Mol Wasser bzw. 1 Mol Alkohol zum 2 - Phenyl - 4, 6 - dialkyl - 4, 5 - dihydro-3 (2 H)-pyridazon cyclisiert. Die Cyclisierung erfolgt in schwach saurem Milieu durch Einwirkung von Wärme. Hierzu werden die Phenylhydrazone der gegebenenfalls in (5-Stellung alkylierten .a-Alkyl-lävulinsäureester beispielsweise in Eisessiglösung gekocht oder die Phenylhydrazone der freien Säuren ohne oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erhitzt. Die Reaktion beginnt schon beim Erwärmen auf 60 bis 100° und wird vollständig beim Erhitzen auf 150 bis 170°. Dabei ist die Ausbeute der Cyclisierungsstufe beinahe quantitativ. Das Reaktionsprodukt kann ohne

, Isolierung und Reinigung wekerverarbeitet werden.

In der dritten Verfahrensstufe wird das 2-Phenyl-4, 6-dialkyl-4, 5-dihydro-3(2H)-pyridazon einer > Dehydrierung unterworfen, wodurch eine zusätzliche Doppelbindung in 4, 5-Stellung eingeführt wird. Man verwendet als Dehydrierungsmittel _: Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid. Nach einer besonders vorteilhaften Dehydrierungsmethode wird das

709 563/29S

2-Fhenyl-4, 6-dialkyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazon in Gegenwart von Phosphoroxychlorid mit überschüssigem Phosphorpentachlorid unter Rückfluß gekocht und anschließend das Reaktionsprodukt mit Wasser und Alkali behandelt. '

Aus der Literatur kann entnommen werden/ daß die Kondensation von Lävulinsäure' mit Phenylhydrazin und die Cyclisierung des Reaktionsproduktes durch Erwärmung in einer Mischung von Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid bereits bekannt sind. Hingegen bildete sich bisher bei der Dehydrierung von 4, 5-Diihydro-pyridazonen mittels Phosphorpentachlorid allein oder auch in Mischung' mit Phosphoroxychlorid stets ein Gemisch des entsprechenden unsubstituierten und des entsprechenden in 4-Stellung chlorierten Pyridazone. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß keine Chlorierung stattfindet, wenn in 4-S teilung alkylsubstituierte 4, 5-Dihydro-pyridazone umgesetzt werden.

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Beispiel 1

144 Gewichtsteile a-Äthyl-lävulinsäure werden bei 60° in 1000 Gewichtsteilen Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Umrühren eine Mischung von 108 Gewichtsteilen Phenylhydrazin, 7 Gewichtsteilen Eisessig und 500 Gewichtsteilen Wasser, wobei das gebildete Phenylhydrazon der a-Äthyl-lävulinsäure sofort ausfällt und nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es ist für die weitere Umsetzung genügend rein. Durch Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther erhält man es in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 129 bis 131°. Das rohe Phenylhydrazon wird nun so lange auf 170° erwärmt, bis die Wasserabspaltung beendet ist, was nach etwa Va bis 1 Stunde der Fall ist. Das gebildete 2-Phenyl-4-äthyl-6-methιyl-4, 5-dihydro-3 (2 H) - pyrid&zon (205 Gewichtsteile) kann zur Reinigung im Hochvakuum destilliert werden; es geht dabei als gelbes öl vom Siedepunkt 130 bis 135°/0,01 mm über. Für die weitere Umsetzung ist diese Reinigung jedoch nicht notwenig. Das rohe Cyclisierungsprodukt wird mit 65 Gewichtsteilen . Phosporoxychlorid und 930 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid vermischt und V* Stunde unter Rückfluß gekocht. Die überschüssigen Phosphorhalogenide werden unter Kühlung durch Zugabe von 3000 Gewichtsteilen Eis zersetzt. Durch Extraktion mit Äther wird ein in geringer Menge gebildetes Nebenprodukt entfernt, wonach die saure wäßrige Lösung durch Zugabe von Natronlauge auf Ph 10 gestellt wird. Dadurch wird das 2-Phenyl-4-äthyl-6-methyl-3 (2 H)-pyridazon ausgefällt und' kann durch Extraktion mit Äther gewonnen werden. Es wird durch Umkristallisieren aus Petroläther als farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 69 bis 70° erhalten. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie, bezogen auf a-Äthyl-lävulinsäure.

Beispiel 2 ■ .

Eine Lösung von 158 Gewichtsteilen a-Isopropyllävulinsäure (Siedepunkt 106 bis 109°/0,4 mm) In 1250 Gewichtsteiilen 60° warmem Wasser wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit einer Mischung von 108 Gewichtsteilen Phenylhydrazin, 7 Gewichtsteilen Eisessig und 500 Gewichtsteilen Wasser umgesetzt. Das so gewonnene Phenylhydrazon der a-Isopropyllävulinsäure vom Schmelzpunkt 145 bis 147° wird zur Cyclisierung auf 170° erwärmt, wobei das 2-Phenyl^-isopropyl-o-methyM, 5-dihydro-3(2H)-pyridazon vom Siedepunkt 130 bis 135°/0,01 mm entsteht. Das rohe Cyclisierungsprodukt wird wie im Beispiel 1 beschrieben, in 65 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid mit 930 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält in 8O°/oiger Ausbeute 2-Phenyl-4-isopropyl-6-methyl-3 (2 H)-pyridazon vom Schmelzpunkt 65 bis 66°.

Beispiel 3

Eine Mischung von 172 Gewichtsteilen a-Isopropyllävulinsäuremethylester (Siedepunkt 92 bis 93°/

9 mm), 600 Gewichtsteilen Methylalkohol und 10 Gewichtsteilen Eisessig wird mit 108 Gewichtsteilen Phenylhydrazin versetzt. Unter Selbsterwärmung entsteht das Phenylhydrazon ' des a-Isopropyl-lävulinsäuremethylesters, das nach kurzer Zeit auskristallisiert. Nach dem Abkühlen auf 0° werden die Kristalle abfiltriert, mit kaltem Methylalkohol gewaschen und im Vakuum .bei Zimmertemperatur getrocknet. Sie schmelzen bei 117 bis 119°. Sie werden nun mit der doppelten Gewichtsmenge Eisessig während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf der Eisessig im Vakuum vollständig abdestilliert wird. Der Rückstand ist ein gelbes öl vom Siedepunkt 130 bis 135°/0,01 mm und besteht aus 2-Phenyl-4-isopropyl-6-methyl-4, 5-dihydro-3(2 H)-pyridazon. Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychloridlösung dehydriert, wobei in 80%iger Ausbeute, bezogen auf a-Isopropyl-ilävulinsäuremefhylestar, das 2-Ph.enyl-4-isopropyl-6~methyl-3(2 H)-pyridazon vom Schmelzpunkt 65 bis 66° gebildet wird.

Beispiel 4

Eine Mischung von 158 Gewichtsteilen a-Propyllävulinsäure, 100 Gewichtsteilen Alkohol und 10 Gewichtsteilen Eisessig wird mit 108 Gewichtsteilen Phenylhydrazin versetzt. Unter Selbsterwärmung entsteht das Phenylhydrazon der a-Propyl-lävulinsäure, das nach kurzer Zeit auskristallisiert. Die Ausfällung des Phenylhydrazons wird durch Zugabe von 400 Gewichtsteilen Petroläther (Siedepunkt 30 bis 40°) und Abkühlen auf 0° vervollständigt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einem Alkohol-Petroläther-Gemisch (1 :3) gewaschen. Sie schmelzen bei 126 bis 128°. Sie werden nun zur Cyclisierung auf 170° erwärmt, wobei das 2-Phenyl-4-propyl-6-methyl-4, 5-dihydro-3 (2 H) pyridazon vom Siedepunkt 135 bis 140°/0,01 mm entsteht. Das rohe Cyclisierungsprodukt wird nun, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychloridlösung dehydriert, wobei in 68°/oiger Ausbeute, bezogen auf a-Propyl-lävuMnsätwe, das 2-Phenyl-4-propyl-6-methyl-3(2H)-pyridazon vom Schmelzpunkt 43 bis 44° gebildet wird.

Beispiel 5

Eine Mischung von 144 Gewichtsteilen α, δ-ΌΊ-methyl-lävjulinsäure, 80 Gewichtsteilen Alkohol und

10 Gewichtsteilen Eisessig wird mit 108 Gewichtsteilen Phenylhydrazin versetzt. Nach einigem Stehen wird die Mischung in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird mit verdünnter Essigsäure und Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird V2 Stunde auf etwa 170° erwärmt, wonach das gebildete 2 - Phenyl - 4 - methyl - 6 - äthyl - 4, 5 - dihydro-3(2H)-pyridazon (Siedepunkt 121 bis 122°/0,13 mm) ohne weitere Reinigung in 165 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid gelöst und nach dem Versetzen mit

900 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid Va Stunde unter Rückfluß gekocht wird. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben! und liefert in 80°/oiger Ausbeute 2-Phenyl-4-methyl-6-äthyl-3(2H)-pyridazon vom Schmelzpunkt 55 bis· 56°.

Beispiel 6

158 Gewichtsteile a-Äthyl-<5-methyl-lävulinsäure vom Siedepunkt 90°/0,05 mm werden, wie im Beispiel5 be- ίο schrieben, mit 108 Gewichtsteilen Phenylhydrazin umgesetzt. Das dabei gebildete Phenylhydrazon (Schmelzpunkt 83 bis 85°) wird durch Aufnehmen in, Äther, Waschen der Ätherlösung mit verdünnter Essigsäure und Wasser und Eindampfen gewonnen. Es wird durch halbstündiges Erwärmen auf 150 bis 160° cyclisiert. Das gebildete 2-Phenyl-4, 6-diäthyl-4, 5-dihydro-· 3(2H)-pyrid:azon (Siedepunkt 108 bis 110°/0,02mm) wird ohne weitere Reinigung mittels Phosphorpentachlorid in Phoisphoroxychloridlösung, wie im Beispiel 5 beschrieben, dehydriert. Das Dehydrierungsprodiukt, 2-Phenyl-4,6-diäthyl-3(2H)-pyiiidazon, schmilzt bei 43 bis 44°; Ausbeute 83°/o.

Beispiel 7 ^a5

158 Gewichtsteile α, δ, d-Trimefhyl-lävulinsäure vom Siedepunkt 80°/0,06 mm werden, wie im Beispiel 5 beschrieben, mit 108 Gewichtsteilen Phenylhydrazin umgesetzt und aufgearbeitet. Das gebildete Phenylhydräzon wird nicht gereinigt, da es schon unter dien Reaktionsbedingungen zum Teil cyclisiert wird. Durch kurzes Erwärmen auf 150 bis 160° tritt dann quanti-' tativ Cyclisierung ein zum 2-Phenyl-4-methyl-6-isopropyl-4, 5-dihydn>3(2H)-pyridazan (Siedepunkt 121 bis 122°/0,12 mm). Dieses wird wie in den vorangehenden Beispielen mit Phosphorpentachlorid dehydriert zum 2-Phenyl-4-methyl-6-isopropyl-3(2H)-pyridazon vom Schmelzpunkt 77 bis 78°; Ausbeute 73«/o.

Beispiel 8

a-Methyl-^-äthyl-läviulinsäiure (Siedepunkt 88°/ 0,1 mm) liefert mit Phenylhydrazin nach den im Beispiel 6 gemachten Angaben ein Phenylhydrazon vom Schmelzpunkt 108 bis 110°. Durch Cyclisierung bei bis 160° entsteht daraus das 2-Phenyl-4-methyl-6-propyl-4,5-dihydtt>-3 (2 H)-pyridazon (Siedepunkt bis 125°/0,12 mm) und daraus durch Dehydrierung mittels Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychloridlösung, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, das 2-Phenyl-4-methyl-6-propyl-3 (2 H) -pyridazon vom Schmelzpunkt 98 bis 100°; Ausbeute 75 °/o.

Claims (2)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Pyridazonverbindungen der Formel

   CH
   R₁-C^{6 4}C-R₂

   N_{1 3}CO

   C₆H₆

   worin R₁ und R₂ Alkylgruppen bedeuten, die zusammen 3 bis 4 C-Atome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine gegebenenfalls in (5-Stelhing alkylierte a-Alkyl-läviulinsäure mit 7 bis bis 8 C-Atomen bzw. deren Ester mit Phenylhydrazin umsetzt, das gebildete Phenylhydrazon durch Erwärmen in schwach saurem Milieu cyclisiert und das entstandene 2-Phenyl-4,6-dialkyl-4, 5-dihydro-3 (2 H) -pyridazon zwecks Dehydrierung mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, vorteilhaft mit einem Gemisch beider, behandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Liebigs Ann. Chem., 236, S. 147 (1886);
   Journ. chem. soc., 1947, S. 549 bis 553;
   britische Patentschriften Nr. 600 532, Beispiel 1; 228, S.
2. 2, Z. 10 bis 18.

   © 609 766/403 1.57 C709 563/298 (6. 57)