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erhöhter Kochdauer einen Umsatz herbeizuführen.
Es wurde nun gefunden, dass die Menge des Dimethylanilin (bei überschüssig eingesetztem POCI3) vorteilhafterweise weit unter die molare Relation herabgesetzt werden kann. Weiters wurde gefunden, dass die Aufarbeitung auf das Chlorierungsprodukt nicht, wie sonst angegeben, durch Hydrolyse mit Eiswasser gelingt (vgl. E. Büttner, 1. c. ). Es muss vielmehr der von überschüssigem POCI3 befreite Ansatz bei Temperaturen von zirka 30 C mit Wasser in Lösung gebracht und die auf PH 3, 8-4 abgestumpfte Lösung zum Sieden erhitzt werden, um das 4-Amino-2, 6dichlorpyrimidin zur Abscheidung zu bringen.
Der Befund, dass relativ kleine Mengen Dimethylanilin zum Umsatz in fabriksmässig tragbaren Zeiten genügen, ist aus folgenden Grund technisch wichtig : höhere Dimethylanilinmengen bringen grössere Verluste bei der POC13 Regeneration und komplizieren die Aufarbeitung. Als praktisch günstig würde eine ungefähre Relation von 1 Gew.Teilen (II), 0, 3 Gew.-Teilen Dimethylanilin (d. s. zirka 0, 3 Mol) bei 11 Gew. - Teilen POCl3 er- kannt. Eine weitere Verringerung der Dimethylanilinmenge verlängert die Umsatzdauer, eine Erhöhung kompliziert die Aufarbeitung, ohne die Ausbeute zu steigern. Bei den angegebenen Mengenverhältnissen liegen die Ausbeuten bei 60-65% an rohem Dichlorkörper (III), der für die folgende Reaktion genügend rein ist.
Während der völlige Umsatz von andern Dichlorpyrimidinen zu Dimethoxypyrimidinen mit Alkoholaten in Lösung der betreffenden Alkohole als heftige unter Selbsterwärmung in wenigen Minuten vollendete Reaktion beschrieben wird (vgl. z. B. die Methanolyse des 2, 6-Dichlorpyrimidin, Johnson, Journ. Am. Soc. 52, 2001, [1930]) werden auch bei Rückflusssieden des 4-
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Erst bei längerer Reaktion, zweckmässig bei Temperaturen über dem Siedepunkt des Methanols, wird ein praktisch völliger Umsatz erzielt. Das neue 4-Amino-2, 6-dimethoxypyrimidin (IV) kann sehr vorteilhaft durch Destillation bzw.
Sublimation im Vakuum von 0, 5 Torr bei um 130-140 C liegenden Badtemperaturen gereinigt und in Form weisser Kristalle erhalten werden, - die bei
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150 C schmelzen. Die Rohausbeute an destilliertem Material beträgt zirka 85%, die Ausbeute an destilliertem Produkt zirka 81%.
Zur Einführung des Sulfanilrestes können an sich übliche Methoden des Umsatzes mit Benzolsulfochloriden, die in 4-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in eine Aminogruppe umwandelbaren Substituenten besitzen, in Gegenwart HCI-bindender Mittel benützt werden.
Als besonders günstig, was Reinheit und Ausbeute des Endproduktes anlangt, erwies sich der Umsatz des (IV) mit etwas überschüssigem 4Carbäthoxybenzolsulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin, bei 60 C nicht übersteigenden
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Für die Weiterverarbeitung genügt das in 88% iger Ausbeute anfallende fast gleich hoch schmelzende Rohprodukt.
Die Hydrolyse des Carbäthoxyrestes gelingt leicht durch wässerige 1 n-NaOH von 900 c ; zur Gewinnung eines völlig reinen Endproduktes (I) erwies es sich als günstig, eine Entfärbungsoperation in der sauren Lösung von (I) vorzunehmen. Es lassen sich so leicht 89% d. Th. an rein weissem schmelzpunktreinem (I) (Schmp. 201 bis 203 C) gewinnen.
Es ist somit ein neues Verfahren aufgezeigt, welches, ohne die erwähnten Nachteile des angegebenen bekannten zu besitzen, bei gleicher Stufenzahl eine Ausbeutesteigerung an dem gewünschten Produkt (I) auf weit über das Doppelte aufweist.
Die Synthese lässt sich, am Beispiel des einge- setzten 4 - (Carbäthoxyamino) - benzolsulfonsäure- chlorid, wie folgt konkret illustrieren :
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Beispiel : 3, 0 g 4-Amino-2, 6-dioxypyrimidin (II) (dargestellt nach Conrad 1. c. ) mit 1 ml Dimethylanilin angefeuchtet, werden mit 20 ml POCK3 im Bade von 125 bis 135 C unter Rückflusskühlung unter gelegentlichem Umschwenken erhitzt. Nach zirka 3-4 Stunden resultierte eine klare, rotbraune Lösung, welche nach weiterem etwa fünfstündigen Erhitzen nur mehr eine sehr
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fernt. Der Eindampfrest wird mit Wasser überschichtet und durch Turbinieren dieser Schicht die allmähliche Lösung bei 30 C nicht überstei- gender Temperatur vollzogen.
Nach Stehen, eventuell Filtration, wird unter Eiskühlung mit konzentriertem Ammoniak auf pH zirka 3, 8 eingestellt. Man erhitzt zum Sieden-wobei Kristallisation eintritt-so lange, bis sich aus einer heiss filtrierten Probe bei weiterem Kochen kein Niederschlag mehr bildet, kühlt, isoliert und
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im Druckgefäss auf eine Badtemperatur von 1200 C 12 Stunden erhitzt. Das mit Wasser versetzte Konzentrat des Ansatzes wird mit heissem Benzol erschöpft. 5, 05 g kristallisiertes Rohprodukt (zirka 85% d. Th. ). Zur Reinigung wird im Vakuum von 0, 5 Torr bei einer Badtemperatur
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(IV) einer von 81% resultiert (F. P.
145-150 C) (Reinst F. P. 1500 C nach Umlösen aus Äther).
Die warm bereitete und wieder gekühlte Lösung von 4, 65 g sublimierten 4-Amino-2, 6-dimethoxy- pyrimidin (IV) in 15 ml abs. Pyridin wird mit 8, 30 g 4- (Carbäthoxyamino)-benzolsulfochlorid versetzt und 15 Minuten bei 20 C und eine Stunde bei 60 C (Badtemperatur) gehalten und das Pyridin im Vakuum entfernt. Der amorphe Rückstand wird mit einer NaCOg-Lösung (7 g Salz in 70 ml Wasser) bis zur Lösung digeriert, filtriert und im Filtrat mit 20 ml 30% iger Essigsäure gefällt. Nach Digerieren der Fällung bei 40 C (Bad) und Isolieren nach Kühlung werden 10, 1 g (88% d. Th. ) an (V) vom F. P. 192-196 C erhalten.
10, 1 g (V) werden mit 92 ml 1 n-NaOH eine Stunde lang auf eine Innentemperatur von 88 bis 90 C erhitzt (Gelbfärbung). Die klare abgekühlte Lösung wird unter Kühlung in gekühlter verdünnter HCI (50 ml HCI konz. und 70 ml Wasser) eingetropft. Die meist etwas gefärbte klare Lösung wird auf etwa 35 C erwärmt, mit Kohle digeriert und filtriert. Im farblosen Filtrat scheidet sich nach Neutralisation mit NH3 unter Kühlung sofort das kristalline (I) in rein weisser Form vom korr. F. P. 201-203 C ab. Es werden 7, 3 g 89 % d. Th. an (I) erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanil-
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amidoüberschüssiges Phosphoroxychlorid in Gegenwart von untermolaren Mengen Dimethylanilin in das 4-Amino-2, 6-dichlorpyrimidin übergeführt, dieses durch Umsatz mit Alkalimethylat z. B. Natriummethylat in Methanol vorzugsweise bei Temperaturen über den Siedepunkt desselben in das 4-Amino-2, 6-dimethoxypyrimidin umgewandelt wird, welch letzteres mit Benzolsulfochloriden, welche durch 4-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in eine Aminogruppe umwandelbaren Substituenten wie eine Acylaminogruppe oder Nitrogruppe besitzen, in Gegenwart HCIbindender Mittel kondensiert wird, worauf im Kondensationsprodukt durch Hydrolyse oder Reduktion die 4-Aminogruppe in Freiheit gesetzt wird.