AT153509B

AT153509B - Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-5-oxyalkylthiazolen.

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Publication number: AT153509B
Authority: AT
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1936-09-28
Filing date: 1936-09-28
Publication date: 1938-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-5-oxyalkylthiazolen.
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kleinen Anteilen mit 5 Gewichtsteilen Zinkstaub reduziert. Sobald die Reaktion beendet ist, verdünnt man die Lösung mit Wasser, neutralisiert unter Kühlung mit Natriumcarbonat und erhält das 4-Methyl- 5-[ss-acetoxyäthyl]-thiazol durch Extraktion mit Äther und Abdampfen des Lösungsmittels. Das Pikrat dieses Thiazols schmilzt bei 133 .

Um die Acetylgruppe abzuspalten, wird das Acetat 1 Stunde lang mit alkoholischer Kalilauge gekocht. Man treibt den Alkohol mit Wasserdampf ab, extrahiert den Rückstand mit Äther, trocknet über Kaliumcarbonat, destilliert das Lösungsmittel ab und reinigt die rohe Base durch Destillation.

Das 4-Methyl-5-[ss-oxyäthyl]-thiazol bildet ein farbloses, dickes Öl vom Kp7 = 135 ; das Pikrat bildet lange Nadeln vom F = 164 .

In entsprechender Weise erhält man, ausgehend vom ss-Aeetoäthylacetat (130 g) das 4-Methyl-5- [oxymethyl]-thiazol (kip.."= 103').

Beispiel 2 : 158 g &gamma;-Acetylbuttersäureäthylester werden in der in Beispiel 1 angegebenen Weise mit 160 g Brom in 300 cm3 absolutem Äther bromiert und mit Hilfe von 200 g Bariumrhodanid in den rohen Rhodan-&gamma;-acetylbuttersäureäthylester übergeführt. Der Ringschluss zum Thiazol erfolgt durch 2stündiges Erhitzen mit ungefähr 10% iger alkoholischer Schwefelsäure.

40 Gewichtsteile des dabei erhaltenen ss-[2-Oxy-4-methylthiaxolyl-(5)]-propionsäureäthylesters werden unter Rückfluss 2 Stunden lang mit 160 g Phosphoroxychlorid zum Sieden erhitzt. Nachdem man das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abgedampft hat, behandelt man mit kaltem Wasser und mit Soda unter Kühlung und reinigt den abgeschiedenen Äthylester der ss-[2-Chlor-4- methylthiazolyl- (5) ]-propionsäure durch Destillation (Kp, = 148-150 ).

Das in 2-Stellung befindliche Chloratom wird wie in Beispiel 1 durch Wasserstoff ersetzt ; der so erhaltene Äthylester der ss- [4-Methylthiazolyl- (5)]-propionsäure siedet unter 7 mm Druck bei 130 bis 132 .

19-9 Gewichtsteile dieser Verbindung werden durch 12 Stunden bei 120-130 in einem Autoklaven mit 250 cm3 bei 0 gesättigtem methylalkoholischem Ammoniak erhitzt. Der Methylalkohol wird abgedampft und der Rückstand durch Verreiben desselben mit Äther in kristallinischer Form gewonnen, wobei man farblose Kristalle des ss- [4-Methylthiazolyl- (5)]-propionsäureamids erhält, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Alkohol-Äther bei 960 schmelzen.

7-7 Gewichtsteile dieser Verbindung werden fein gepulvert und mit einer kalten Lösung von 7'3 Gewichtsteilen Brom in 100 Gewichtsteilen 2'5 n-Kalilauge übergossen und das Gemisch bis zur vollständigen Lösung gerührt. Hierauf fügt man 15 Gewichtsteile Kaliumhydroxyd zu und erhitzt 2 Stunden lang auf 90-100 . Die Lösung wird sodann mit Kaliumcarbonat gesättigt und wiederholt mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abgedampft. Das so erhaltene 4-Methyl-5-[ss-aminoäthyl]-thiazol siedet bei 1030 unter einem Druck von 7 mm. Das Hydrochlorid bildet farblose Nadeln, die bei 2460 schmelzen ; das Pikrat schmilzt bei 227 .

Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man durch 3 Stunden den Äthylester der ss- [4-Methyl- thiazolyl- (5) ]-propionsäure in alkoholischer Lösung mit überschüssigem Hydrazinhydrat zum Sieden erhitzt, den Alkohol und das Hydrazin abdampft und zum gebildeten rohen Hydrazid der ss-[4-Methyl- thiazolyl- (5)]-propionsäure in 20% iger Salzsäure unter Kühlung die berechnete Menge Natriumnitrit zusetzt und das Azid durch eine zweistündige Erhitzung auf 90-100 spaltet. Unter Stickstoffentwicklung bildet sich das 4-methyl-5-[ss-aminoäthyl]-thiazol, das durch überschüssiges festes Kaliumhydroxyd abgeschieden werden kann.

14#3 Gewichtsteile des 4-Methyl-5-[ss-aminoäthyl]-thiazols werden in 120 Gewichtsteilen 15 n-
Schwefelsäure gelöst und in der Kälte mit einer konzentrierten Lösung von 7'5 Gewichtsteilen Natriumnitrit versetzt. Man lässt über Nacht stehen, übersättigt das Gemisch sodann mit Kaliumcarbonat und extrahiert das gebildete 4-methyl-5-[ss-oxyäthyl]-thiazol mit Äther. Die Eigenschaften sind die gleichen, wie in Beispiel 1 angegeben.

Beispiel 3 : 223 Gewichtsteile Äthylester der ss- Bromlävulinsäure und 200 Gewichtsteile Bariumrhodanid werden 15 Stunden lang in 100 Raumteilen Alkohol gerührt. Hierauf setzt man Wasser zu und extrahiert mit Äther. Nach Abdampfen des Äthers bleibt der Äthylester der ss-Rhodanlävu1in- säure zurück.

83 Gewichtsteile dieser Verbindung werden tropfenweise in eine siedende Lösung von 30 Gewichts- teilen konzentrierter Schwefelsäure in 300 Raumteilen Alkohol eingetragen und das Gemisch unter
Rückfluss 2 Stunden lang gekocht. Man destilliert den Alkohol bei vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und Natriumcarbonat und filtriert den abgeschiedenen Äthylester der [2-Oxy-4-methylthiazolyl-(5)]-essigsäure ab ; F = 970.

8 Gewichtsteile dieses Esters werden durch 2 Stunden mit 40 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid zum Sieden erhitzt. Hiebei erhält man den Äthylester der [2-Chlor-4-methylthiazolyl- (5)]-essigsäure ; Kips = 1320.

Durch Reduktion mit Zinkstaub, wie in Beispiel 1 beschrieben, oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium erhält man den Äthylester der [4-Methylthiazolyl-(5)]-essigsäure ; Kips = 1230.

9'3 Gewichtsteile dieser Verbindung löst man in 150 Gewichtsteilen siedendem absolutem Alkohol und setzt 10 Gewichtsteile metallisches Natrium zu. Nach Abtreiben des Alkohols durch Wasserdampf extrahiert man das 4-Methyl-5-[ss-oxyäthyl]-thiazol mit Äther und reinigt, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 4 : 206 9 [y-AcetopropylJ-benzoat (erhältlich durch Einwirkung von Benzoylchlorid auf Acetopropylalkohol in Gegenwart von Pyridin ; Kp3 = 167-1680) werden in 600 cm3 Äther gelöst und allmählich bei 0-5 mit 160 g Brom versetzt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und der Äther bei vermindertem Druck abdestilliert : Der Rückstand wird 15 Stunden lang bei 30 in 200 cm3 Alkohol mit 120 9 Kaliumrhodanid durchgerührt. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Äther. Nach Abdampfen des Äthers lässt man den Rückstand tropfenweise bei 30-35 in 100 cm3
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Man erhält die gleiche Verbindung, wenn man an Stelle von 120 9 Kaliumrhodanid 130 g Calciumrhodanid verwendet, wobei man im übrigen vollkommen in der gleichen Weise arbeitet.

15 g dieser Verbindung werden am Rückflusskühler # Stunde mit 40 9 Phosphoroxychlorid gekocht. Das überschüssige Phosphoroxyehlorid wird durch Destillation entfernt und der Rückstand unter Kühlung mit wässerigem Ammoniak versetzt. Es scheidet sich das 2-Chlor-4-methyl-5-[ss-benzoyl- oxyäthyl]-thiazol als helles Öl ab. Dieses wird mit Äther extrahiert und letzterer abdestilliert. Zum Rückstand fügt man 30 g Eisessig, erhitzt auf 80 und gibt nach und nach 10 g Zinkstaub zu. Man erhitzt dann noch # Stunde auf 80#90 , verdünnt das Gemisch mit Wasser und neutralisiert bei 0 mit Natronlauge. Durch Ausschütteln mit Äther erhält man das 4-Methyl-5-[ss-benzoyloxyäthyl]thiazol, dessen Pikrat bei 1890 schmilzt.

Um den Benzoylrest abzuspalten, kocht man die Verbindung 1 Stunde lang mit alkoholischer Kalilauge, treibt den Alkohol durch Destillation mit Wasserdampf ab und scheidet das 4-Methyl-5- [ss-oxyäthyl]-thiazol aus der mit Kaliumcarbonat gesättigten Lösung wie im Beispiel 1 ab.

Beispiel 5 : 58 9 5-Brompentanon- (2) werden bei 0 in 200 cm3 Äther allmählich mit 57 g Brom
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Man erhält das gleiche Produkt, wenn man statt des Bleirhodanids ungefähr 22 g Rhodanwasserstoffsäure und die äquivalente Menge einer Base, wie z. B. Bariumhydroxyd, Ammoniak, Triäthylamin, anwendet.

Man kann die Verbindung auch, ausgehend von der entsprechenden Menge 5-Brom-3-jodpentanon-
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Schwefelsäure eingeführt. Man giesst die Lösung auf 200 g Eis, saugt ab und wäscht mit Wasser. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus einer grösseren Äthermenge gereinigt. Man erhält in dieser Weise das 2-Oxy-4-methyl-5-[ss-bromäthyl]-thiazol in Form farbloser Kristalle, die bei 170 schmelzen.

5 9 dieser Verbindung werden am Rückflusskühler 2 Stunden lang mit 5 9 entwässertem Kaliumacetat und 20 ems Eisessig gekocht. Man verdünnt hierauf mit Wasser, sättigt die Lösung mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird stark eingeengt und gekühlt, wobei sich das 2-Oxy-4-methyl-5-[ss-acetoxyäthyl]-thiazol in Form farbloser Kristalle abscheidet ; F = 86 .

Die weitere Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel 1 angegeben.

Ausgehend von 63 9 6-Bromhexanon- (2) erhält man in entsprechender Weise das 4-Methyl-5- [&gamma;-oxypropyl]-thiazol als farbloses Öl (ksi. 5 = 124 ).

Beispiel 6: 9#7 g Hexanol-(6)-on-(3) werden mit 17 9 Benzoylchlorid und 26 em3 5 n-Natron-
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wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet über Chlorealeium und dampft den Äther ab. Das als Rückstand erhaltene 6-Benzoyloxy-4-rhodanhexanon- (3) tropft man bei 0-10 in 30 em3 konzentrierte Schwefelsäure, giesst die Lösung auf Eis und extrahiert mit Äther.

Nach Abdampfen des Äthers hinterbleibt das 2-Oxy-4-äthyl-5-[ss-benzoyloxyäthyl]-thiazol als dickes Öl. 11 9 dieser Verbindung kocht man mit 40 cm2 Phosphoroxychlorid 1/2 Stunde lang unter Rückflusskühlung, verdampft den Überschuss an Phosphoroxyehlorid unter vermindertem Druck, behandelt den Rückstand mit wässerigem

Ammoniak und extrahiert mit Äther. Nach Verdampfen des Äthers löst man die rohe 2-Chlorverbindung in 30 cm3 Eisessig und trägt bei 90-100 6 Zinkstaub ein. Man erhitzt % Stunde im kochenden Wasserbade, giesst in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit Natriumcarbonatlösung und verdampft denÄther.

Das so erhaltene rohe 4-Äthyl-5- [ss-benzoyloxäthyl]-thiazol wird zur Abspaltung des Benzoyl- restes in 20 cm3 Alkohol mit 20 cm3 30%iger Natronlauge % Stunde gekocht. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird der Alkohol mit Wasserdampf entfernt, der Rückstand mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers erhält man das 4-Äthyl-5- [ss-oxyäthyl]-thiazol als dickes, farbloses Öl ; Kp3 = 127-128 .

Claims

EMI4.1 Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-5-oxyalkylthiazolen, dadurch gekennzeichnet, dass man Ketone, die an dem der Ketogruppe benachbarten Kohlenstoffatom ein Halogenatom sowie einen Alkylrest enthalten, der seinerseits eine Hydroxylgruppe oder eine in eine solche überführbare Gruppe enthält, mit Rhodanwasserstoffsäure oder einem Salz derselben zu den entsprechenden 2-Oxythiazol- verbindungen umsetzt und hierauf die in 2-Stellung befindliche Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt und den allenfalls in der 5-Alkylgruppe vorhandenen, in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten in an sich üblicher Weise in dieselbe umwandelt.