DE704236C - Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-5-oxyalkylthiazolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-5-oxyalkylthiazolen Es wurde gefunden, äaß man zu 4-Alkyl-5-oxyalkylthiazolen gelangen kann, wenn man a.-Halogenketone, in denen das halogenierte Kohlenstoffatom zugleich durch einen Alkylrest substituiert ist, der seinerseits eine Hydroxyl-oder eine in Hydroxyl überführbare Gruppe enthält, mit Rhodanwasserstoffsäure oder ihren Salzen kondensiert und die entstehenden Produkte durch Behandeln mit starken Säuren zu den entsprechenden 2-Oxythiazolverbindungen umsetzt, die 2-Öxygruppe in an sich üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzt und den* in der 5-Alkylgruppe etwa vorhandenen, in Hydroxyl überführbaren Substituenten in an sich üblicher Weise in die Hydroxylgruppe umwandelt. Geeignete Ketone der bezeichneten Art sind z. B. die i-Oxy-2-halogen-3-oxobutane oder die- entsprechenden Ester, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure und substituierten Schwefelsäuren oder organischen Säuren, wie Essigsäure und Benzoesäure. Auch die Homologen der genannten Verbindungen, in denen die Oxogruppe und das Halogenatom in Nachbarstellung stehen, können Verwendung finden. Im Falle der Verwendung von Verbindungen, in denen; die Hydroxylgruppe verestert ist, wird nach vollzogener Unisetzung zum Thiazol der - Säurerest wieder abgespalten.
• Anstatt von Oxyverbindungen und deren Abkömmlingen auszugehen, kann man auch von Verbindungen ausgehen, die an Stelle der Hydroxylgruppe eine Carboxyl- bzw. eine veresterte Carboxylgruppe oder ,eine Aminogruppe tragen. Man kann z. B. ,3-Halogen-4-oxopentancarbonsäureester oder der:e Homologe, in denen Ketogruppe und Halogenatom in Nachbarstellung stehen, für die Kondensation mit der Rhodanwasserstoffsäure und ihren Salzen verwenden und die zunächst entstehenden 2-Oxy-4-alkylthiazolyl-5-alkylcarbonsäureester unter Ersatz der 2-Oxygruppe durch Wasserstoff und z. B. durch Reduktion der Carbonsäureestergruppe oder auf dem Wege über die durch den Hoffmannschen oder Curtiusschen Abbau erzeugten Amine in die entsprechenden 4-Alkyl-5-alkylolthiazolverbindungen umwandeln.
• Die Kondensation zu den Thiazolen erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnemittels, wie Wasser, Alkohol, Aceton, unter Verwendung der Alkali- oder Erdalkalisalze der Rhodanwasserstoffsäure. Die dabei zunächst unter Ausscheidung von Metallhalogenid entstehenden Ketorhodatiide werden durch Behandeln mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren und Schwefelsäure, zu den Thiazolen kondensiert.
• Die Verfahrensprodukte sollen vornehmlich zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden. Beispiel i 144 g Acetopropylalkoliolacetat (vgl. Ber. d. Deutschen Chem. Ges. 22, S. 1196) werden in 300 ccm absolutem Äther gelöst und unter Kühlen i 6o g Brom eingetropft. Nach erfolgter Bromierung wäscht man den Äther mit Eiswasser und Natriumcarbonatlösung, trocknet über Chlorcalcium und verdampft den Äther im Vakuum. Der Rückstand wird in ioo ccm Alkohol mit Zoo g Bariumrhodanid 24 Stunden gerührt. Die Umsetzung vollzieht sich unter Erwärmen. Nach Zugabe von Wasser bis zur Lösung des ausgeschiedenen Bariumbromids wird mit Äther extraliiert, mit Wasser gewaschen und der Äther verdampft. Man löst den Rückstand in ioo ccm Eisessig, setzt 5 ccm konzentrierte Schwefelsäure hinzu und erhitzt 2 Stunden auf 9o bis i oo'. Die Reaktionsflüssigkeit gießt man in Eiswasser, neutralisiert unter starker Kühlung mit Alkalien und extrahiert das gebildete Thiazol mit Äther. Beim Einengen und Abkühlen der ätherischen Lösung kristallisiert das 2-Uxy-4-methyl-5-acetoxyäthylthiazol aus. Es schmilzt bei ä7°. 2o, i Gewichtsteile des so erhaltenen 2-Oxy-4-methyl-5-acetoxyätliyithiazols «erden mit ioo Gewichtsteilen Phosphoroxychlo id 2 Stünden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit kaltem Wasser und Natriumcarbonat behandelt. Dann wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung über Calciumchlorid getrocknet und destilliert. Man erhält das 2-Chlor-4-methyl-5-acetoxyäthylthiazol als ein farbloses ()1 Vom Kpn,2 104'-.4 Gewichtsteile dieses Produktes werden in 15 Gewichtsteilen Eisessig bei 6o' gelöst und in kleinen Anteilen mit 5 Gewichtsteilen Zinkstaub reduziert. Nach erfolgter Einwirkung wird mit Wasser verdünnt, unter Kühlen mit Natriumcarbonat neutralisiert und durch Extrahieren mit Äther und Verdampfen des Lösemittels das 4-Methyl-5-acetoxyäthylthiazol abgetrennt. Sein Pikrat schmilzt bei 133°.
• Zur Abspaltung der Acetylgruppe wird das Acetat i Stunde mit alkoholischer Kalilauge gekocht, der Alkohol mittels Wasserdampfes abgeblasen und der Rückstand mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Lösemittel verdampft und die Rohbase durch Destillation gereinigt. Das 4-Methyl-5-oxyäthylthiazol bildet ein dickflüssiges farbloses öl vom Kp; 135°. Sein Pikrat bildet lange Nadeln vom F. 164°.
• Die oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen nach folgendem Reaktionsschema: Beispiel 2 158 Gewichtsteile Y-Acetobuttersäureäthylester (vgl. Helv. Chim. Acta 11 [1919], S. I52) werden wie in Beispiel i in 300 ccm absolutem Äther mit i 6o g Brom bromiert und durch Zoo g Bariumrhodanid in den rohen Rhodany-acetobuttersäureäthylester übergeführt. Der Ringschluß zum Thiazol erfolgt durch 2stündiges Kochen mit alkoholischer, etwa i o % iger Schwefelsäure.
• 4o Gewichtstei_e des dabei erhaltenen 2-Oxy-4 -methylthia!zolyl - 5 - pr opionsäureäthylesters werden mit i bog Phosphoroxy chlorid 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird mit kaltem Wasser und Natriumcarbonat unter Kühlen behandelt und der abgeschiedene 2-Chlor-4-methylthiazolyl-5-propionsäureäthylester durch Destillation gereinigt. Er siedet unter 7 mm Druck bei 148 bis i5o°.
• Das Chloratom in 2-Stellung wird wie in Beispiel i durch Behandeln mit Zinkstaub und Eisessig durch Wasserstoff ersetzt. Der dabei erhaltene 4-Methylthiazolyl-5-propionsäureäthylester siedet unter 7 mm Druck bei i3o bis 132°.
• i9,9 Gewichtsteile des 4-Methylthiazolyl-5-propionsäureäthylesters werden mit 25o ccm bei o° gesättigtem methylalkoho.ischem Ammoniak 12 Stunden auf i:zo bis 13o° im Autoklaven erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Methylalkohol verdampft. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallin. Man erhält farblose Kristalle des 4-Methyl-5-th'.azo'ylpropionsäurea.mids vom F. 96° aus Alkoholäther.
• 7,7 Gewichtsteile dieser Verbindung werden fein gepulvert und mit einer kalten Lösung Von 7,3 Gewichtsteilen Brom in ioo Gewichtsteilen 2,5-normaler wäßriger Kaliumhydroxydlösung übergossen und bis zur erfolgten Lösung gerührt. Dann werden 15 Gewichtsteile Kaliumhydroxyd hinzugefügt; die Masse wird nun 2 Stunden auf 9o bis ioo° erhitzt. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther wiederholt extrahiert. Nach Trocknen über geglühtem Kaliumcarbonat wird das Lösemittel verdampft und destilliert. Das 4-Methyl-5-aminoäthylthiazol siedet unter 7 mm Druck bei 1o3°. Sein salzsaures Salz bildet farblose Nadeln vom F. 246°. Sein Pikrat schmilzt bei 227°.
• Dieselbe Verbindung wird erhalten, wenn man 4-Methylthiazolyl-5-propionsäureäthylester in alkoholischer Lösung mit überschüssigem Hydrazinhydrat 3 Stunden zum Kochen erhitzt, den Alkohol und das Hydrazin verjagt und das gebildete rohe 4-Methylthiazolyl-5-propionsäurehydrazid in 2oo;oiger Salzsäure unter Kühlen mit der berechneten Menge Natriumnitrit versetzt und das Azid durch 2stündiges Erhitzen auf 9o bis ioo° spaltet. Unter Stickstoffentwicklung bildet sich das 4-Methyl-5-aminoäthylthiazol, das durch überschüssiges festes Kaliumhydroxyd abgetrennt werden kann.
• 14,3 Gewichtsteile 4-Methyl-5-amirioäthylthiazol werden in 12o Gewichtsteilen 15 n-Schwefelsäure gelöst und kalt mit einer konzentrierten Lösung von 7,5 Gewichtsteilen Natriumnitrit versetzt. Nach Stehen über Nacht wird mit Kaliumcarbonat übersättigt und das gebildete 4-Methyl-5-oxyäthylthiazol mit Äther extrahiert. Es zeigt die in Beispiel i angegebenen Eigenschaften. Beispiel 3 223 Gewichtsteile ß-Bromlävu:insäureäthylester (vgl. Ber. d. Deutschen Chem. Ges. 17, S. 2285) und Zoo Gewichtstei=e Rhodanbarium werden in ioo Gewichtsteilen Alkohol 15 Stunden gerührt. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Äther. Nach Verdampfen des Äthers verbleibt roher P'-Rhodanlävu'.insäureäthylester. 83 Gewichtsteile werden in eine kochende Lösung von 3o Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure in 3oo Gewichtsteilen Alkohol eingetropft und 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Natriumcarbonat versetzt und der abgeschiedene 2-Oxy-4-methylthiazolyl-5-esE,iäsäu:eäthy_ester abfiltriert. Er schmilzt bei 97°.
• 8 Gewichtsteile dieses Esters werden mit 4o Gewichtsteilen Phosphoroxychlo-tid 2 Stunden zum Sieden erhitzt und wie in Beispiel i aufgearbeitet. Man erhält den 2-Chlor-¢ - methylthiazolyl-5-essigsäureäthylester vom Kp$ 132°. Durch Reduktion mit Zinkstaub wie in Beispiel i oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium erhält man den 4-Methylthiazol-5-essigsäureäthylester als ein Öl vom Kpg 123°.
• ZurReduktion der Estergruppe des 4-Methyl-5-essigsäureäthylesters werden 9,3 Gewichtsteile dieser Verbindung in 15o Gewichtsteilen siedenden absoluten Alkohols gelöst und unter Zugabe von io Gewichtsteilen metallischen Natriums ruduziert. Nachdem der Alkohol aus der Reaktionsmischung durch Wasserdampf abgeblasen ist, wird das 4-Methyl-5-oxyäthylthiazol mit Äther extrahiert und, wie in Beispiel i angegeben, gereinigt. . Beispiel 4 2o6 g Acetopropylalkoholbenzoat (erhalten durch Einwirken von Benzoylchlo:id auf Acetopropylalkohol in Gegeawart von Pyiidin, Siedepunkt unter 3 mm Druck bei 167 bis 168°) werden in 6oo ccm Äther gelöst und bei o bis 5° mit i6og Brom nach und nach versetzt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Zoo ccm Alkohol mit 120 g Kaliumrhodanid 15 Stunden bei 30° gerührt. Man versetzt mit Wasser und zieht mit Äther aus. Nach dem Verdampfen des Äthers tropft man den Rückstand bei 3o bis 35° in iooccm konzentrierter Schwefelsäure, gießt die schwefelsaure Lösung auf Eis und extrahiert mit Äther. Beim Einengen der Lösung kristallisiert das 2 - Oxy-q.-methyl-5-benzoyloxyäthylthiazol aus. Aus Alkohol erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1q.8°.
• Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man an Stelle von 120 g Kaliumrhodanid i 3o g Calciumrhodanid verwendet und im übrigen in derselben Weise verfährt.
• 15 g dieser Verbindung werden mit 4o g Phosphoroxychlorid 1/1, Stunde unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Ammoniak unter Kühlung versetzt. Dabei scheidet sich das 2-Chlorq.-methyl-5-benzoyloxyäthylthiazol als helles Öl ab. Dieses wird in Äther gelöst, der Äther verdampft, in 30 g Eisessig auf 8o° erhitzt und nach und nach mit i o g Zinkstaub versetzt. Dann wird noch 1/2 Stunde auf 8o bis 9o° erhitzt, mit Wasser verdünnt und bei o° mit Natronlauge neutralisiert. Durch Ausschütteln mit Äther gewinnt man das q.-Methyl-5-benzoyloxyäthylthiazol, dessen Pikrat bei i89' schmilzt.
• Zur Abspaltung des Benzoylrestes wird mit alkoholischer Kalilauge i Stunde gekocht, der Alkohol durch Wasserdampfdestillation entfernt und das 4-Methyl-5-oxyäthylthiazol aus der mit Kaliumcarbonat gesättigten Lösung, wie im Beispiel i angegeben, abgetrennt. Es zeigt dieselben Eigenschaften, wie in Bei-Beispiel i angegeben. Beispiel 5 58 g Brompropylmethylketon (Ber. d. Deutschen Chem. Ges. 22 [1899], S. 12o6) werden bei o° in 200 ccm Äther mit 57 g Brom langsam versetzt, der Äther durch Waschen mit Wasser und Natriumcarbonat vom Bromwasserstoff befreit und über Chlorcalcium getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers erhält man das Methyl-1, 3-dibrompropylketon als Öl vom Kp5 85°.
• 81 g Methyl-i, 3-dibrompropylketon «erden mit, #6o g Bleirhodanid und i oo ccm Alkohol 12 Stunden gerührt. Man nimmt in Äther auf, wäscht mit Wasser und trocknet über Chlorcalcium. Nach Abdampfen des Äthers bleibt das rohe i-Brom-3-rhodan-q-ketopentan der Zusammensetzung als rötliches 01 zurück.
• Das gleiche Produkt erhält man, wenn man an Stelle des Bleirhodanids etwa 22 g Rhodanwasserstoffsäure unter Zusatz einer äquivalenten Menge Base, wie Bariumhydroxyd, Ammoniak, Triäthylamin o. dgl., verwendet und im übrigen, wie oben angegeben, weiterarbeitet.
• 63 g dieser Verbindung tropft man bei io bis 2o° in ioog konzentrierte Schwefelsäure, gießt die Lösung auf 200 g Eis, saugt ab und wäscht mit Wasser. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus viel Äther gereinigt. Man erhält so das 2-Oxymethyl-5-(ß-bromäthyl)-thiazol in farblosen Kristallen vom F. 170°.
• 5 g dieser Verbindung werden mit 5 g entwässertem Kaliumacetat und 2o ccm Eisessig 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man verdünnt mit Wasser, sättigt die Lösung mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Äther; die ätherische Lösung wird stark eingeengt und gekühlt. Dabei scheidet sich das 2-Oxyq.-methyl-5-acetoxyäthylthiazol in farblosen Kristallen vom F. 86' aus. Es ist identisch mit dem in Beispiel i beschriebenen Zwischenprodukt und wird, wie dort angegeben, weiterverarbeitet.

Claims (1)

1. PATCNTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von q-Alkyl-5-oxyalkylthiazolen, dadurch gekennzeichnet, daß man x-Halogenketone, in denen das halogenierte Kohlenstoffatom zugleich durch einen Alkylrest substituiert ist, der seinerseits eine Hydroxyl- oder eine in Hydroxyl überführbare Gruppe enthält, mit Rhodanwasserstoffsäure oder ihren Salzen kondensiert und die entstehenden Produkte durch Behandeln mit starken Säuren zu den entsprechenden 2-Oxythiazolverbindungen umsetzt, die 2-Oxygruppe in an sich üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzt und den in der 5-Alkylgruppe etwa vorhandenen, in Hydroxyl überführbaren Substituenten in an sich üblicher Weise in die Hydroxylgruppe umwandelt.