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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe und von Salzen derselben
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe und von Salzen derselben, nämlich von 4-Sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidinen und deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Halogenatom eines 4-Halogen-5-alkoxy-pyrimidins durch die Sulfanilamidogruppe ersetzt und das erhaltene 4-Sulfanil- amido-5-alkoxy-pyrimidin gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Nach einer ersten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man das als Ausgangsstoff verwendete 4-Halogen-S-alkoxy-pyrimidin mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder von N4Acylsulfanilamid zum 4-Sulfanilamido-S-alkoxy-pyrimidin bzw. dessen N4-Acylderivat um und spaltet aus letzterem die N4-Acylgruppe hydrolytisch ab. Die Umsetzung der Pyrimidin- mit der Sulfanilamidokomponente erfolgt mit Vorteil in Gegenwart eines Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels, welches die Reaktionskomponenten mindestens teilweise zu lösen vermag, z. B. in Gegenwart von Dimethylformamid.
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enthalten, als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Die Hydrolyse von gegebenenfalls im Reaktionsprodukt vorliegenden N4-Acylgruppen kann beispielsweise mit Säuren oder mit Alkalilaugen, wie verdünnter Natronlauge bei ungefähr 100 C, vorgenommen werden. Aus so erhaltenen Lösungen ihrer Alkalisalze können die freien 4-Sulfanilamido-S-alkoxy-pyrimidine leicht durch Ansäuern, z. B. mit Essigsäure, abgeschieden werden.
Nach einer weiteren Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man das als Ausgangsstoff verwendete 4-Halogen-S-alkoxy-pyrimidin zunächst mit einem Trialkylamin, zweckmässig mit Trimethylamin, zum 4-Trialkylammonium-5-alkoxy-pyrimidinhalogenid um und kondensiert dieses mit einem
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die N4-Acylgruppe durch Hydrolyse abgespalten.
4-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin kann nach dieser Arbeitsweise z. B. wie folgt erhalten werden : 4-Chlor-5-methoxy-pyrimidin wird mit einer Lösung von Trimethylamin, z. B. in Benzol, bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels und gegebenenfalls von überschüssigem Trimethylamin wird das erhaltene 4-Trimethylammonium-5-methoxy-pyrimidinchlorid mit Sulfanilamidnatrium in Acetamid durch Erhitzen umgesetzt. Dabei entwickelt sich reichlich Trimethylamin. Aus dem alkalischen Reaktionsprodukt kann das 4-Sulfanilamido-S-methoxy-pyrimidin durch Ansäuern, z. B. mit Essigsäure, abgeschieden werden.
Nach einer dritten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man das als Ausgangsstoff verwendete 4-Halogen-S-alkoxy-pyrimidin zunächst mit Ammoniak zum 4-Amino-5-alkoxy-pyrimidin um und kondensiert dieses mit einem Benzolsulfohalogenid, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten enthält. Der p-Substituent des erhaltenen Kondensationsproduktes wird hierauf in die Aminogruppe übergeführt.
Zur Überführung des als Ausgangsstoff verwendeten 4-Halogen-5-alkoxy-pyrimidins in das 4-Amino- 5-alkoxy-pyrimidin mittels Ammoniak kann man das Halogenpyrimidin mit flüssigem Ammoniak im geschlossenen Gefäss bei etwa Raumtemperatur oder mit gasförmigem Ammoniak bei Atmosphärendruck in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, z. B. etwa 80 C, behandeln.
Als Benzolsulfohalogenide mit einem in die Aminogruppe überführbaren Substituenten eignen sich
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Vakuum eingedampft. Man erhält so 16, 5 g (70% der Theorie) schwefelfreies 4-Hydroxy-5-methoxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220 C.
Zur Überführung in das 4-Chlor-5-methoxy-pyrimidin werden 15, 5 g 4-Hydroxy-5-methoxy-pyrimidin, mit 90 ml Phosphoroxychlorid versetzt und unter Vermeidung des Siedens erwärmt, bis vollständige Lösung eingetreten ist, was etwa 15 min erfordert. Die entstandene rotbraune Lösung wird dann sofort auf Zimmertemperatur abgekühlt und 3 h stehen gelassen. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird vorsichtig auf Eis gegossen und die resultierende salzsaure Lösung unter Kühlung mit Ammoniak auf pH = 7 eingestellt. Dann wird viermal mit je 100 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abdestilliert.
Ausbeute an rohem 4-Chlor-5-methoxy-pyrimidin : 17, 0 g (95, 5% der Theorie), Schmelzpunkt : 61-64 0 C. Durch Destillation (bzw. Sublimation) bei l mm Hg erhält man ein rein weisses Produkt. Ausbeute an reinstem 4-Chlor-5-methoxy-pyrimidin : 14, 6 g, (82, 5% der Theorie) ; Schmelzpunkt 64-65 C.
Die Verbindung ist nicht gut haltbar und wird deshalb zweckmässig sofort verarbeitet.
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: 2, 8amid-natrium werden mit 25 ml absolutem Dimethylformamid angerieben und l h unter Rückfluss gekocht. Es entsteht eine dunkelbraune Lösung. Das Dimethylformamid wird im Vakuum (20 mm) abdestilliert, der Rückstand mit 40 ml 5%iger Sodalösung aufgenommen und zur Abscheidung des über- schüssigen N4-Acetylsulfanilamids über Nacht bei 0 C stehen gelassen. 3 g N-Acetylsulfänilamid können zurückgewonnen werden.
Das Filtrat wird ohne Isolierung des in ihm enthaltenen 4- (N4-Acetylsulfanilamido)-5-methoxy- pyrimidins mit 70 ml l n-Natronlauge versetzt und It h auf dem siedenden Wasserbad gehalten. Dann wird die Lösung mit Tierkohle durchgeschüttelt und heiss filtriert. Beim Ansäuern mit Eisessig auf PH = 5 fällt das 4-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin in filtrierbarer Form aus. Ausbeute an Rohprodukt : 3, 4 g (60% der Theorie). Dieses Produkt schmilzt unter Wasserabgabe bei 125 C, kristallisiert wieder teilweise bei 150 C und schmilzt dann neuerlich bei 230 C. Das nach Umkristallisation aus 70 ml Methanol/Wasser (2 : 1) und Trocknen im Vakuum (20 mm) bei 120 C gewonnene 4-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin schmilzt bei 248-2500 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe und von Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Halogenatom eines 4-Halogen-5-alkoxy-pyrimidins durch die Sulfanilamidogruppe ersetzt und das erhaltene 4-Sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidin gegebenenfalls in ein Salz überführt.