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Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aroyl-α-(o-carboxybenzoylamino)-essigsäure- estern
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(o-carboxy-Formel :
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worin R, H, NH2, CHgO oder Halogen und R. i einen Alkylrest bedeuten.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man durch Einwirkung verdünnter Alkalilaugen, z. B. von verdünntem wässerigen Natriumhydroxid, auf α-Aroyl-α-phthalimino-essigsäure- ester nur die Phthaliminogruppe teilweise hydro-
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essigsäureester gelangt. Diese Umsetzung wird zweckmässig bei etwa 00 C durchgeführt, denn bei höheren Temperaturen wird die Verbindung auch bei der Katogruppe unter Bildung von Benzoesäure bzw. substituierten Benzoesäuren gespalten. Aus dem Hydrolysat macht man durch Ansäuren mit verdünnten Säuren, besonders mit verdünnten Mineralsäuren, die entsprechenden α-Aroyl-α- IX - (0 - carboxybenzoylamino) - essig- säureester frei.
Der Verlauf der obigen Umsetzung ist überraschend, da das Aufspalten der Carboxygruppe bei Phthaliminoverbindungen im allgemeinen nur durch energischere Einwirkung, z. B. durch Kochen mit Alkalien oder durch längeres Erwärmen, erfolgt, wobei die Verbindung auch bei der Ketogruppe aufgespalten wird.
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setzung mit Phthalimidkalium gewonnen werden, wobei als Lösungsmittel Dimethylformamid bzw. ein Gemisch von Dimethylformamid und chlorierten Kohlenwasserstoffen verwendet werden. Die Umsetzung setzt schon bei Zimmertemperatur ein und verläuft unter Erwärmung. Es ist besonders vorteilhaft, wenn man das Phthalimidkalium in Überschuss anwendet. Das Reaktionsgemisch wird in einem chlorierten Kohlenwasserstoff aufgenommen und-falls man Dimethylformamid angewendet hat-letzteres mit Wasser ausgewaschen, wonach das Umsetzungsprodukt mit schwachen Alkalien, z.
B. mit verdünnter wässeriger Lösung von Alkalicarbonat, herausgelöst und durch Ansäuren mit verdünnten Säuren die Phthaliminoverbindung ausgefällt wird.
Im Laufe dieser Behandlung finden unerwünschte Nebenreaktionen nicht statt und die Löslichkeit dieses Produktes ist dadurch zu erklären, dass die im Molekül befindliche Ketogruppe enolisiert wird.
Wenn man im Sinne der Erfindung das Reaktionsprodukt anstatt mit schwachen Alkalien mit verdünnter wässeriger Alkalilauge behandelt, wird nicht nur die Ketogruppe enolisiert, sondern auch eine Bindung bei der Iminogruppe aufgespalten und eine Carboxylgruppe gebildet. Die oben angedeuteten Umsetzungen werden auf Seite 2 veranschaulicht.
Die erhaltenen α-Aroyl-α-(o-carboxybenzoyl- amino)-essigsäureester sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten.
Beispiel 1 : Ein Gemisch von lOg p-Nitro-
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76 oe),kohlenstoff wird eine Stunde lang unter Rückfluss langsam gekocht, danach auf 00 C abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wird 4, 2 g. kristallines Succinimid zurückgewonnen.
Zum Filtrat, welches Nitrobenzoyl-bromcssig- säureäthylester in Tetrachlorkohlenstoff enthält, werden 15, 6 g Phthalimidkalium hinzugemischt, danach 15 ml Tetrachlorkohlenstoff und unter Rühren 55 ml Dimethylformamid in mehreren Portionen hinzugefügt und dabei die Temperatur unter 25 C gehalten. Das Reaktionsgemisch
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äthan verdünnt und in 440 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird
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CPhthalimidkalium ausscheidet. Das ausgeschiedene Phthalimidkalium wird abfiltriert, mit 20 bis 25 ml Wasser und mit 10 ml Dichloräthan gewaschen. Man erhält auf diese Weise 7, 7 g Phthalimidkalium zurück.
Das Filtrat besteht aus zwei Schichten. Die wässerige Schicht ist farblos und die Dichlor- äthanschicht ist stark gelb. Letztere enthält das erwünschte Produkt. Die beiden Schichten werden voneinander getrennt. Der wässerige Teil wird zweimal mit 50 ml Dichloräthan ausgeschüttelt, die vereinigten Dichloräthanlösungen werden mit Wasser so lange gewaschen, bis das Waschwasser nur schwach sauer ist (PH = 5-6). Das Volumen des verwendeten Waschwassers beträgt etwa 250 ml. Die Dichlor- äthanlösung wird über Natriumsulfat eine Stunde lang getrocknet und danach unter 20 mm Vakuum bei 400 C auf 40-50 ml eingeengt.
Die konzentrierte Dichloräthan-Lösung wird von neuem mit Eis gekühlt, wobei sich noch 0, 6 g Phthalimidkalium ausscheiden, welche filtriert und mit wenig kaltem Dichloräthan nachgewaschen werden. Die Phthaliminoverbindungen enthaltende Dichloräthanlösung wird
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den lang bei etwa-3C gerührt. Der dichlor- äthanhältige Teil wird von dem wässerigen Teil getrennt und aus der wässerigen Lösung
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säureäthylester ausgeschieden, welchen man mit Wasser säurefrei wäscht und danach trocknet.
Ausbeute 11, 8 g, Fp. 178 C. Zu den meisten Zwecken ist die so gewonnene Verbindung ohne Reinigung zu gebrauchen.
Man kann durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol zu einem reinen Produkt mit einem Schmelzpunkt von 189-190" C gelangen.
Beispiel 2 : 1 g p-Nitrobenzoyl-x-phthalimino- essigsäureäthylester wird in 30 mu 2% gem wässe- rigem Natriumhydroxyd gelöst. Aus der Lösung werden durch Fällen mittels 10"uiger Salzsäure
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x- (p-Nitrobenzoyl)-x- (o-carboxybenzoylami-no)-essigsäureäthylester gewonnen, Schmelzpunkt 179-180 C. Aus Äthylalkohol umkristallisiert, erhält man ein reines Produkt mit dem Fp.
189-190 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aroyl-α-(o-carboxybenzoylamino)-essigsäure- estern der allgemeinen Formel :
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einen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man x-AroyI-x-phthahmino-essigsäureester der allgemeinen Formel :
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worin Rund RI die obige Bedeutung haben, der Einwirkung von verdünnten Alkalilaugen aussetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend mit verdünnten Mineralsäuren behandelt.
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