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Verfahren zur Herstellung von 4-Isovalerylamino-4@-aminodiphenylsulfon-Es
wurde gefunden"daß man zu einer bei Streptokokken- und Pneumokokkeninfektionen hochwirksamen
Verbindung gelangt, wenn man nach an sich üblichen Arbeitsweisen das 4-Isovalerylamino-4'-aminodiphenylsulfon
herstellt. Diese bisher noch nicht beschriebeneVerbindungübertrifft das 4, 4 -Diamino-diphenylsulfoii
und das 4, 4 -Diacetylamino-diphenylsulfon 1)ezüglich ihrer Allgemeinverträglichkeit
und chemotherapeutischen Wirkung, besonders bei einer subkutanen, intramuskulären
oder intraperitonealen Injektion in wäßriger Suspension.
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Die Herstellung .des 4-Isovalerylamitio-4 -aminodiplienylsulfons erfolgt
in der Weise, daß in Dihlienylsulfonen der allgemeinen Formel
worin \ eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, diese Gruppe \ in
eine Aminogruppe umgewandelt wird. Einer solchen Umwandlung können beispielsweise
eine Nitro-, Nitroso-, Azo- oder Azomethingruppe unterworfen werden. Die als Zwischenprodukte
verwandten 4 -Nitro-, -Nitroso-, -Azo- oder -Azomethin-4-isovalerylaminodiphenylsulfone
lassen sich auf verschiedenen Wegen herstellen: z. B. kann 4 -Nitro-4-aminodiphenylsulfid
mit Isovaleryldhlorid oder Isovalerylanhydrid in das 4 -Nitro-4-isovalerylaminodiphenylsulfid
übergeführt und zum 4 -Nitro-4-isovalerylaminodyphenylsulfon oxydiert werden. Zur
Gewinnung des gleichen Zwischenproduktes kann man aber auch 4-Nitrobenzolsulfohalogenide
in Gegenwart von Kondensationsmitteln auf Isovalerylanilid einwirken lassen oder
4-Isovalerylaminobenzolsulfinsaures Salz mit 4-Halogennitrobenzolen zur Umsetzung
bringen. Zur Herstellung von .4 - Benz,alamino-4 - isovalerylaminodiphenylsulfon
kann man von 4, 4 -Diaminodiphenylsulfon ausgehen, daraus das 4 -Benzalamino-4-aminodiphenylsulfon
erhalten
und dieses mit Isovalerylchlorid umsetzen.
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Schließlich kann man auch 4-Isovalerylamino-.I'-aminodiplienylsulfon
erhalten, indem man 4, 4 -Diaminodiphenylsulfon mit Isovaleriansäure oder ihren
funktionellen Abkömmlingen halbseitig umsetzt.
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Beispiel i 144,8 g . -Nitro-4-isov alerylaminodiphenylsulfon,
320 g Eisen, 40o ccm Wasser, 400 ccm Aceton und .4 ccm Eisessig werden 5
Stunden unter lebhaftem Rühren gekocht. Nach dem Erkalten des Gemisches wird abgesaugt
und der Filterrückstand mit Aceton ausgekocht. Das beim Erkalten aus @acetonischer
Lösung auskristallisierte rohe : -Amino-4-isovalerylaminodiphenylsulfon wird nochmals
aus kochendem Aceton umkristallisiert und ähnlich wie das 2-[p-Aminöbenzolsulfonamido]-thiazol
in zwei verschiedenen Kristallformen vom Schmelzpunkt 18o° und 169° erhalten.
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Das als Zwischenprodukt dienende 4 -Nitro-4-isovalerylaminodiphenylsulfon
wird wie folgt hergestellt: 246 g 4 -Nitro-4-aminodiphenylsulfid werden in i ooo
ccm Aceton gelöst, i oo g Pyridin hinzugegeben und unter Rühren 1.I0 g Isovalerylchlorid,
verdünnt mit Zoo ccm Aceton, eingetropft. Nach 6stündigem Kochen werden 60o ccm
Aceton abdestilliert, der Rückstand filtriert und vorsichtig mit Wasser bis zur
beginnenden Kristallisation versetzt. Nach Auswaschen mit Wasser und Trocknen bei
ioo° erhält man 3109 4 -Nitro-.I-isovalerylaminodiphenylsulfid.
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i 5o g dieses Produktes werden mit iooo ccm Eisessig und
500 ccm 3oo/oigem Wasserstoffsuperoxyd 48 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur
gerührt. Nach 24stündigem Rühren geht das Sulfid in Lösung. Nach weiteren 24 Stunden
kristallisiert das , -Nitro-4-isovalerylaminodiphenylsulfon aus. Nach 8stündigem
Rühren bei 6o° und Wiederabkühlen wird das abgeschiedene Sulfon abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei ioo° getrocknet. Es schmilzt bei 14o°.
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Beispiel 2 5o g -I-Isovalerylamino-4 -benzalaminodiphenylsulfon werden
in einer Mischung von iooo ccm Methanol, 50o ccm Wasser und iooo ccm ioo/oiger Salzsäure
auf dem Wasserbad unter Rühren eine Stunde gekocht. Nach Erkalten wird das entstandene
4-Isovalerylamino-4-a.minodiphenylsulfon abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei
ioo° getrocknet. Es schmilzt bei 182°.
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Zur Herstellung des als Zwischenprodukt benötigten 4-Isovalerylamino-4
-benzalaminodiphenylsulfons löst man 248 g Diaminodiphenylsulfon in 1400 ccm Alkohol
und läßt in die siedende Lösung unter schnellem Rühren i06 g Benzaldehyd zutropfen.
Dabei fällt das 4-Amino-4 -benzalaminodiphenylsulfon vom Schmelzpunkt 216° aus.
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11o g dieser Verbindung «-erden in 2ooo ccm Aceton und iooo ccm Pyridin
gelöst und in die siedende Lösung unter Rühren 85 g Isovalerylchlorid langsam eingetropft.
Nach einstündigem Kochen werden iooo ccm Aceton abdestilliert und der Rückstand
so lange mit Wasserdampf behandelt, bis alles Pyridin entfernt ist. Nach dein Erkalten
scheidet sich das rolle 4-Isovalerylamino-4 -benzalaminodiphenylstilfon ab. Es wird
in kochendem Chloroform unter Zusatz von Tierkohle in Lösung gebracht und filtriert.
Der aus der Chloroformlösung beim Abkühlen kristallin abgeschiedene Niederschlag
wird durch Lösen in Methanol und vorsichtige Zugabe von Wasser gereinigt und hat
sodann die für die Weiterverarbeitung erforderliche Reinheit.
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Beispiel 3 Zoo g 4, 4'-Diaminodiplienylsulfon werden mit 36o ccm 5n-Salzsäure
verrührt und dann noch 65o ccm Wasser hinzugefügt. wobei eine klare Lösung entsteht.
Unter sehr schnellem Rühren läßt man innerhalb von io Stunden ; 2 g Isovaleriansäureanhydrid
zutropfen, wobei man das Reaktionsgefäß mit Eis kühlt. Man filtriert dann von der
zum Teil schmierigen Fällung, die im wesentlichen aus 4, 4 -Diisovalerylaminodiphenylsulfon
besteht, ab. Das Filtrat wird nun so weit mit Wasser verdünnt, daß der PH-Wert i
bis i,i erreicht wird, und dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag
wird abgesaugt, vorsichtig getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt
schmilzt bei 178 bis 179°.