DE3408850A1 - Verfahren zur herstellung von threo-1-phenyl-2-amino-propanolen-(1) - Google Patents
Verfahren zur herstellung von threo-1-phenyl-2-amino-propanolen-(1)Info
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Description
- verfahren zur Herstellung von threo-l-Phenyl-2~amino-
- -propanolen-(l) Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von threo-1-Phenyl-2-amino-propanolen-(1).
- In der Literatur sind einige Verfahren beschrieben worden, nach denen sich unsubstituierte threo-l-Phenyl-2-amino--propanole durch sterisehe Umlagerung der entsprechenden erythro-Verbindungen herstellen lassen, wobei die nicht vollständigen Umlagerungsreaktionen ueber mehrere Zwischenstufen verlaufen und die Ausbeuten dabei unbefriedigend sind.
- So ist in der DD-PS 13 785 beschrieben, daß man in 80 %iger Ausbeute vorwiegend DL-Norpseudoephedrin [DL-threo-1-Phenyl-2-amino-propanol-(1)] erhält, wenn man das durch Umsetzung von Dt-Norephedrin [DL-erythro-l--phenyl-2-amino-propanol mit Thionylchlorid zugängliche 1-Phenyl-1-chlor-2-aminopropan mit 2 N Salzsäure verseift. Das Endprodukt enthält neben 80 % der gewünschten threo-Verbindung noch 20 % der als Ausgangsprodukt eingesetzten erythro-Verbindung, die durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt werden muß.
- Ferner ist bekannt, daß man DL-Norpseudoephedrin aus DL-Norephedrin erhalten kanng indem man letzteres zunächst acetyliert, dann durch Behandeln mit Thionylchlorid in ein Oxazolidinderivat GberfUhrt und dieses schließlich verseift [Arch. Pharmaz., Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 570 (1955)J 'Das in der DE-OS 32 30 333 beschriebene Verfahren zur Herstellung von threo-1-Phenyl-2- (N-alkylamino ) propanolen -(1) ist nicht auf die Herstellung der entsprechenden, nicht alkylierten Aminoalkohole anwendbar.
- Es wurde nun ein überraschend einfaches Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen gefunden, welches mit sehr guten Ausbeuten zu sehr reinen Produkten führt.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von threo-1-Phenyl-2-amino-propanolen-(1) der Formel durch Umsetzen der entsprechenden erythro-Verbindung mit Essigsäureanhydrid und anschließende Verseifung der Reaktionsprodukte dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetylierungsprodukte vor der Verseifung mit mindestens einem Mol Mineralsäure bei Temperaturen bis zu ilO0C behandelt.
- Das Verfahren besteht darin, daß man die erythro-Verbindungen zunächst mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei die O,N-Diacetylverbindungen gebildet werden. Durch Behandeln dieser Diacetylverbindungen mit-einer Mineralsäure erfolgt die Bildung von Oxazolinium-Salzen, die sich ohne Isolierung durch Kochen mit wäßrigen, verdünnten Säuren zu den threo-Verbindungen verseifen lassen. Diese kann man aus den wäßrigen Lösungen durch Alkalisieren leicht ab- scheiden und isolieren Als Mineralsäure für die Bildung des Oxazolinium-Salzes eignet sich vorzugsweise Schwefelsäure.
- An Stelle der freien Aminoalkohole können auch die entsprechenden N-Acetylderivate als Ausgangsprodukte eingesetzt werden.
- Die Acetylierung kann vorteilhafterweise in Abwesenheit von Lösungsmltteln durchgeführt werden, die optimale Reaktionstemperatur liegt zwischen 100 und 1150C, die erforderliehe Menge Essigsäureanhydrid beträgt bei Einsatz der nicht acetylierten Ausgangsverbindung 2 bis 4 Mol, vorzugsweise 2,8 bis 3,3 Mol pro Mol.
- Die Behandlung des Acetylierungsproduktes mit einer Mineralsäure erfolgt vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen 60 und 1100C, wobei 1,0 bis 1,5 Mol Mineralsäure eingesetzt werden.
- Die Verseifung der Reaktionsprodukte mit verdünnten, möglichst 1 bis 2 N Mineralsäuren bei ca. 1000C erfolgt am günstigsten nach vorhergehendem Abdestillieren der gebildeten Essigsäure unter vermindertem Druck.
- Das neue Verfahren liefert die gewünschten Produkte in einer sehr guten Reinheit und in hohen Ausbeuten. Ein weiterer wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt darin, daß es als wirtschaftlich optimale Eintopfreaktion durchgeführt werden kann. threo-l-Phenyl-2-amino-propanole-1, 'die sich nach diesem Verfahren herstellen lassen, sind die z.T. als Pharmaka genutzten Verbindungen: (+)-Norpseudoephedrin aus (-)-Norephedrin, (-)-Norpseudoephedrin aus (+)-Norephedrin und DL-Norpseudoephedrin aus DL-Norephedrin.
- Beispiel 1 152 g auf 60 bis 800C erwärmte (-)-Norephedrin-Base [(-)-erythro-l-Phenyl-2-amino-propanol-(1)] lieB man bei 100 bis 1100C unter kräftigem Rühren innerhalb von 10 bis 15 min in 300 g Essigsäureanhydrid zulaufen. Nach einer Reaktionszeit von 40 bis 50 min bei 100 bis 110°C kühlte man das Reaktionsgemisch auf 50 bis 600C ab und ließ 100 g konzentrierte Schwefelsäure zulaufen. Die Temperatur stieg dabei an, sie wurde 1 h bei 105 bis 1100C gehalten. Danach wurde die gebildete Essigsäure im Vakuum weitgehend abdestilliert. Der sirupöse Rückstand wurde durch' l-stündiges Kochen mit 1,5 bis 2 N Salzsäure verseift.
- Durch Zusatz von 50 %iger Natronlauge und Extraktion mit Toluol wurde das gebildete (+)-Norpseudoephedrin isoliert.
- Ausbeute: 146 g = 96 %, Fp. 76 bis 78°C, roS]2o= +410 Ausbeute: 146 g = 96 %, Fp. 76 bis 7800, D (HCl-Salz, c = 5/H20).
- Beispiel 2 152 g DL-Norephedrin wurden bei 60 bis 800C unter Rühren in 300 g Essigsäureanhydrid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 105 bis 1150C gerührt, dann auf 600C abgekühlt und mit 100 g konz. Schwefelsäure versetzt. Nach Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 105 bis 1100C wurde noch 1 h gerührt. Anschließend wurde die Essigsäure im Vakuum abdestilliert und der resultierende Rückstand mit '2 N Salzsäure verseift. Die Isolierung des DL-orpseudoephedrins erfolgt wie in Beispiel 1, Ausbeute: 143 g = 94,7 , Fp. 70 bs 7100.
- Beispiel 3 152. g geschmolzene (+)-Norephedrin-Base ließ man unter kräftigem Rühren bei 100 bis 1100C in 300 g Essigsäureanhydrid einlaufen. Man hielt die Temperatur 1 h bei 100 bis 1100C, kühlte das Reaktionsgemisch auf ca. 600C ab und versetzte es langsam mit 100 g konz. Schwefelsäure. Nach einstündigem Rühren bei 105 bis 1100C kühlte man ab und arbeitete wie in Beispiel 1 auf. Ausbeute: 143 g (-)-Norpseudoephedrin = 94,7 %, [α]D20 = -40,9° (HCl-Salz, c = 5/H20).
- Beispiel 4 Aus 202 g (-)-Norephedrin-Sulfat stellte man durch Acetylierung mit 137 g Essigsäureanhydrid bei gleichzeitigem Zulauf von 300 g 25 %iger Natronlauge bei 30 bis 350C 193 g (-)-N-Acetylnorephedrin her. Diese Acetylverbindung wurde in 300 ml Eisessig und 25 g Essigsäureanhydrid bei 600C gelöst. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 100 g konz. Schwefelsäure versetzt und 3 h bei 100 bis 1100C gerührt. Man destillierte dann die Essigsäure im Vakuum ab und verseifte den Rückstand mit 1,5 N Salzsäure. Die Isolierung der gebildeten threo-Verbindung erfolgte in der üblichen Weise. Ausbeute: 128,5 g (+)-Norpseudoephedrin = 85 %.
- Aus der wäßrigen Lösung ließen sich weitere 15 g Base isolieren.
Claims (1)
- Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von threo-1-Phenyl-2-amino--propanolen-(l) der Formel durch Umsetzen der entsprechenden erythro-Verbindungen mit EssigsEureanhydrid und anschließende Verseifung der Reaktionsprodukte, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetylierungsprodukte vor ihrer Verseifung mit mindestens einem Mol Mineralsäure bei Temperaturen bis zu 1000C behandelt.
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