DE1518271B2

DE1518271B2 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Banzamiden

Info

Publication number: DE1518271B2
Application number: DE1518271A
Authority: DE
Inventors: Michel Leon Paris Thominet
Original assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Current assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Priority date: 1963-03-05
Filing date: 1964-04-27
Publication date: 1974-01-24
Also published as: GB1019781A; DE1518271A1; DE1518271C3

Description

den aus der französischen Patentschrift 1313 758 bekannten Benzamiden verbesserte therapeutische ίο Eigenschaften und können in größerer Reinheit erhalten werden, als dies gemäß dem in der deutschen Patentschrift 1 233 877 vorgeschlagenen Verfahren möglich ist.

Die Acetylierung der Aminogruppe des im Verin der X ein Halogenatom, R eine Alkylgruppe 15 fahren der Erfindung als Zwischenprodukt auftretenden mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R' niedrigmolekulare p-Aminosalicylsäureesters kann mit Essigsäureanhy-Alkylgruppen und η .die Zahl 2 oder 3 bedeuten, drid erfolgen. Es können auch andere Carbonsäuredadurch gekennzeichnet, daß man anhydride der allgemeinen Formel

p-Aminosalicylsäure verestert, die Aminogruppe π, ^q q ^q j>,

des erhaltenen Esters acetyliert, die Hydroxyl- 20

gruppe alkyliert, den aromatischen Ring in 5-Stel- verwendet werden. Geeignete Reagentien zur Alkylielung halogeniert, die Esterfunktion durch Erhitzen rung der Hydroxylgruppe sind Alkylhalogenide, mit einem entsprechenden asymmetrisch sub- Alkylsulfate, Dialkylsulfate, Benzol- oder Toluolstituierten Diamin amidiert, die Acetylaminogruppe sulfonsäurealkylester od. dgl. Die Deacetylierung der deacetyliert und gegebenenfalls die so erhaltene 25 Acetylaminogruppe erfolgt durch Hydrolyse.
Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Die Erfindung wird im folgenden an Hand von

Säureadditionssalz überführt, wobei man die ein- Ausführungsbeispielen näher erläutert,
zelnen Stufen in an sich bekannter Weise durchführt. Beispiell

³⁰' N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-S-chlorbenzamiddihydrochlorid

Stufe A: Herstellung von

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung p-Aminosalicylsäuremethylester

von substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel 35 Ein mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler

(mi \ mtj ' versehener 6-Liter-Kolben wird mit 1875 g absolutem

Methanol, dann unter Kühlung m kleinen Anteilen mit 970 g 93 %iger Schwefelsäure und schließlich mit 383 g (2,5 Mol) p-Aminosalicylsäure beschickt. Die 40 Suspension wird 5 bis 6 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung erfolgt ziemlich rasch. Man kühlt auf 30⁰C und gießt das Gemisch unter Rühren in eine Lösung von 975 g wasserfreiem " Natriumcarbonat in 12,51 Wasser. Der p-Amino-

45 salicylsäuremethylester fällt.. als fester Niederschlag in der X ein Halogenatom, R eine Alkylgruppe mit aus. Er wird abgenutscht, mit Wasser von Sulfationen 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R' niedrigmolekulare freigewaschen und bei 60° C getrocknet. Man erhält Alkylgruppen und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten. 361 g Kristalle; Fp. = 119°C; Ausbeute 86%.

Aus der französischen Patentschrift 1 313 758 sind

Benzamide bekanntgeworden, deren allgemeine Formel 50 . Stute B: Herstellung von <>_v

die erfindungsgemäß hergestellten Benzamide umfaßt. p-Acetylammosalicylsauremethylester

Weiterhin ist in der deutschen Patentschrift 1 233 877 Ein mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter

vorgeschlagen worden, Verbindungen der eingangs ausgestatteter 2-Liter-Kolben wird mit 361 g (2,16 Mol) genannten allgemeinen Formel durch Umsetzung der p-Aminosalicylsäuremethylester und 725 ml absolutem entsprechenden Benzoylchloride mit asymmetrisch 55 Alkohol beschickt. Nach dem Erwärmen des ziemlich substituierten Diaminen herzustellen. dicken Breies auf 40⁰C beginnt man, unter Rühren in

Erfindungsgemäß können die Benzamide der ein- kleinen Anteilen 225 g (2,16 Mol) Essigsäureanhydrid gangs genannten allgemeinen Formel hergestellt wer- zuzusetzen. Der Zusatz des Essigsäureanhydrids erfolgt den, indem man p-Aminosalicylsäure verestert, die mit solcher Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Aminogruppe des erhaltenen Esters acetyliert, die 60 Reaktionsgemisches nicht über 50⁰C steigt. Die brei-Hydroxylgruppe alkyliert, den aromatischen Ring in förmige Masse löst sich allmählich, und gegen Ende 5-Stellung halogeniert, die Esterfunktion durch Er- des Zusatzes des Anhydrids wird die Lösung klar, hitzen mit einem entsprechenden asymmetrisch sub- ¹U Stunde nach dem Ende des Zusatzes des Essigstituierten Diamin amidiert, die Acetylaminogruppe säureanhydrids kristallisiert der acetylierte Ester in deacetyliert und gegebenenfalls die so erhaltene Ver- 65 Form eines sehr dicken Kristallbreies aus. Man kühlt bindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säure- auf 20⁰C, setzt 500 ml Wasser zu und gießt das additionssalz überführt, wobei man die einzelnen Reaktionsgemisch in 71 Wasser. Man rührt noch Stufen in an sich bekannter Weise durchführt. IV2 Stunden, nutscht die Kristalle dann ab und wäscht

auf dem Filter mit 2 1 Wasser. Der Filterrückstand wird bei 55 bis 60⁰C getrocknet. Man erhält 427 g p-Acetylaminosalicylsäuremethylester; Fp. = 152 bis 153°C; Ausbeute 94%.

Stufe C: Herstellung von
2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester

Ein mit Rührer und Rückflußkühler versehener 5-Liter-Kolben wird mit 427 g p-Acetylaminosalicylsäuremethylester und 1500 ml Aceton beschickt. Das Gemisch wird erhitzt, bis Lösung eintritt (etwa 48° C). Dann werden rasch 276 g (2 Mol) Kaliumcarbonat und anschließend 277 g (2 Mol +10%) Dimethylsulfat zugesetzt. Man erhitzt das Gemisch weiter bis zum Sieden, worauf das Gemisch sehr rasch eine äußerst dicke Konsistenz annimmt und sich nur noch sehr schwer rühren läßt. 15 Minuten nach dem Zusatz des Dimethylsulfates wird das Reaktionsgemisch flüssig. Man erhitzt weitere 15 Stunden auf Rückfiußtemperatur. Dann destilliert man 1,2001 Aceton ab, kühlt den Rückstand auf 50°C und verdünnt mit 2,5001 Wasser. Hierbei fällt der 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester aus. Man läßt über Nacht stehen, nutscht den Niederschlag ab und wäscht ihn neutral. Der Filterrückstand wird bei 55 bis 60°C getrocknet. Man erhält 348 g Produkt; Fp. = 127⁰C; Ausbeute 78%.

Stufe D: Herstellung von

2-Methoxy-4-acetylamino-5-chlorbenzoesäure-

methylester

Ein mit Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehener 3-Liter-Kolben wird mit 348 g 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester und 1800 ml Essigsäure beschickt. Zur Herstellung einer Lösung wird das Gemisch auf 30⁰C erhitzt. Dann kühlt man auf 15⁰C und leitet bei 15 bis 2O⁰C Chlor ein. Wenn die Gewichtszunahme 112 g (1,56 Mol) beträgt, wird das Einleiten von Chlor unterbrochen. Das Reaktionsgemisch wird in 19 1 Wasser gegossen und der Niederschlag 1 Stunde stehengelassen, abgenutscht und mit Wasser frei von Chloridionen gewaschen. Nach dem Trocknen bei 6O⁰C erhält man 345 g 2-Methoxy-4-acetylammo-5-chlorbenzoesäuremethylester; Fp. = 153⁰C; Ausbeute 86%.

Stufe E: Herstellung von

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-acetylamino-5-chlorbenzämid

Ein mit einem Rührer und einer 30-cm-Vigreuxkolonne ausgestatteter 5-Liter-Kolben wird mit 345 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-chlorbenzoesäuremethylester, 670 ml Xylol und 156 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin beschickt. Die Reaktionspartner gehen teilweise in Lösung. Nach dem Zusatz von 67 g Aluminiumisopropylat wird das Gemisch allmählich derart zum Sieden erhitzt, daß die Temperatur am Kopf der Kolonne zwischen 65 und 80⁰C bleibt (Siedetemperatur des azeotropen Gemisches aus Xylol und Methanol = 63 bis 65⁰C). In 2V₂ Stunden werden 85 ml Destillat aufgefangen, die 50 ml Methanol entsprechen. Anschließend destilliert man im Verlaufe von 1 ¹I₂ Stunden eine bei 135⁰C übergehende Fraktion ab (Xylol), worauf man das Gemisch erkalten läßt. Hierbei erfolgt Kristallisation. Man nimmt in 1600 ml Wasser und 400 ml konzentrierter Salzsäure auf, wobei fast vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird filtriert. Die Xylolschicht wird dekantiert und die wäßrige Lösung mit überschüssiger 30%iger Natronlauge (600 ml) ausgefällt. Die ausgefällte Base wird kalt abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird sofort der Hydrolyse unterworfen.

Stufe F: Herstellung von

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-

5-chlorbenzamid

ίο Das Rohprodukt der letzten Verfahrensstufe wird mit 1340 ml konzentrierter Salzsäure und 2200 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird I¹I₂ Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann erhitzt man das Reaktionsprodukt noch 10 Minuten mit 2 oder 3 g Tierkohle zum Sieden. Hierauf wird das Gemisch gekühlt und filtriert. Die filtrierte Lösung wird bis zur alkalischen Reaktion gegen Phenolphthalein mit Natronlauge versetzt. Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser von

so Chloridionen freigewaschen. Man erhält 260 g N-(Diäthylaminoäthyl) - 2 - methoxy - 4 - amino - 5 - chlorbenzamid; Fp. = 144⁰C; Gesämtausbeute der Stufen E und F = 65%.

Stufe G: Herstellung von

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-

5-chlorbenzamid-dihydrochlorid

Die in der Verfahrensstufe F gewonnenen 260 g Base werden in 600 ml siedendem absolutem Alkohol gelöst. Die geringe Menge unlöslichen Rückstandes wird abfiltriert. Man wäscht mit 200 ml Alkohol und setzt eine Lösung von 73 g trockenem Chlorwasserstoff in 250 ml absolutem Alkohol und 20 ml Wasser zu. Nach ¹I₂StUTIaIgCm Stehenlassen wird die Kristallisation eingeleitet. Der kristalline Niederschlag wird kalt abgenutscht, sorgfältig mit 200 ml Alkohol gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 285 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-dihydrochlorid; Fp. = 136 bis 137°C.

B e i s ρ i e 1 2

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid-dihydrochlorid

Die Stufen A, B und C entsprechen den im Beispiel 1 beschriebenen.

Stufe D: Herstellung von

2-Methoxy-4-acetylamino-5-brombenzoesäure-

methylester

Ein mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehener 2-Liter-Kolben wird mit 117 g (0,524 Mol) 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester und 585 ml Essigsäure beschickt. Man erwärmt auf 40⁰C, bis vollständige Lösung eingetreten ist, und kühlt dann auf 15° C. Zu der trüben Lösung werden innerhalb 1 Stunde unter Innehaltung einer Temperatur zwischen 15 und 20°C 87 g Brom (0,524 Mol+ 4% Überschuß) zugetropft. Es findet eine schwache Bromwasserstoffentwicklung statt, und etwa in der Mitte der Reaktionsdauer kristallisiert das Bromderivat aus. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch in 5,8501 Wasser gegossen, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser von Bromidionen freigewaschen und im Trockenschrank bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 152 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-brombenzoesäuremethylester; Fp. = 174° C; Ausbeute 96%. ■ ■

Stufe E: Herstellung von

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-

5-brombenzamid

Ein mit Rückflußkühler versehener 2-Liter-Kolben wird mit 152 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-brombenzoesäuremethylester, 460 ml Äthylenglykol und 174 g (dreifache theoretische Menge) N,N-Diäthyläthylendiamin beschickt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Stickstoff im Ölbad auf 12O⁰C erhitzt. Beim Beginn des Erhitzens tritt vollständige Lösung ein. Nach 2 Stunden wird das heiße Reaktionsgemisch ohne Kühlung in einen mit Rückfiußkühler ausgestatteten 5-Liter-Kolben überführt und mit 460 ml zuvor auf 95 bis 100⁰C erhitzter 2,5n-Natronlauge versetzt. Man erhitzt 30 Minuten unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur. Es bilden sich zwei Schichten, von denen sich die ölige Aminschicht am Boden des Kolbens absetzt. Beim Rühren unter Kühlung erstarrt diese Schicht. Das Gemisch wird mit 460 ml Wasser verdünnt und noch V₄ Stunde gerührt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 5O⁰C getrocknet. Man erhält 140 g N - (Diäthylaminoäthyl) - 2 - methoxy - 4 - amino-5-brombenzamid; Fp. = 149°C; Ausbeute 81%.

Stufe F: Herstellung von

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-

5-brombenzamid-dihydrochlorid-monohydrat

140 g der in Stufe E erhaltenen Base werden in 420 ml Alkohol in der Nähe des Siedepunktes gelöst. Die trübe Lösung wird rasch filtriert, auf 50⁰C gekühlt, wobei sie teilweise kristallisiert, und mit einer Lösung von 30 g trockenem Chlorwasserstoff in 120 ml absolutem Alkohol und 10 ml Wasser versetzt. Hierbei findet vollständige Lösung statt. Man kühlt auf 2O⁰C, wobei die Kristallisation beginnt. Nach dem Stehenlassen über Nacht im Eisschrank wird der Niederschlag abfiltriert, auf dem Filter mit 70 ml absolutem Alkohol gewaschen und bei 4O⁰C getrocknet. Man erhält 132 g Dihydrochlorid, welches mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert; Fp. = 134 bis 136°C; Ausbeute 74%.

Beispiel 3

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-äthoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-hydrochlorid

Die Stufen A und B entsprechen den im Beispiel 1 beschriebenen.

Stufe C: Herstellung von
2-Äthoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester

Ein mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer versehener 3-Liter-Zweihalskolben wird mit 180 g (0,86 Mol) p-Acetylaminosalicylsäuremethylester und 645 ml Aceton beschickt. Man erwärmt auf 40⁰C, bis eine klare Lösung entstanden ist. Nach raschem Zusatz von 119 g (0,86 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 146 g (0,86 Mol+ 10% Überschuß) Diäthylsulfat wird das Gemisch 19 Stunden auf Rückfiußtemperatur erhitzt. Dann werden 400 ml Aceton abdestilliert, worauf das Produkt kristallisiert. Die gekühlte Lösung wird mit 2,500 1 Wasser versetzt und der Niederschlag abgenutscht und auf dem Filter mit Wasser gewaschen. Man erhält 198 g 2 -Äthoxy- 4- acetylaminobenzoesäuremethylester; Fp. = 145°C; Ausbeute 97%.

Stufe D: Herstellung von

2-Äthoxy-4-acetylamino-5-chlorbenzoesäuΓe-

methylester

Ein mit Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestatteter 6-Liter-Zweihalskolben wird mit 198 g 2 - Äthoxy - 4 - acetylaminobenzoesäuremethylester und 2,4001 Essigsäure beschickt. Man erwärmt auf 4O⁰C, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Dann kühlt

ίο man auf 15° C und leitet bei dieser Temperatur Chlor ein, bis die Gewichtszunahme 60 g beträgt. Dies dauert ¹J₂ Stunde. Das Reaktionsgemisch wird in 241 Wasser gegossen und der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser frei von Chloridionen gewaschen und im Trockenschrank bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 191 g 2-Äthoxy-4-acetylamino-5-chlorbenzoesäuremethylester; Fp. = 142°C; Ausbeute 83 %.

Stufe E: Herstellung von

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-äthoxy-4-amino-

5-chlorbenzamid

Ein mit Rückflußkühler versehener 3-Liter-Kolben wird mit 191 g 2-Äthoxy-4-acetylamino-5-chlorbenzoesäuremethylester, 640 ml Äthylenglykol und 243 g (dem Dreifachen der theoretischen Menge) N,N-Diäthyläthylendiamin beschickt. Man erhitzt 2 Stunden und 15 Minuten im Ölbad auf 120⁰C und gießt das Reaktionsgemisch in einen 5-Liter-Kolben um, in welchem es mit 640 ml zuvor auf 95 bis 100⁰C er-

3o.hitzter 2,5η-Natronlauge versetzt wird. Es fällt ein sehr voluminöser Niederschlag aus, und man erhitzt weiter V₂ Stunde auf Rückfiußtemperatur. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit 640 ml Wasser verdünnt und der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser neutral gewaschen und im Trockenschrank bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 191 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-äthoxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Fp. = 151 bis 152° C; Ausbeute 86,5%.

Stufe F: Herstellung von

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-äthoxy-4-amino-

5-chlorbenzamid-hydrochlorid

Gemäß Stufe G des Beispiels 1 erhält man aus der in Stufe E dieses Beispiels gewonnenen Base das entsprechende Hydrochlorid; Fp. = 175 bis 180° C (Zersetzung).

Beispiel 4

N-(Diäthylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-

5-chlorbenzamid

Die Stufen A, B, C und D werden gemäß Beispiel 1 durchgeführt.

Stufe E: Herstellung von
N-(Diäthylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-

5-chlorbenzamid

In einem 2-Liter-Kolben wird ein Gemisch aus 78 g (0,3 Mol) 2-MeAoxy-4-acetylamino-5-chlorbenzoesäuremethylester, 78 g (0,6 Mol) Diäthylaminopropylamin und 235 ml Äthylenglykol 3 Stunden im Ölbad auf 100⁰C erhitzt. Die warme Lösung wird mit 240 ml siedender 2,5n-Natronlauge versetzt. Man erhitzt 30 Minuten auf Rückfiußtemperatur und verdünnt mit 21 Wasser. Das auskristallisierte Benzamid wird abgenutscht und reichlich mit Wasser gewaschen. Man erhält 70 g N-(Diäthylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Fp. = 79 bis 8O⁰C; Ausbeute 74%. Diese Base liefert ein Monohydrochlorid; Fp. = 188 bis 189°C.

In der folgenden Tabelle sind die Toxizitätswerte (DL₅₀) und antiemetischen Eigenschaften (DE₅₀) der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zusammen mit den entsprechenden Werten von Vergleichsverbindungen aufgeführt. Als Vergleichsverbindungen dienten die aus der französischen Patentschrift 1 313 758 bekannten Verbindungen N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-5-chlorbenzamid (A) und N-(Diäthylaminoäthyl)-2-äthoxy-4-brombenzamid(B).

Tabelle

Verbindung	DL₅₀ (mg/kg; i.V.; Maus)	DE₆₀ Gig/kg; Hund)
A B Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3	58,5 47,4 36,8 36,4 27,2	174 297 26,8 17,4 44

Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist das Wirksamkeits-/Toxizitätsverhältnis bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 günstiger als bei den Vergleichsverbindungen A und B.

Die übrigen unter die eingangs genannte allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine entsprechende Wirkung.

Im übrigen führt das Verfahren der Erfindung zu besseren Produkten als das in der deutschen Patentschrift 1233 877 vorgeschlagene Verfahren. Offensichtlich wird bei dem Verfahren der Erfindung die Bildung von Nebenprodukten vermieden, was sich zunächst darin zeigt, daß nichtverfärbte Produkte erhalten werden. Das Fehlen von Nebenprodukten macht sich jedoch auch bei den Toxizitätswerten der hergestellten Verbindungen bemerkbar. Die nach dem vorgeschlagenen Verfahren hergestellte Verbindung des Beispiels 1 zeigt einen DL₆₀-Wert von 22,5 mg/kg, während das nach dem Verfahren der Anmeldung

ao hergestellte Benzamid einen DL₅₀-Wert von 36,8 mg/kg aufweist.

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Claims

: .2

Patentanspruch· ^D*^{e er}ßndungsgemäß hergestellten Verbindungen

zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und

Verfahren zur Herstellung von substituierten können als Neuroleptika, Psycholeptika, Antiemetika, Benzamiden der allgemeinen Formel Mittel gegen die Seekrankheit, Beruhigungsmittel,

XTTT /pjr \ J^d / 5 Analgetika, Spasmolytika, Antifibrillantien, Anti-

² histaminika sowie als juck- und hustenreizmildernde

OR Mittel verwendet werden. Dabei zeigen sie gegenüber