CN107540568A

CN107540568A - 一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法

Info

Publication number: CN107540568A
Application number: CN201710784370.2A
Authority: CN
Inventors: 蚩晓娜; 谷志勇; 吕亚军
Original assignee: XUCHANG HENGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: XUCHANG HENGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2017-08-25
Filing date: 2017-08-25
Publication date: 2018-01-05

Abstract

本发明公开一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，首先将对氨基水杨酸、对甲苯磺酸，将其溶解于甲醇中形成混合液，加入反应瓶中，并搅拌均匀后升温，保温反应；将对氨基水杨酸甲酯反应液、醋酸钠，将醋酸钠加入反应液中，控制反应液pH、温度，加入乙酰化酶，反应得到对乙酰氨基水杨酸甲酯；将对乙酰氨基水杨酸甲酯加于丙酮中，加热，滴加硫酸二乙酯，滴完后反应即得乙氧酰胺苯甲酯。该方法能够实现工业化生产，该方法可实现资源节约、环境友好，更能够节约成本，产品质量稳定且收率高，适合大规模工业化稳定生产。

Description

一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法。

背景技术

乙氧酰胺苯甲酯，化学名为2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯，又名依索巴或球虫酯，是广谱抗球虫兽药和重要的饲料添加剂。

球虫病是一种单细胞原虫进入肠道而引起的一类寄生虫病。感染鸡的球虫主要是艾美科的艾美尔球虫属，尤其以柔嫩艾美尔球虫和毒害艾美尔球虫危害最大。鸡若感染了球虫卵囊，则卵囊在体内发育，并不断在肠上皮细胞上进行有性和无性生殖，并分泌毒素，破坏肠粘膜结构，从而使消化机能发生障碍和发生细菌感染。

目前，球虫病已成为危害养禽业的最严重的一类寄生虫病，给养禽业造成了很大的经济损失。在这种情况下，在饲料中添加抗球虫药物就成为预防和控制球虫病的最有效措施。乙氧酰胺苯甲酯作为饲料添加剂拌于饲料中，可防治家禽鸡、鸭、鹅、火鸡、鸽、兔、鹌鹑等的球虫病，降低死亡率，并具有增重作用。较优的饲料添加剂配方有乙氧酰胺苯甲酯二合剂或三合剂。当饲料中乙氧酰胺苯甲酯浓度为80～100mg/L以下，不会对鸡生长产生明显负作用。乙氧酰胺苯甲酯与其它药物复配使用，不仅可以抑制鸡排出感染的巨型艾美耳球虫卵囊，阻断对氨基苯甲酸——叶酸代谢路径中四氢叶酸的合成而发挥抗球虫作用，也能有效延缓抗药性，具有高效、无毒、无致突变、无致癌作用，并在家禽体内无积蓄，目前仍广泛应用。

由于乙氧酰胺苯甲酯结构并不复杂，合成方法一般均以对氨基水杨酸为起始原料，依次经过羧基甲酯化、氨基乙酰化和酚羟基成醚三步反应。文献报道如下：

1、司宗兴、印大卫在《化学通报》1998年第5期报道了将对氨基水杨酸，经过酯化、酰化和醚化最终得到乙氧酰胺苯甲酯。反应总收率较低，只有35％，且酰化时使用高毒性溶剂氯仿，醚化时使用高毒低沸点的昂贵原料碘乙烷，成本高、毒性大、污染大，完全不适用于工业化生产。

2、张珩等在《饲料工业》2002年第23卷6期报道了将对氨基水杨酸，经过酯化、酰化和醚化最终得到乙氧酰胺苯甲酯。总收率为79％，收率较高。但工艺中存在大量强酸碱废水，不绿色环保。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，提供了一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，乙酰化采用生物发酵技术，该方法能够实现工业化生产，绿色环保。该方法仍以对氨基水杨酸作为起始原料，反应及后处理采用更绿色经济的方法，收率高、无污染。

为实现上述目的，本发明采用技术方案可分为两步：

第一步，按照对氨基水杨酸、对甲苯磺酸、甲醇质量比1∶0.05～0.1∶5～8量取对氨基水杨酸、对甲苯磺酸，将其溶解于甲醇中形成混合液，加入反应瓶中，并搅拌均匀后，将温度升至65℃时，保温反应0.5～5h，得到对氨基水杨酸甲酯；

第二步，按照所述对氨基水杨酸甲酯、醋酸钠的摩尔比为1∶1.2～2量取所述对氨基水杨酸甲酯反应液、醋酸钠，将醋酸钠加入反应液中，用10％碳酸钠或10％醋酸控制反应液pH范围为6.5～7.5，控制温度在35～40℃，加入10％～50％对氨基水杨酸甲酯重量的乙酰化酶，严格控制温度、pH，反应1～5h，得到对乙酰氨基水杨酸甲酯；所述乙酰化酶为青霉素酰化酶、头孢菌素酰化酶等。

第三步，按照所述对乙酰氨基水杨酸甲酯、硫酸二乙酯、三乙胺的摩尔比为1∶1.2～1.5∶1.5～2量取乙酰氨基水杨酸甲酯、三乙胺，加入对乙酰氨基水杨酸甲酯5倍质量的丙酮中，加热至40℃，滴加硫酸二乙酯，滴完后于60～65℃反应12～16小时。

本发明的合成路线为：

由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：

一方面，本发明通过绿色环保反应条件，该反应体系环境友好、成本低廉，尤其适用于工业化生产。第一步使用对甲苯磺酸催化酯化反应，不使用大量浓硫酸和后处理的碳酸钠，节约资源、不产生废酸碱；第二步采用条件温和、技术先进、环境友好的生物酶发酵技术将氨基乙酰化，收率能达到95％以上，产品纯度可达到99.0％。另一方面，本发明工艺方法前两步反应实现了均匀连续化生产，与间歇式生产工艺相比，减少了中间物料中转损耗，操作更加简便，需要工作人员少，产品质量稳定且收率高，特别适合大规模工业化稳定生产。

具体实施方式

参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。

实施例1

将(100.0g，0.67mol)对氨基水杨酸和5.0g对甲苯磺酸置于2L三口瓶中，并加入500g甲醇搅拌均匀，将温度升至65℃，保温60～65℃反应4小时，得到对氨基水杨酸甲酯的反应液。

将(115.7g，0.85mol)三水醋酸钠加入到对氨基水杨酸甲酯的反应液中，用10％碳酸钠或10％醋酸控制反应液pH范围为6.5～7.5，控制温度在35～40℃，加入20.0g乙酰化酶，严格控制温度、pH，反应3小时，反应完全。减压回收甲醇，母液中加入500g乙酸乙酯萃取，再进行分液、干燥并浓缩，然后经过降温析晶、抽滤后，50℃鼓风干燥得196.7g对乙酰氨基水杨酸甲酯，收率94.0％，纯度99.0％。

将(196.7g，0.63mol)对乙酰氨基水杨酸甲酯、(95.6g，0.94mol)三乙胺加入到985g丙酮中，搅拌并加热至40℃，开始滴加(116.4g，0.76mol)硫酸二乙酯，滴完后升温至65℃，保温60～65℃反应12小时。反应完后，降温至10℃以下，抽滤，50℃鼓风干燥得142.4g乙氧酰胺苯甲酯，收率95.2％，纯度99.5％。

实施例2

将(100.0g，0.67mol)对氨基水杨酸和8.0g对甲苯磺酸置于2L三口瓶中，并加入800g甲醇搅拌均匀，将温度升至65℃，保温60～65℃反应3小时，得到对氨基水杨酸甲酯的反应液。

将(136.8g，1.0mol)三水醋酸钠加入到对氨基水杨酸甲酯的反应液中，用10％碳酸钠或10％醋酸控制反应液pH范围为6.5～7.5，控制温度在35～40℃，加入40.0g乙酰化酶，严格控制温度、pH，反应2小时，反应完全。减压回收甲醇，母液中加入500g乙酸乙酯萃取，再进行分液、干燥并浓缩，然后经过降温析晶、抽滤后，50℃鼓风干燥得199.2g对乙酰氨基水杨酸甲酯，收率95.2％，纯度99.1％。

将(199.2g，0.64mol)对乙酰氨基水杨酸甲酯、(130.2g，1.28mol)三乙胺加入到1000g丙酮中，搅拌并加热至40℃，开始滴加(147.0g，0.96mol)硫酸二乙酯，滴完后升温至65℃，保温60～65℃反应12小时。反应完后，降温至10℃以下，抽滤，50℃鼓风干燥得145.1g乙氧酰胺苯甲酯，收率97.0％，纯度99.5％。

实施例3

将(100.0g，0.67mol)对氨基水杨酸和10.0g对甲苯磺酸置于2L三口瓶中，并加入600g甲醇搅拌均匀，将温度升至65℃，保温60～65℃反应2小时，得到对氨基水杨酸甲酯的反应液。

将(115.7g，0.85mol)三水醋酸钠加入到对氨基水杨酸甲酯的反应液中，用10％碳酸钠或10％醋酸控制反应液pH范围为6.5～7.5，控制温度在35～40℃，加入50.0g乙酰化酶，严格控制温度、pH，反应1小时，反应完全。减压回收甲醇，母液中加入500g乙酸乙酯萃取，再进行分液、干燥并浓缩，然后经过降温析晶、抽滤后，50℃鼓风干燥得195.9g对乙酰氨基水杨酸甲酯，收率93.6％，纯度99.0％。

将(195.9g，0.63mol)对乙酰氨基水杨酸甲酯、(102.5g，1.0mol)三乙胺加入到980g丙酮中，搅拌并加热至40℃，开始滴加(125.4g，0.82mol)硫酸二乙酯，滴完后升温至65℃，保温60～65℃反应16小时。反应完后，降温至10℃以下，抽滤，50℃鼓风干燥得142.8g乙氧酰胺苯甲酯，收率95.5％，纯度99.5％。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims

1.一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，其特征在于，以对氨基水杨酸为主要起始原料，首先制备成羧酸酯，再经过氨基乙酰化反应，再经过酚羟基乙醚化制成乙氧酰胺苯甲酯，化学反应式如下：

包括如下步骤：

(a)、按照对氨基水杨酸、对甲苯磺酸、甲醇质量比1∶0.05～0.1∶5～8量取对氨基水杨酸、对甲苯磺酸，将其溶解于甲醇中形成混合液，加入反应瓶中，并搅拌均匀后，将温度升至65℃时，保温反应0.5～5h，得到对氨基水杨酸甲酯；

(b)、按照所述对氨基水杨酸甲酯、醋酸钠的摩尔比为1∶1.2～2量取所述对氨基水杨酸甲酯反应液、醋酸钠，将醋酸钠加入反应液中，用10％碳酸钠或10％醋酸控制反应液pH范围为6.5～7.5，控制温度在35～40℃，加入10％～50％对氨基水杨酸甲酯重量的乙酰化酶，严格控制温度、pH，反应1～5h，得到对乙酰氨基水杨酸甲酯；所述乙酰化酶为青霉素酰化酶、头孢菌素酰化酶；

(c)、按照所述对乙酰氨基水杨酸甲酯、硫酸二乙酯、三乙胺的摩尔比为1∶1.2～1.5∶1.5～2量取乙酰氨基水杨酸甲酯、三乙胺，加入对乙酰氨基水杨酸甲酯5倍质量的丙酮中，加热至40℃，滴加硫酸二乙酯，滴完后于60～65℃反应12～16小时。

2.如权利要求1所述的一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，其特征在于：所述对氨基水杨酸、对甲苯磺酸、甲醇质量比1∶0.05～0.1∶5～8。

3.如权利要求1所述的一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，其特征在于：所述乙酰化酶为青霉素酰化酶、头孢菌素酰化酶。

4.如权利要求1所述的一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，其特征在于：所述对乙酰氨基水杨酸甲酯、硫酸二乙酯、三乙胺的摩尔比为1∶1.2～1.5∶1.5～2。