CN102002077B

CN102002077B - 一种唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物、制备工艺及其应用

Info

Publication number: CN102002077B
Application number: CN201010103095.1A
Authority: CN
Inventors: 王金水; 王慧茹; 史保明
Original assignee: SHENZHEN BIOMAT TECH PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: SHENZHEN BIOMAT TECH PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2010-01-26
Filing date: 2010-01-26
Publication date: 2014-08-27
Anticipated expiration: 2030-01-26
Also published as: CN102002077A

Abstract

本发明公开了一种唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物，属于化合物及其合成工艺技术领域，该结构通式为：

Description

一种唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物、制备工艺及其应用

技术领域

本发明属于化合物及其合成工艺和药效学技术领域，尤其是涉及一种唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物、制备工艺及其应用。

背景技术

轮状病毒性腹泻的发病主要是病毒侵袭小肠黏膜上皮细胞，正常的刷状缘绒毛上皮被隐窝部无刷状缘细胞所取代，消化酶活性降低，造成营养物质吸收障碍，从而影响水及电解质的转运导致腹泻。

目前国内外尚无抗轮状病毒感染的有效药物应用于临床。目前最常用的治疗方法是口服补液盐或静脉注射进行体液补充，补液盐虽能纠正脱水症状，却并无抗病毒功能。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种能有效治疗轮状病毒腹泻和神经细胞发育增强剂的化合物，所述的化合物不但具有纠正患者的脱水症状、抵抗感染的功效，还具有小儿神经细胞发育增强剂作用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物，其特征是：包括通式为

分子式为C₁₆H₂₈N₂O₁₁SZn，分子量为：520；分子式中唾液酸、氨基酸、锌的摩尔质量数比为1∶1∶1；唾液酸羧基中氧原子和蛋氨酸羧基中氧原子分别与Zn2+以配位作用形成稳定的复合物，具有易吸收、显效快、副作用小、生物利用度高的优点，是理想的补锌剂和神经营养剂。

本发明的目的之二在于提供一种制备发明目的之一所述的唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物的工艺，包括如下技术方案：

一种制备唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物的工艺，包括如下步骤：

1)取等mol比的唾液酸溶液、蛋氨酸和氧化锌，在容器中进行反应，反应温度为40～75℃，反应时间为1～4h；

2)将反应后的反应液过滤，对滤液进行浓缩，浓缩体积为原体积的1/4～2/3；

3)加入95％乙醇(此处最好是限定乙醇与浓缩液的体积比)，静置6～10h，或者静置过夜，使其充分结晶；结晶化合物中锌与唾液酸、蛋氨酸物质的量(mol)比为1∶1∶1。

优选的方案是：

步骤1)中唾液酸溶液、蛋氨酸和氧化锌mol数为0.08～0.12mol；在反应容器中反应时，将容器放置于60℃的水浴锅，低速搅拌反应2～3h。(此处最好是进一步限定搅拌的速度)。

更为优选的方案是：

步骤2)中，所述的对滤液进行浓缩为减压浓缩，浓缩体积为原体积的1/3。更为优选的方案是：还包括

步骤4)将实验所得物质进行质谱检测：ESI-MS：521[M+H]，543[M+Na]。

本发明的目的之三在于提供一种发明目的之一所述的唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物的应用，包括如下技术方案：

本发明目的之一所述的唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物，或者通过本发明的发明目的之二所述技术方案制备出来的唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物可以用于制备临床使用的治疗小儿轮状病毒腹泻的制剂。

优选的方案是：所述的唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物用于制备临床使用的治疗小儿轮状病毒腹泻的制剂。

更为优选的方案是：将所述的唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物与药剂学上允许的赋形剂混合，制成患者可接受的制剂，通过口服或注射给药。

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：

本发明所述的唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物可以作为抗病毒及神经营养剂，用于治疗小儿轮状病毒腹泻，不但能纠正患者的脱水症状，还具有抵抗感染的功效，以及具有小儿神经细胞发育增强剂作用。本发明还提供了一种简便、高效制备唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物的工艺，该制备工艺对设备要求低，反应条件温和，制备成本低，反应产率高，通常可以达到90％～95％，或95％以上。

附图说明

图1为唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物对小鼠药效学实验后的小肠组织免疫组化结果示意图。

图1-1为正常小肠组织；图1-2为空白模型组；图1-3为受试组。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步详细说明。

实施例1唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物的制备

取0.1mol唾液酸溶液、0.1mol蛋氨酸分批加入8.2g(0.1mol)氧化锌，在60℃水浴中搅拌反应2h，过滤，滤液减压浓缩至原体积的1/3。加人10mL95％乙醇，放置8h，使其充分结晶，真空干燥得白色结晶状粉末49.6g，产率95.2％锌与唾液酸、蛋氨酸物质的量(mol)比为1∶1∶1比例。

ZnO+Met+Sialic acid→Zn(Met)(Sia)

将实验所得物质进行质谱检测：

ESI-MS：521[M+H]，543[M+Na]。

制得的唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物结构式：

分子式为C₁₆H₂₈N₂O₁₁SZn，分子量为：520。

实施例2唾液酸-蛋氨酸锌新型偶联物对新生小鼠轮状病毒腹泻的药效学实验

将9只1-3天龄新生乳鼠称重后按体重随机分为3个组，禁食水1小时；每只小鼠灌胃给药20微升，空白对照组灌胃给生理盐水20微升；继续禁食水1小时后放回母鼠笼；给药24h后称重禁食水1h；每只小鼠灌胃给20微升滴度为1×10⁷PFU/ml的轮状病毒培养液(RRV)；继续禁食水1h后放回母鼠笼；每天称重及观察每只乳鼠有无腹泻、体重变化、竖毛及黄疸情况；记录腹泻的起止天数及竖毛黄疸出现的起止天数。

实验性轮状病毒感染的典型症状包括：接种病毒后第1-3天有一个小的腹泻高峰，腹泻最为严重的时间在感染后第3-4天，随后腹泻逐渐减轻，第7-8天腹泻停止。腹泻乳鼠体重增长缓慢，活动减少，皮毛晦暗、光泽差，肛周有大便污染痕迹，有时有腹胀。第11-12天开始，皮毛倒竖，活动减少，体重增长缓慢，出现黄疸，严重者死亡。第18-19天开始恢复。

实验结果评价指标包括腹泻指数和病理变化

1.腹泻指数

轮状病毒感染的腹泻严重程度按大便性状评分而定。评分标准如下：没有大便排出0分，棕色成型大便1分，棕色软大便2分，黄色软大便3分，淡黄色水样便伴腹泻4分。每天每只乳鼠定时称体重，检查大便一次，记录大便得分，每组总分数除以该组乳鼠只数所地平均值为当日腹泻指数，≥2分表示有腹泻，分值越高则腹泻越严重

腹泻指数及腹泻程度：

2.病理变化

第七天给药半小时后将小鼠用乙醚麻醉后剖开腹腔，迅速取其小肠用10％甲醛固定，切片，观察结果。

由图1-1，图1-2以及图1-3比较可知：突出的病理改变为与正常组(图1-1)相比，空白模型组(图1-2)小肠上皮细胞肿胀，胞浆呈空泡样变形，并有细胞溶解，而增生、坏死、绒毛萎缩脱落改变不明显，而复方制剂给药组能显著改善小肠上皮细胞空泡样变形(图1-3)。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种唾液酸-蛋氨酸锌偶联物，其结构式为

。

2.一种制备如权利要求1所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物的工艺，包括如下步骤：

3)加入95％乙醇，静置6～10h，或者静置过夜，使其充分结晶；结晶化合物中锌与唾液酸、蛋氨酸物质的量mol比为1:1:1。

3.如权利要求2所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物的制备工艺，其特征是：

步骤1)中唾液酸溶液、蛋氨酸和氧化锌mol数为0.08～0.12mol；在反应容器中反应时，将容器放置于60℃的水浴锅，低速搅拌反应2～3h。

4.如权利要求3所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物的制备工艺，其特征是：

步骤2)中，所述的对滤液进行浓缩为减压浓缩，浓缩体积为原体积的1/3。

5.如权利要求2～4任一项所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物的制备工艺，其特征是：还包括

6.如权利要求1所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物的应用，其特征是：所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物用于制备临床使用的治疗轮状病毒腹泻的制剂。

7.如权利要求6所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物的应用，其特征是：所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物用于制备临床使用的治疗新生儿轮状病毒腹泻的制剂。

8.如权利要求7所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物的应用，其特征是：将所述的唾液酸-蛋氨酸锌偶联物与药剂学上允许的辅料混合，制成患者可接受的制剂。