CN101396437B - 一种中药抗痛风滴丸 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物技术领域，特别涉及一种纯中药抗痛风滴丸，本发明是以寻找那些能抑制尿酸形成，增强沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中尿酸盐溶解析出，促进尿酸从肾小管排出，恢复肾脏自身排泄尿酸能力，以及能快速纠正痛风伴有的并发症为特征化合物或天然有效混合化合物为基点，研制的新一代强效无毒治疗痛风药物——一种纯中药抗痛风滴丸，本发明经多次试验并按一定比例将艾叶挥发油、艾叶总萜和车前子总苷混合而成，经动物试验发现本发明能有效地降低氧嗪酸钾诱导小鼠高尿酸血症血液中尿酸水平，并大大改善和有效地治愈氧嗪酸钾诱导小鼠关节肿大和行动困难，这种新药的开发与使用，将会成为特效的抗痛风新药。

Description

一种中药抗痛风滴丸 

技术领域：

本发明属于药物技术领域，特别涉及一种纯中药抗痛风滴丸。 

背景技术：

在人体内有一种叫嘌呤的物质，当它的代谢发生紊乱后就会引起痛风。嘌呤经过一系列代谢变化，最终形成的产物叫尿酸。尿酸在人体里没有什么生理功能，在正常情况下，体内产生的尿酸2/3由肾脏排出，1/3由大肠排出。体内的尿酸是在不断地生成和排泄，因此它在血液中维持一定的浓度。在嘌呤的合成与分解过程中，有多种酶的参与，由于酶的先天性异常代谢发生紊乱，使尿酸的合成增加或排出减少，均可引起高尿酸血症。当血尿酸浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的导物炎症反应成了引起痛风的祸根。如治疗不彻底可致关节肿大、畸形、僵硬、关节周围瘀斑、结节、并发痛风性肾结石、痛风性肾功能衰竭，痛风性冠心病、高血脂、高血压、泌尿系统结石等脏腑病症，威胁患者的生命直致生命的终止。流行病学调查显示，痛风患病率与日俱增。中国疾控中心最新报告显示，我国人民随着生活水平的提高和生活节奏的加快，痛风的发病率高于世界平均水平，全国痛风病患者超过七千万人，全球痛风病患者高达1.3亿。抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激 素、促进尿酸排泄药主要有丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆和抑制尿酸合成药以别嘌呤醇为主。急性发病期主要应用饮水仙碱、非甾体类抗炎药、激素；缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿酸合成药。这些药物在治疗上都有缺陷，疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈，而且不能长期使用。现在市场上也常见一些中成药制剂来治疗痛风，然而由于药效低，很难从根本上冶愈痛风性疾病。所以目前急需研制和开发选择性强、无副作用、高效并且不会使痛风在停药后产生反弹的一种纯中药抗痛风新药。 

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足而开发一种纯中药抗痛风滴丸，此药物比现有药物效力更高、副作用更低或无副作用的并且不会使痛风在停药后产生反弹的的纯中药抗痛风滴丸。 

为了实现本发明的目的，采用如下技术方案： 

本发明配方，包括以下重量百分比的原料组份和含量： 

   艾叶挥发油      1％～30％ 

   艾叶总萜        1％～30％ 

   车前子总苷      1％～30％ 

   制剂辅料        57％～70％ 

制剂辅料(也称为药用载体)包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚经氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶。

本发明原料组份如下： 

      艾叶挥发油         8％～20％ 

      艾叶总萜           8％～20％ 

      车前子总苷         8％～20％ 

      制剂辅料           60％～70％ 

其中制剂辅料为聚乙二醇2000。 

本发明有如下的制备步骤： 

1、原料准备 

1)艾叶挥发油： 

称取1公斤艾叶，切碎，置于1000ml圆底烧瓶中，加蒸馏水至没于艾叶，根据《中国药典2000年版一部附录XD挥发油测定法项操作，安装挥发油测定器，用水蒸气蒸馏法提取2h，馏出液去水层后取得蒸出液，再用无水硫酸钠干燥取得2克艾叶挥发油。 

2)艾叶总萜： 

先将1公斤艾叶原料粉碎，80％乙醇回流提取3次，回收乙醇并浓缩提取物得膏状物，然后采用90号石油醚溶解并悬浮上述膏状物进行脱脂工艺，离心沉淀，分离90号石油醚溶剂部分，取沉淀部分并完全将残留的90号石油醚挥发干净，经干燥后得2克艾叶总萜。 

3)车前子总苷： 

提取工艺：10公斤车前子原料→粉碎→过筛→水提取→过滤→80％酒精沉淀→酒精提取液相干燥浓缩→得500克提取物A。再经硅胶柱色谱分离，以CH₂CL₂与MeOH(99:1，98:2，95:5，9:1，8:2，0:1) 梯度汽脱，TLC检测合并，再以CH₃CL与MeOH(98:2)为洗脱液反复进行硅胶柱色谱分离得车前子总苷100毫克。 

制剂辅料：购买于河北省邢台市合成化学厂。 

2、制备方法： 

将配方量的艾叶挥发油、艾叶总萜、车前子总苷、制剂辅料依次加入加热容器，边搅拌边加热，温度升至135℃～200℃时，得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液。采用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50℃至90℃)，冷凝剂的温度冷却并保持在(4℃至-5℃)。待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中。冷凝剂为液体石蜡，或甲基硅油、或植物油中的任何一种。由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。 

每一粒滴丸中含有的各原料成份的量为原料加入量的千分之一。 

使用滴丸5粒溶解在10毫升的蒸馏水中制备成口服液，其中每毫升口服液含有各原料成份量为每粒滴丸中含有的各原料成份的量的二分之一。

本发明的优点及积极效果：本发明是以寻找那些能抑制尿酸形成，增强沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中尿酸盐溶解析出，促进尿酸从肾小管排出，恢复肾脏自身排泄尿酸能力，以及能快速纠正痛风伴有的并发症为特征化合物或天然有效混合化合物为基点，研制的新一代强效无毒治疗痛风药物——一种纯中药抗痛风滴丸是经多次试验并按一定比例混合艾叶挥发油、艾叶总萜和车前子总苷而成，经动物试验发现本发明能有效地降低氧嗪酸钾诱导小鼠高尿酸血症血液中尿酸水平，并大大改善和有效地治愈氧嗪酸钾诱导小鼠关节肿大和行动困难，这种新药的开发与使用，将会成为特效的抗痛风新药。 

具体实施方式：

下面是本发明的最佳实施例以及用本发明药物制备的：1)滴丸、2)口服液制剂；对比样品制备：1)单一药物制剂艾叶挥发油口服液、2)单一药物制剂艾叶总萜口服液、3)单一药物制剂车前子总苷、4)阴性对照组口服液；用以作为研究试验对比，进一步说明本发明，并不是把本发明的实施范围限制于此。 

实施例1 

1)滴丸 

准确称取5克艾叶挥发油、5克艾叶总萜、5克车前子总苷和20克聚乙二醇2000，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得/到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液备用。采用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调 整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50℃至90℃)，冷凝剂的温度冷却并保持在(4℃至-5℃)。待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中。冷凝剂为液体石蜡，或甲基硅油、或植物油中的任何一种。由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干噪即得。每一粒本次试验滴丸含5毫克艾叶挥发油、5毫克艾叶总萜、5毫克车前子总苷和20毫克聚乙二醇2000。 

2)口服液 

取5粒以上所述的本发明新药滴丸溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液待用。每毫升本发明新药口服液含2.5毫克艾叶挥发油、2.5毫克艾叶总萜、2.5毫克车前子总苷和10毫克聚乙二醇2000。 

实施例2 

1)滴丸 

准确称取10克艾叶挥发油、10克艾叶总萜、10克车前子总苷和40克聚乙二醇4000，制备方法与实施例1同。每一粒本次试验滴丸含10毫克艾叶挥发油、10毫克艾叶总萜、10毫克车前子总苷和40毫克聚乙二醇4000。 

2)口服液 

取5粒滴丸溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液。 每毫升口服液含5毫克艾叶挥发油、5毫克艾叶总萜、5毫克车前子总苷和20毫克聚乙二醇4000。 

对比样品制备： 

1)单一药物制剂艾叶挥发油口服液 

称取25毫克艾叶挥发油溶解和100毫克聚乙二醇2000在10毫升的蒸馏水中制备成口服液待用。每毫升艾叶挥发油口服液含2.5毫克艾叶挥发油。 

2)单一药物制剂艾叶总萜口服液 

称取25毫克艾叶总萜干药粉和100毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液待用。每亳升艾叶总萜口服液含2.5毫克艾叶总萜和10毫克聚乙二醇2000。 

3)单一药物制剂车前子总苷口服液 

车前子总苷口服液：称取25毫克车前子总苷干药粉和100毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液待用。每毫升车前子总苷口服液含2.5毫克车前子总苷和10毫克聚乙二醇2000。 

4)单一药物制剂阳性对照组口服液 

称取100毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸馏水中制备成口服液待用。每毫升阴性对照组口服液含10毫克聚乙二醇2000。 

1、本发明新药滴丸对小鼠的急性毒性研究： 

取两组8周龄的BlabC小鼠，每组10只(5只雄性和5只雌性)，分别以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明 新药滴丸，然后分别观察1周和4周。每两天称体重。试验结束后，将受试小鼠处死，进行病理分析。结果显示，以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明新药滴丸，均未观察到毒性，所有受试小鼠生长良好，无一死亡。因此给予本发明新药口服液是具有很大开发前景的治疗痛风新药。 

2、本发明新药口服液、艾叶挥发油口服液、艾叶总萜口服液和车前子总苷口服液对降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸小血清尿酸水平的对比研究： 

为了研究本发明新药口服液是否具有降低嗪酸钾诱导的高尿酸小鼠血清尿酸水平，取六组8周龄的昆明小鼠(购买于南方医科大学动物研究中心)进行本试验，每组10只雌性昆明小鼠。在最后一次喂药前一小时给昆明小鼠腹腔注射280毫克/1公斤体重的氧嗪酸钾制造高尿酸血症模型。一小时后分别试验喂药给造模后的小鼠，包括有阴性对照口服液组8毫升/1公斤体重)，艾叶挥发油口服液组(8毫升/1公斤体重)，艾叶总萜口服液组(8毫升/1公斤体重)，车前子总苷口服液组(8毫升/1公斤体重)，本发明新药口服液高浓度组(8毫升/1公斤体重)和本发明新药口服液低浓度组(4毫升/1公斤体重)。在最后一次给药4个小时后，采用眼眶取血制备血清样品检测其血清中尿酸的含量。本试验对血液样品中尿酸含量的测定是根据尿酸测定试剂盒制造厂家(美国加洲BioAssay公司)所提供的方法进行的。

3、本发明新药口服液、艾叶挥发油口服液、艾叶总萜口服液和车前子总苷口服液对缓解氧嗪酸钾诱导小鼠的关节肿大程度和改善这些小鼠的行动能力的对比研究： 

为了研究本发明新药口服液是否具有缓解氧嗪酸钾诱导小鼠的关节肿大程度和改善这些小鼠的行动能力，给昆明小鼠腹腔注射300毫克/1公斤体重的氧嗪酸钾制造关节肿大模型，挑选出那些出现由于关节肿大而造成其行动不方便小鼠并分组，然后分别喂药给造模后的小鼠二次，每天一次。包括有阴性对照口服液组8毫升/1公斤体重)，艾叶挥发油口服液组(8毫升/1公斤体重)，艾叶总萜口服液组(8毫升/1公斤体重)，车前子总苷口服液组(8毫升/1公斤体重)和本发明新药口服液高浓度组(8毫升/1公斤体重)。喂药二次后及时观察受试小鼠关节肿大消失情况和其的行动能力改善状况。 

4、试验结果 

1)本发明新药滴丸对小鼠的急性毒性研究： 

取两组8周龄的BlabC小鼠，每组10只(5只雄性和5只雌性)，分别以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明新药滴丸，然后分别观察1周和4周。每两天称体重。试验结束后，将受试小鼠处死，进行病理分析。结果显示，以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明新药滴丸，均未观察到毒性，所有受试小鼠生长良好，无一死亡。因此给予本发明新药口服液是具有很大开发前景的治疗痛风新药。因此给予本发明新药滴丸是具 有很大开发前景的抗痛风新药，本发明新药滴丸原料药，可与其他药用载体和/或赋形剂制成抗痛风片剂、冲剂、胶囊制剂和口服液剂型。 

2)本发明新药口服液、艾叶挥发油口服液、艾叶总萜口服液和车前子总苷口服液对降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸小血清尿酸水平的研究： 

为了研究本发明新药口服液是否具有降低嗪酸钾诱导的高尿酸小鼠血清尿酸水平，取六组8周龄的昆明小鼠(购买于南方医科大学动物研究中心)进行本试验，每组10只雌性昆明小鼠。在最后一次喂药前一小时给昆明小鼠腹腔注射280毫克/1公斤体重的氧嗪酸钾制造高尿酸血症模型。一小时后分别试验喂药给造模后的小鼠，包括有阴性对照口服液组8毫升/1公斤体重)，艾叶挥发油口服液组(8毫升/1公斤体重)，艾叶总萜口服液组(8毫升/1公斤体重)，车前子总苷口服液组(8毫升/1公斤体重)，本发明新药口服液高浓度组(8毫升/1公斤体重)和本发明新药口服液低浓度组(4毫升/1公斤体重)。在最后一次给药4个小时后，采用眼眶取血制备血清样品检测其血清中尿酸的含量。本试对血液样品中尿酸含量的测定是根据尿酸测定试剂盒制造厂家(美国加洲BioAssay公司)所提供的方法进行的。试验结果显示(见表1)本发明新药口服液，艾叶挥发油口服液、艾叶总萜口服液和车前子总苷口服液都能有效地降低嗪酸钾诱导的高尿酸小血清尿酸水平。但其降尿酸的能力本发明新药口服液最强，而且显现剂量效应关系。这一结果按示本发明新药口 服液是一种很有前景的试验性抗痛风新药临床侯选者，值得进一步开发。 

3)本发明新药口服液、艾叶挥发油口服液、艾叶总萜口服液和车前子总苷口服液对缓解氧嗪酸钾诱导小鼠的关节肿大程度和改善这些小鼠的行动能力研究： 

为了研究本发明新药口服液是否具有缓解氧嗪酸钾诱导小鼠的关节肿大程度和改善这些小鼠的行动能力，给昆明小鼠腹腔注射300毫克/1公斤体重的氧嗪酸钾制造关节肿大模型，挑选出那些出现由于关节肿大而造成其行动不方便小鼠并分组，然后分别喂药给造模后的小鼠二次，每天一次。包括有阴性对照口服液组8毫升/1公斤体重)，艾叶挥发油口服液组(8毫升/1公斤体重)，艾叶总萜口服液组(8毫升/1公斤体重)，车前子总苷口服液组(8毫升/1公斤体重)和本发明新药口服液高浓度组(8毫升/1公斤体重)。喂药二次后及时观察受试小鼠关节肿大消失情况和其的行动能力改善状况。试验结果(表2)显示只有我们的本发明新药口服液、艾叶挥发油口服液和艾叶总萜口服液能有效地缓解氧嗪酸钾诱导小鼠的关节肿大程度和改善这些小鼠的行动能力，而且本发明新药口服液组十只模型小鼠关节肿大在给药二次全部消失。 

这一结果进一步证明本发明新药口服液是一种极为有效的治疗痛风试验性新药候选者。 

表1：本发明新药口服液、艾叶挥发油口服液、艾叶总萜口服液和车前子总苷口服液对降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸小血清尿酸水平 的作用，尿酸含量用mg/dl来表示，数据分析用平均数加减标准误来表示 

  

治疗组	给药剂量(ml/kg)	血清尿酸水平(1天)	血清尿酸水平(3天)
				阴性对照口服液	8	6.1+/-0.022	5.7+/-0.024
车前子总苷口服液	8	4.5+/-0.028	4.5+/-0.028
				艾叶挥发油口服液	8	4.8+/-0.029	4.7+/-0.031
艾叶总萜口服液	8	5.1+/-0.026	4.9+/-0.028
				本发明新药口服液	4	3.3+/-0.027	3.1+/-0.029
本发明新药口服液	8	3.0+/-0.017	2.6+/-0.015

表2：本发明新药口服液、艾叶挥发油口服液、艾叶总萜口服液和车前子总苷口服液对缓解氧嗪酸钾诱导小鼠的关节肿大程度和改善这些小鼠的行动能力的作用

  

治疗组	给药剂量(ml/kg)	给药前具有关节肿大和行动困难的小鼠数目	给药两次后具有关节肿大和行动困难的小鼠数目
				阴性对照口服液	8	10	10
车前子总苷口服液	8	10	10
				艾叶挥发油口服液	8	10	7
艾叶总萜口服液	8	10	8
				本发明新药口服液	8	10	0

以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本发明专利申请范围内。

Claims (5)

1.一种中药抗痛风滴丸，其特征在于：配方由以下重量百分比的原料组份组成：

艾叶挥发油          1％～30％

艾叶总萜            1％～30％

车前子总苷          1％～30％

制剂辅料            57％～70％

其中，制剂辅料是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶。

2.根据权利要求1所述的一种中药抗痛风滴丸，其特征在于：原料组份如下：

艾叶挥发油            8％～20％

艾叶总萜              8％～20％

车前子总苷            8％～20％

聚乙二醇2000          60％～70％。

3.根据权利要求1或2所述的一种中药抗痛风滴丸，其特征在于：有如下的制备步骤：将配方量的艾叶挥发油、艾叶总萜、车前子总苷、制剂辅料依次加入加热容器，边搅拌边加热，温度升至135℃～200℃时，得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液。

4.根据权利要求3所述的一种中药抗痛风滴丸，其特征在于：使用上述药剂制备的滴丸，每一粒滴丸中含有的各原料成份的量为原料加入量的千分之一。

5.根据权利要求4所述的一种中药抗痛风滴丸，其特征在于：取滴丸5粒溶解在10毫升的蒸馏水中制备成口服液，其中每毫升口服液含有各原料成份量为每一粒滴丸中含有的各原料成份的量的二分之一。