CN115177694B - 一种植物复合提取物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种植物复合提取物及其制备方法和用途,属于治疗和/或预防高尿酸血症或痛风技术领域,首次提供了一种含有当归拈痛汤组方提取物和金线莲提取物的植物复合提取物,相比起单独使用当归拈痛汤,当归拈痛汤与金线莲联用在减轻高嘌呤饮食带来的肝肾损伤、高尿酸血症、肠道菌群失调等方面发挥协同作用。金线莲提取物具有明显的协同作用,弥补了当归拈痛汤保肝护肝功能的不足,同时表现出优异的修复肠道菌群失调的效果,促进胃肠道能量代谢,既显著降低肝脏黄嘌呤氧化酶活性,又全面促进肾脏和肠道的尿酸排出,为痛风和高尿酸血症提供了一种高效、天然的药物来源,有效解决了治疗和/或预防高尿酸血症或痛风的相关难题。
Description
技术领域
本申请涉及治疗和/或预防高尿酸血症或痛风技术领域,尤其涉及一种植物复合提取物及其制备方法和用途。
背景技术
痛风是一种与高尿酸血症(HUA)、尿酸盐沉积密切相关的慢性代谢疾病。尿酸排出主要由肾脏和肠道参与,当体内嘌呤代谢紊乱导致血尿酸过高,超出人体的正常排出能力,即可形成尿酸钠结晶并在关节局部沉积,进一步发展成急慢性炎症,晚期痛风患者往往会形成痛风石等关节病变。
控制尿酸是防治痛风的关键,已上市的药物主要为减少尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇、非布司他等)和尿酸排泄促进剂(苯溴马隆、丙磺舒等)。但现有药物均具有诸多不良反应,如肝肾损伤、神经系统损伤、白细胞减少等,患者依从性差,停药后容易复发。
目前,尚无当归拈痛汤组方提取物联合金线莲提取物组成的植物复合提取物用于治疗和/或预防高尿酸血症或痛风的研究报道。
发明内容
本申请提供了一种植物复合提取物及其制备方法和用途,以解决治疗和/或预防高尿酸血症或痛风的相关问题。
第一方面,本申请提供了一种植物复合提取物,所述植物复合提取物包括:
当归拈痛汤组方提取物;以及金线莲提取物。
进一步地,所述当归拈痛汤组方提取物中黄芩苷的含量不低于5mg/g。
进一步地,按干燥品计算,所述金线莲提取物中水仙苷的质量分数≥0.08%。
进一步地,所述当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比为(7~9):(1~3)。
进一步地,所述当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比为(15~17):(3~5)。
进一步地,所述当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比为4:1。
第二方面,本申请实施例提供了一种第一方面所述的植物复合提取物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:
按照预设用量配比称取当归拈痛汤组方和金线莲混合后进行提取,获得提取物;
将所述提取物进行蒸发浓缩,得到植物复合提取组合物;或
将当归拈痛汤组方和金线莲分别进行提取,将所得当归拈痛汤组方提取物和金线莲提取物按照预设用量配比混合,后蒸发浓缩,得到植物复合提取组合物。
第三方面,本申请实施例提供了一种制剂,所述制剂包括:
(a)有效量的第一方面所述的植物复合提取物;以及
(b)可药用的载体或赋形剂。
进一步地,所述制剂的剂型包括注射制剂、口服制剂、喷雾制剂和冲洗制剂中的至少一种。
进一步地,所述制剂的剂型包括注射制剂、口服制剂、喷雾制剂和冲洗制剂中的至少一种。
进一步地,所述制剂具有以下任意一种或多种用途:用于治疗和/或预防高尿酸血症或痛风、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肠道菌群失调、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的尿酸代谢紊乱、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肝脏损伤、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肾脏损伤、用于降低引发痛风发作的炎症因子表达水平、用于抑制黄嘌呤氧化酶活性、用于提高有益菌群的丰度、用于降低有害菌或条件致病菌的丰度;其中,引发痛风发作的所述炎症因子包括IL-β;所述有益菌群包括Lachnospiraceae_NK4A136_group,Akkermansia,Faecalibaculum,norank_f__Eubacterium_coprostanoligenes_group,NK4A214_group,norank_f__Coriobacteriales_Incertae_Sedis和Adlercreutzia中的至少一种;所述有害菌包括Escherichia-Shigella,Helicobacter中的至少一种;所述条件致病菌包括Bacteroides,Butyricimonas,Prevotellaceae_NK3B31_group中的至少一种。
第四方面,本申请实施例提供了第一方面所述的植物复合提取物或第三方面所述的制剂在制备以下任意一种或多种药物中的用途用于治疗和/或预防高尿酸血症或痛风、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肠道菌群失调、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的尿酸代谢紊乱、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肝脏损伤、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肾脏损伤、用于降低引发痛风发作的炎症因子表达水平、用于抑制黄嘌呤氧化酶活性、用于提高有益菌群的丰度、用于降低有害菌或条件致病菌的丰度;其中,引发痛风发作的所述炎症因子包括IL-β;所述有益菌群包括Lachnospiraceae_NK4A136_group,Akkermansia,Faecalibaculum,norank_f__Eubacterium_coprostanoligenes_group,NK4A214_group,norank_f__Coriobacteriales_Incertae_Sedis和Adlercreutzia中的至少一种;所述有害菌包括Escherichia-Shigella,Helicobacter中的至少一种;所述条件致病菌包括Bacteroides,Butyricimonas,Prevotellaceae_NK3B31_group中的至少一种。
本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比具有如下优点:
本申请实施例提供了一种植物复合提取物,首次提供了一种含有当归拈痛汤组方提取物和金线莲提取物的植物复合提取物,相比起单独使用当归拈痛汤,当归拈痛汤与金线莲联用在减轻高嘌呤饮食带来的肝肾损伤、高尿酸血症、肠道菌群失调等方面发挥协同作用。金线莲提取物具有明显的协同作用,弥补了当归拈痛汤保肝护肝功能的不足,同时表现出优异的修复肠道菌群失调的效果,促进胃肠道能量代谢,既显著降低肝脏黄嘌呤氧化酶活性,又全面促进肾脏和肠道的尿酸排出,为痛风和高尿酸血症提供了一种高效、天然的药物来源,有效解决了治疗和/或预防高尿酸血症或痛风的相关难题。同时,植物复合提取物的疗效优于现有市场常用的药物苯溴马隆片,同时可以显著改善高尿酸血症患者的肠道菌群。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分,示出了符合本申请的实施例,并与说明书一起用于解释本申请的原理。
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,对于本领域普通技术人员而言,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请各例中复合提取物对大鼠高尿酸血症的治疗效果图一;
图2为本申请各例中复合提取物对大鼠高尿酸血症的治疗效果图二;
图3为本申请各例中复合提取物对大鼠高尿酸血症的治疗效果图三;
图4为本申请各例中复合提取物对高尿酸血症大鼠肾结构损伤的治疗效果图;
图5为本申请各例中复合提取物保肝护肝的效果图;
图6为本申请各例中复合提取物对炎症因子IL-1β的改善效果图;
图7为本申请各例中大鼠肠道菌群进行α多样性分析结果图;
图8为本申请各例的聚类图;
图9为本申请各例的肠道菌群的PCA分析结果图;
图10为本申请中LEfSe分析进化分枝图和LDA值分布柱状图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本申请实施例中的附图,对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本申请的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
除非另有特别说明,本申请中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等,均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
痛风是一种与高尿酸血症(HUA)、尿酸盐沉积密切相关的慢性代谢疾病。尿酸排出主要由肾脏和肠道参与,当体内嘌呤代谢紊乱导致血尿酸过高,超出人体的正常排出能力,即可形成尿酸钠结晶并在关节局部沉积,进一步发展成急慢性炎症,晚期痛风患者往往会形成痛风石等关节病变。
控制尿酸是防治痛风的关键,已上市的药物主要为减少尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇、非布司他等)和尿酸排泄促进剂(苯溴马隆、丙磺舒等)。但现有药物均具有诸多不良反应,如肝肾损伤、神经系统损伤、白细胞减少等,患者依从性差,停药后容易复发。
当归拈痛汤,中医方剂名,别名拈痛汤。为祛湿剂,具有利湿清热,疏风止痛之功效。主治湿热相搏,外受风邪证。遍身肢节烦痛,或肩背沉重,或脚气肿痛,脚膝生疮,舌苔白腻微黄,脉弦数。临床常用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎属湿热内蕴而兼风湿表证者。其组成包括:羌活、甘草、茵陈、防风、苍术、当归身、知母、猪苓、泽泻、升麻、白术、黄芩、葛根、人参、苦参。
目前,尚无当归拈痛汤组方提取物联合金线莲提取物组成的植物复合提取物用于治疗和/或预防高尿酸血症或痛风的研究报道。
本发明实施例提供的技术方案为解决上述技术问题,总体思路如下:
第一方面,本申请实施例提供了一种植物复合提取物,所述植物复合提取物包括:
当归拈痛汤组方提取物;以及金线莲提取物。
本申请实施例提供了一种植物复合提取物,首次提供了一种含有当归拈痛汤组方提取物和金线莲提取物的植物复合提取物,相比起单独使用当归拈痛汤,当归拈痛汤与金线莲联用在减轻高嘌呤饮食带来的肝肾损伤、高尿酸血症、肠道菌群失调等方面发挥协同作用。金线莲提取物具有明显的协同作用,弥补了当归拈痛汤保肝护肝功能的不足,同时表现出优异的修复肠道菌群失调的效果,促进胃肠道能量代谢,既显著降低肝脏黄嘌呤氧化酶活性,又全面促进肾脏和肠道的尿酸排出,为痛风和高尿酸血症提供了一种高效、天然的药物来源,有效解决了治疗和/或预防高尿酸血症或痛风的相关难题。同时,植物复合提取物的疗效优于现有市场常用的药物苯溴马隆片,同时可以显著改善高尿酸血症患者的肠道菌群。
本申请中,当归拈痛汤组方包括:羌活、甘草、茵陈、防风、苍术、当归身、知母、猪苓、泽泻、升麻、白术、黄芩、葛根、人参、苦参。在一些具体实施例中,当归拈痛汤组方中各原料用量可为:以质量份数计,羌活、甘草、茵陈各15份;防风、苍术、当归身、知母、猪苓、泽泻各9份;升麻、白术、黄芩各3份;葛根、人参、苦参各6份。
作为本申请实施例的一种实施方式,所述当归拈痛汤组方提取物中黄芩苷的含量不低于5mg/g。
本申请中,黄芩苷,外文名Baicalin,分子式C21H18O11,CAS号21967-41-9。
作为本申请实施例的一种实施方式,按干燥品计算,所述金线莲提取物中水仙苷的质量分数≥0.08%。
本申请中,水仙苷别名水仙甙,英文名Narcissoside,英文别名Narcissin,CAS号604-80-8,分子式C28H32O16。
作为本申请实施例的一种实施方式,所述当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比为(7~9):(1~3)。
本申请中,控制所述当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比为(7~9):(1~3)时,疗效显著,治疗效果佳。
本申请中,在一些具体实施例中,“质量比为(7~9):(1~3)”可具体为:以质量份数计,在所述植物复合提取物中,当归拈痛汤组方提取物的质量份数为70%~90%,金线莲提取物的质量份数为10%~30%。
作为本申请实施例的一种实施方式,所述当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比为(15~17):(3~5)。
本申请中,在一些具体实施例中,“质量比为(15~17):(3~5)”可具体为:以质量份数计,在所述植物复合提取物中,当归拈痛汤组方提取物的质量份数为75%~85%,金线莲提取物的质量份数为15%~25%。
本申请中,所述当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比优选为4:1。在一些具体实施例中,可具体为:以质量份数计,在所述植物复合提取物中,当归拈痛汤组方提取物的质量份数为80%,金线莲提取物的质量份数为20%。
第二方面,本申请实施例提供了一种第一方面所述的植物复合提取物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:
按照预设用量配比称取当归拈痛汤组方和金线莲混合后进行提取,获得提取物;
将所述提取物进行蒸发浓缩,得到植物复合提取组合物;或
将当归拈痛汤组方和金线莲分别进行提取,将所得当归拈痛汤组方提取物和金线莲提取物按照预设用量配比混合,后蒸发浓缩,得到植物复合提取组合物。
本申请中,在一些具体实施例中,按照预设用量配比称取当归拈痛汤组方和金线莲混合后进行提取,获得提取物;具体包括:
按照预设用量配比称取当归拈痛汤组方和金线莲混合后获得物料,后加入蒸馏水为溶剂,所述物料与溶剂的质量体积比为1:(5~20),在95℃水浴回流提取2h~3h,获得药渣和第一上清液;将药渣再按相同的质量体积比加入溶剂,在95℃水浴回流提取2h~3h,获得药渣和第二上清液。弃去药渣,将所述第一上清液和第二上清液混合,后在65℃~72℃下减压旋转蒸发浓缩,获得浸膏,所述浸膏为所述植物复合提取组合物。
本申请中,上述预设用量配比具体可为当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比为(7~9):(1~3),优选为(15~17):(3~5)。
第三方面,本申请实施例提供了一种制剂,所述制剂包括:
(a)有效量的第一方面所述的植物复合提取物;以及
(b)可药用的载体或赋形剂。
本申请中,在一些具体实施例中,根据产品应用的具体领域不同,所述制剂具体可为如应用于医药领域的药物制剂。
本申请中,“有效量”又可称为“治疗有效量”,是指足以提供希望的生物结果的试剂的量。该结果可为疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻,或任何其它希望的生物系统的变化。例如,治疗用途的“有效量”是指包含作为本发明活性成分的化合物的临床上显著减少疾病所需要的组合物的量。在任何个案中,适当的“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规实验来测定。因此,表达方式“有效量""通常是指活性物质具有治疗效果时的量。
本申请中,“载体”又可称为“药物载体”,是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系。
本申请中,“赋形剂”也可称为“辅料”,可选自一种或者多种粘合剂;一种或者多种稀释剂(填充剂);一种或者多种崩解剂种或者多种润滑剂;一种或者多种助流剂;一种或者多种表面活性剂或者润湿剂;和一种或者多种抗氧化剂;和一种或多种包衣剂。具体来说:如生理盐水、葡萄糖、维生素C、氨基酸等,是指在药物制剂中除主药以外的附加物。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂;中药丸剂中的酒、醋、药汁等;半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分;液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
作为本申请实施例的一种实施方式,所述制剂的剂型包括注射制剂、口服制剂、喷雾制剂和冲洗制剂中的至少一种。
本申请中,注射制剂包括冻干粉针剂等;口服制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂等;喷雾制剂包括雾化剂、喷剂、混悬剂等。
作为本申请实施例的一种实施方式,所述制剂具有以下任意一种或多种用途:用于治疗和/或预防高尿酸血症或痛风、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肠道菌群失调、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的尿酸代谢紊乱、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肝脏损伤、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肾脏损伤、用于降低引发痛风发作的炎症因子表达水平、用于抑制黄嘌呤氧化酶活性、用于提高有益菌群的丰度、用于降低有害菌或条件致病菌的丰度;其中,引发痛风发作的所述炎症因子包括IL-β;所述有益菌群包括Lachnospiraceae_NK4A136_group,Akkermansia,Faecalibaculum,norank_f__Eubacterium_coprostanoligenes_group,NK4A214_group,norank_f__Coriobacteriales_Incertae_Sedis和Adlercreutzia中的至少一种;所述有害菌包括Escherichia-Shigella,Helicobacter中的至少一种;所述条件致病菌包括Bacteroides,Butyricimonas,Prevotellaceae_NK3B31_group中的至少一种。
本申请中,所述制剂含有当归拈痛汤组方提取物和金线莲提取物的植物复合提取物,该植物复合提取物可用于治疗和/或预防高尿酸血症或痛风,降尿酸效果优于单独使用当归拈痛汤,也优于现有市场常用的药物苯溴马隆片,同时可以显著优化高尿酸血症患者的肠道菌群,具体包括:改善高尿酸血症导致的大鼠的肠道菌群多样性失调回归正常水平,改善高尿酸患者的肠道菌群结构回归正常水平,具体包括显著增加Lachnospiraceae_NK4A136_group,Akkermansia,Faecalibaculum,norank_f__Eubacterium_coprostanoligenes_group,NK4A214_group,norank_f__Coriobacteriales_Incertae_Sedis,Adlercreutzia等有益菌群的丰度,显著减少Bacteroides,Escherichia-Shigella,Butyricimonas,Prevotellaceae_NK3B31_group,Helicobacter等有害菌或条件致病菌的丰度。本发明提供的复合提取物可以通过减弱肝脏黄嘌呤氧化酶活性,恢复肝功能,减弱肾脏损伤,显著降低血清中痛风发作相关的炎症因子IL-β的含量,改善肠道菌群失调等方面的作用,促进高尿酸血症患者恢复健康。本产品安全无毒,可用于制备预防或治疗高尿酸血症的药物。
本申请中,高尿酸血症(HUA)是指在正常嘌呤饮食状态下,非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L,女性高于360μmol/L,即称为高尿酸血症。
第四方面,本申请实施例提供了第一方面所述的植物复合提取物或第三方面所述的制剂在制备以下任意一种或多种药物中的用途用于治疗和/或预防高尿酸血症或痛风、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肠道菌群失调、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的尿酸代谢紊乱、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肝脏损伤、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肾脏损伤、用于降低引发痛风发作的炎症因子表达水平、用于抑制黄嘌呤氧化酶活性、用于提高有益菌群的丰度、用于降低有害菌或条件致病菌的丰度;其中,引发痛风发作的所述炎症因子包括IL-β;所述有益菌群包括Lachnospiraceae_NK4A136_group,Akkermansia,Faecalibaculum,norank_f__Eubacterium_coprostanoligenes_group,NK4A214_group,norank_f__Coriobacteriales_Incertae_Sedis和Adlercreutzia中的至少一种;所述有害菌包括Escherichia-Shigella,Helicobacter中的至少一种;所述条件致病菌包括Bacteroides,Butyricimonas,Prevotellaceae_NK3B31_group中的至少一种。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准,则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
实施例1
本实施例提供了一种可以改善肠道菌群并预防或治疗痛风或高尿酸血症的当归拈痛汤和金线莲复合提取物的制备方法。
所述当归拈痛汤的原料为羌活、茵陈、防风、升麻、葛根、猪苓、泽泻、知母、黄芩、苍术、白术、当归、人参、党参、甘草,按照《中国药典(2020年版)》中给定的当归拈痛丸配方比例制作。
所述金线莲提取物,按干燥品计算,含水仙苷(C28H32O16)质量分数不低于0.08%。
所述组合物的组分以质量分数计,包括85%当归拈痛汤组方提取物和15%金线莲提取物。
所述的一种用于预防或治疗高尿酸血症的复合植物提取物的具体制备方法为:
将以质量分数计为85%当归拈痛汤组方和15%金线莲混合后进行提取,获得提取物,将所述提取物减压旋转蒸发,浓缩成浸膏,所述浸膏为所述组合物。
或者将等质量的金线莲和当归拈痛汤组方分别进行提取,将所得提取物以包含金线莲提取物15%的质量分数比例混合,后减压旋转蒸发,浓缩成浸膏,所述浸膏为所述组合物。包括:
以质量分数计为85%当归拈痛汤组方和15%金线莲混合获得物料,后加入蒸馏水为溶剂,所述物料与溶剂的质量体积比为1:(5~20),在95℃水浴回流提取2h~3h,获得药渣和第一上清液;将药渣再按相同的质量体积比加入溶剂,在95℃水浴回流提取2h~3h,获得药渣和第二上清液。弃去药渣,将所述第一上清液和第二上清液混合,后在65℃~72℃下减压旋转蒸发浓缩,获得浸膏,所述浸膏为所述复合提取物。所述当归拈痛汤组方提取物中,黄芩苷的含量不低于5mg/g。
实施例2
本实施例提供了一种可以改善肠道菌群并预防或治疗痛风或高尿酸血症的当归拈痛汤和金线莲复合提取物的制备方法。所述组合物的组分以质量分数计,包括70%当归拈痛汤组方提取物和30%金线莲提取物。其制备方法与实施例1基本一致。
实施例3
本实施例提供了一种可以改善肠道菌群并预防或治疗痛风或高尿酸血症的当归拈痛丸和金线莲复合提取物的制备方法。所述组合物的组分以质量分数计,包括90%当归拈痛汤组方提取物和10%金线莲提取物。其制备方法与实施例1基本一致。
对比例1
本对比例提供了当归拈痛汤提取物制作方法。所述当归拈痛汤组方的原料为羌活、茵陈、防风、升麻、葛根、猪苓、泽泻、知母、黄芩、苍术、白术、当归、人参、党参、甘草按照《中国药典(2020年版)》中给定的当归拈痛丸配方比例混合。
取适量当归拈痛汤组方药材粉末加入10倍质量的水,95℃加热回流提取2h,收集上清。药渣加入10倍质量的水,再回流提取一次,合并两次上清,过滤后蒸发浓缩至成浸膏,所述浸膏即为所述提取物。所述当归拈痛汤组方提取物中,黄芩苷的含量不低于5mg/g。
对比例2
本对比例提供了金线莲提取物的制作方法。取适量金线莲粉末加入10倍质量的水,95℃加热回流提取2h,收集上清。药渣加入10倍质量的水,再回流提取一次,合并两次上清,过滤后蒸发浓缩至成浸膏,所述浸膏即为所述提取物。
对比例3
本对比例提供了市场上常用的降尿酸药物苯溴马隆溶液的配制方法,作为阳性对照。苯溴马隆片粉碎后溶于蒸馏水,超声震荡混匀,制成浓度为0.45mg/ml的苯溴马隆悬液,储存于4℃冰箱备用。
所述苯溴马隆片为德国赫曼大药厂生产,批准文号:国药准字J20180056。
对比例4
本实施例提供了一种国内外常用的代谢性高尿酸血症模型建立方法。将体重180-200g的SD大鼠以200mg/(kg·BW)的腺嘌呤和10g/(kg·BW)的酵母浸粉混悬液灌胃,连续灌胃4~6周,期间尾尖取血检测血清尿酸含量,得到稳定的高尿酸血症大鼠模型。
实施例4
本实施例对实施例1-3和对比例1-4各组进行了药物功效测评,具体过程如下:
1、动物分组和构建高尿酸血症大鼠模型
选取56只雄性SD大鼠为试验对象,体重180-200g,由三峡大学实验动物中心提供,生产许可证号SCXK(鄂)2017-0012,动物合格证号No.420110200005218,饲养于SPF级环境中,温度保持在20-22℃,相对湿度为60%-70%,灯照周期为12h(7:00-9:00灯照,19:00-7:00黑暗)。适应性培养一周后,取49只大鼠对比例4中的方法建立高尿酸血症大鼠模型,剩余7只大鼠每日灌胃等量蒸馏水,作为空白组。
将49只高尿酸血症大鼠,随机分为实施例1组、实施例2组、实施例3组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、对比例4组,每组7只。
2、给药和治疗
实施例1组按照金线莲2.0g/kg·BW+当归拈痛汤组方11.33g/kg·BW剂量灌胃,既药液中含有的金线莲和当归拈痛汤组方提取物的质量分数分别为15%和85%。
实施例2组按照金线莲2.0g/kg·BW+当归拈痛汤组方4.67g/kg·BW剂量灌胃,既药液中含有的金线莲和当归拈痛汤组方提取物的质量分数分别为30%和70%。
实施例3组按照金线莲2.0g/kg·BW+当归拈痛汤组方18.00g/kg·BW剂量灌胃,既药液中含有的金线莲和当归拈痛汤组方提取物的质量分数分别为10%和90%。
对比例1组灌胃14.10g/kg·BW的当归拈痛汤组方提取物,此剂量根据当归拈痛汤原方出处《医学启源》中干燥药材的人体服用剂量与大鼠剂量换算得到。
对比例2组灌胃2.0g/kg·BW的金线莲提取物,此剂量为申请人团队前期研究金线莲保肝护肝作用的最佳剂量。
对比例3组灌胃4.5mg/kg·BW的苯溴马隆溶液,此剂量根据苯溴马隆片推荐的人体服用剂量与大鼠剂量换算得到。
对比例4构建成高尿酸血症模型后,灌胃等量的蒸馏水作为阴性对照组。
以上实施例和对比例每天灌胃1次,持续治疗两周。
3、解剖和生理生化指标检测
给药结束后实验动物禁食不禁水12h,采用无菌冻存管收集新鲜粪便,立刻转移到-80℃保存,眼眶采血后处死,血液在分离胶采血管中静置2h,3000rpm在4℃离心15min,取上清分装多个冻存管,立刻转移到-80℃保存,避免反复冻融,以便后期检测尿酸、肝肾功能、炎症因子等数据。
采血完成后解剖,收集肝脏在-80℃下保存,以便后期取样检测酶活力,收集肾脏样本值域4%多聚甲醛固定液中,便于后期切片观察肾脏细胞和肾单位结构完整性。
4、肠道微生物16SrRNA检测
采用DNA抽提试剂盒对小鼠粪便DNA进行提取,采用琼脂糖凝胶电泳测定DNA的浓度及纯度。将DNA稀释后作为模板,根据测序区域的选择,进行PCR扩增。PCR的扩增和建库:PCR的产物通过电泳检测,然后采用磁珠纯化,纯化之后作为二轮PCR扩增的原料,再次进行电泳检测,磁珠纯化,之后对PCR的产物进行Qubit定量分析。然后根据PCR的产物浓度进行等量混样,同时上机测序。
上机测序和生物信息分析在上海美吉生物科技有限公司进行。使用Trimmomatic软件对原始双端序列进行去杂,去杂后的双端序列利用FLASH软件进行拼接。测序数据进行预处理生成优质序列之后,采用Vsearch软件,将序列相似度大于或等于97%的归为一个OTU单元。使用QIIME软件包挑选出各个OTU的代表序列,采用Silva(version123)数据库进行比对。物种比对注释使用RDP classifier软件,置信区间大于0.7。
5、数据处理和统计分析
数据的组间差异性比较使用SPSS 25软件进行分析,统计图使用Origin 2019b绘制。数据结果以平均值±标准差(Mean±SEM)表示,组间比较采用单因素方差分析(One-wayANOVA)。p<0.05为具有统计学显著性差异,p<0.01表示差异极显著。
6、实施结果:
(1)各例提供的复合物对大鼠高尿酸血症的治疗效果。采用全自动生化分析仪测定各实施例和对比例大鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮的含量。采用SPSS 16.0软件进行数据分析,结果Origin 2019b绘制成“箱线图+点重叠”的形式表示,组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA),P<0.05为差异有统计学意义。结果见图1~3。
结果表明,降尿酸最好的是实施例1组,即复合提取物中含有15%的金线莲和85%的当归拈痛汤。该实施例降尿酸效果显著优于市面上常用药物苯溴马隆(对比例3),也显著优于单独使用传统方剂当归拈痛汤(对比例1)。
高尿酸血症患者常伴有慢性肾病等肾功能损伤,导致血清中肌酐和尿素氮升高,实验表明,金线莲和当归拈痛汤联用可以显著降低肌酐和尿素氮水平,一定程度上修复肾脏损伤。
(2)复合提取物对高尿酸血症大鼠肾结构损伤的治疗效果。对模型组、实施例1组和正常组大鼠肾脏样本进行HE染色分析,结果如图4所示。模型组大鼠肾脏收到了严重损伤,肾单位边界模糊,细胞发生了一定的溶解,出现大量空腔。在服用了金线莲和当归拈痛汤的复合提取物之后,实施例1组大鼠肾脏功能完整性得到了明显的改善,细胞质密,肾单位结构完整,和正常大鼠肾脏较为接近。表明复合提取物可以显著逆转高嘌呤饮食带来的肾脏结构损伤。
(3)复合提取物保肝护肝的效果,肝功能损伤会伴随黄嘌呤氧化酶(XOD)活性升高,人体内的尿酸主要由黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤产生,降低XOD活性可以从源头降低高尿酸血症。
切取部分肝脏,组织匀浆后采用黄嘌呤氧化酶试剂盒测定肝脏组织中的XOD活性,结果如图5所示。由对比例1和2可知,当归拈痛汤和金线莲提取物均具有一定程度的降低XOD活性效果,但是金线莲效(对比例2)果更为显著,从实施例1和对比例1~2可知,二者复合后具有协同作用,其中实施例1降低XOD活性效果最好。
(4)复合提取物对炎症因子IL-1β的改善效果。当血液中的尿酸水平过高时,尿酸会以尿酸钠结晶(MSU)的形式析出,沉积在关节周围,从而引发痛风。MSU沉淀会增加身体的炎症反应,具体表现为IL-1β的显著升高。
测定各实施例大鼠血清中IL-1β炎症因子水平,结果如图6所示。实施结果表明,本发明保护的复合提取物能显著降低高尿酸引起的炎症因子IL-1β水平。
(5)为了探明其作用机制,发明人对实施例1和对比例1、2、4组进行肠道菌群测序。
对各组别大鼠肠道菌群进行α多样性分析,结果如图7所示;香农(shannon)指数主要衡量物种的均匀度,Chao指数主要衡量物种丰富度。
成分分析柱状图显示,与正常组相比,对比例4模型组肠道菌群丰度增加,其中变形菌门(Proteobacteria)显著增加,据报道该菌门微生物多为有害菌,对比例1当归拈痛汤可以部分缓解这种影响,但是多下调肠道菌群丰度。聚类图8(包括聚类柱状图和聚类热图)显示,对各组大鼠的肠道微生物结构聚类分析结果显示,实施例1给予当归拈痛汤联合金线莲提取物治疗后,肠道菌群丰度调整到与正常大鼠最接近的水平。
为了验证金线莲复配当归拈痛汤后改善肠道菌群的协同作用,对各组肠道菌群进行了β多样性分析,结果如图9所示,其中,图9中的纵坐标的单位为X;对比例1当归拈痛汤治疗后,肠道菌群的组成结构与模型组差别不显著,而实施例1使用复合提取物治疗两周后,肠道微生物的组成向正常组偏离。证明两种提取物复合后,显著改善了因尿酸代谢紊乱引起的肠道菌群失调,并将其恢复至健康水平。
LEfSe(Line Discriminant Analysis(LDA)Effect Size)分析能够在不同组间寻找具有统计学差异的生物标志物。对实施例1和模型组之间的肠道菌群差异进行LEfSe-LDA分析,寻找不同组别间的肠道菌群差异,结果如图10所示。
进化分支图由内至外辐射的圆圈代表了由门至种的分类级别;在不同分类级别上的每一个小圆圈代表该水平下的一个分类,小圆圈直径大小与相对丰度大小呈正比;着色原则为将无显著差异的物种统一着色为黄色,其他差异物种按该物种所在丰度最高的分组进行着色。不同颜色表示不同分组,不同颜色的节点表示在该颜色所代表的分组中起到重要作用的微生物群。
LDA柱状图的长度代表差异物种对试验结果的影响大小(即为LDA Score),不同颜色表示不同分组的物种。
分析结果表明,灌胃了复合提取物后,Lachnospiraceae_NK4A136_group,Akkermansia,Faecalibaculum,norank_f__Eubacterium_coprostanoligenes_group,NK4A214_group,norank_f__Coriobacteriales_Incertae_Sedis,Adlercreutzia显著富集,上述菌群均为近年来报道的肠道有益菌群,可以产生短链脂肪酸改善胃肠能量代谢,保护肠屏障肝功能,防止食物中的嘌呤过度被吸收到血液中引起尿酸升高。
分析结果表明,灌胃了复合提取物后Bacteroides,Escherichia-Shigella,Alloprevotella,Prevotellaceae_NK3B31_group,Parabacteroides,Faecalibacterium,Helicobacter,UCG-003,Butyricimonas,Rothia显著减少,其中Helicobacter(幽门螺旋杆菌,引起胃炎,消化道溃疡,淋巴瘤等)和Escherichia-Shigella(志贺氏菌属,损伤肠屏障功能,严重可致消化道穿孔)属于有害菌群。Bacteroides,Butyricimonas,Prevotellaceae_NK3B31_group属于条件致病菌,低丰度对人体不会有损伤,丰度过高会产生肠道炎症等不良影响。
综上可知,金线莲和当归拈痛汤复合提取物可发挥协同作用,显著改善高尿酸血症引起的肠道菌群失调,上调多种益生菌的丰度,下调有害菌的丰度,有利于胃肠能量代谢,促进尿酸排出。
本申请的各种实施例可以以一个范围的形式存在;应当理解,以一范围形式的描述仅仅是因为方便及简洁,不应理解为对本申请范围的硬性限制;因此,应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如,应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围,例如从1到3,从1到4,从1到5,从2到4,从2到6,从3到6等,以及所述范围内的单一数字,例如1、2、3、4、5及6,此不管范围为何皆适用。另外,每当在本文中指出数值范围,是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。
在本申请中,在未作相反说明的情况下,使用的方位词如“上”和“下”具体为附图中的图面方向。另外,在本申请说明书的描述中,术语“包括”“包含”等是指“包括但不限于”。
在本文中,诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来,而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。在本文中,“和/或”,描述关联对象的关联关系,表示可以存在三种关系,例如,A和/或B,可以表示:单独存在A,同时存在A和B,单独存在B的情况。其中A,B可以是单数或者复数。在本文中,“至少一个”是指一个或者多个,“多个”是指两个或两个以上。“至少一种”、“以下至少一项(个)”或其类似表达,是指的这些项中的任意组合,包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如,“a,b,或c中的至少一项(个)”,或,“a,b,和c中的至少一项(个)”,均可以表示:a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c,其中a,b,c分别可以是单个,也可以是多个。
以上所述仅是本申请的具体实施方式,使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (6)
1.一种植物复合提取物,其特征在于,所述植物复合提取物为:
当归拈痛汤组方提取物;以及金线莲提取物,所述当归拈痛汤组方中各原料用量为:以质量份数计,羌活、甘草、茵陈各15份;防风、苍术、当归身、知母、猪苓、泽泻各9份;升麻、白术、黄芩各3份;葛根、人参、苦参各6份,所述当归拈痛汤组方提取物中黄芩苷的含量不低于5mg/g,按干燥品计算,所述金线莲提取物中水仙苷的质量分数≥0.08%,所述当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比为(7~9):(1~3),所述植物复合提取物具有以下任意一种或多种用途:用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肠道菌群失调、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的尿酸代谢紊乱、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肝脏损伤、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肾脏损伤;
将当归拈痛汤组方和金线莲分别进行提取,将所得当归拈痛汤组方提取物和金线莲提取物按照预设用量配比混合,后蒸发浓缩,得到植物复合提取组合物。
2.根据权利要求1所述的植物复合提取物,其特征在于,所述当归拈痛汤组方提取物和所述金线莲提取物的质量比为(15~17):(3~5)。
3.一种权利要求1~2任一项所述的植物复合提取物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:
将当归拈痛汤组方和金线莲分别进行提取,将所得当归拈痛汤组方提取物和金线莲提取物按照预设用量配比混合,后蒸发浓缩,得到植物复合提取组合物。
4.一种制剂,其特征在于,所述制剂包括:
(a)有效量的权利要求1~2任一项所述的植物复合提取物;以及
(b)可药用的载体或赋形剂。
5.根据权利要求4所述的制剂,其特征在于,所述制剂的剂型为口服制剂。
6.权利要求1~2任一项所述的植物复合提取物或权利要求4~5任一项所述的制剂在制备以下任意一种或多种药物中的用途,所述药物用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肠道菌群失调、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的尿酸代谢紊乱、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肝脏损伤、用于治疗和/或改善高尿酸血症引起的肾脏损伤。
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