CN112891416B - 一种治疗银屑病的中药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗银屑病的中药组合物，所述中药组合物，其组成包括：水牛角粉，金银花，生石膏，赤芍，丹皮，焦栀子，黄芩，生地榆，甘草；本发明的药物组合物可以按照如下方法进行制备：按比例称取黄芩、金银花、赤芍、牡丹皮、生石膏、焦栀子、生地榆、甘草，加水煎煮1～3次，每次用4～10倍量(重量体积比)水即煎煮0.5～3小时；合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，加入水牛角粉混合均匀即得。

Description

一种治疗银屑病的中药组合物
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种治疗银屑病的中药组合物，其组成包括：水牛角粉，金银花，生石膏，赤芍，丹皮，焦栀子，黄芩，生地榆，甘草。
背景技术：
银屑病是一种常见而原因尚未完全明了的易复发性炎症性皮肤病，表皮过度增生和分化受阻时期典型病理改变，因其在红斑上附有多层银白鳞屑而得名，俗称牛皮癣，具有病程长、顽固难愈和复发率高的特点。目前研究发现，男女老幼均可患病，青壮年期发病者约占80％，且发病率有逐年增高的趋势。该病是当前皮肤科领域内重点研究的疾病之一，严重影响了患者的生活质量。
目前银屑病尚无特效疗法，西医治疗以缓解症状为主，但毒副作用较大，例如维生素D3类似物、糖皮质激素、甲氨蝶呤、免疫抑制剂等。故研究者拟从中医药的角度，寻找一种可以彻底根治、且毒副作用较低的中药组合物用于治疗银屑病。银屑病源于“外感风寒，风湿、热毒之邪，阻于肌肤；外邪入里化热或过食辛辣肥甘至内热中生，内外合邪蕴于血分，血热生发”。热盛伤及血络，热盛迫血妄行，阳络伤则血外溢，阴络伤则血内蕴，离经之血则瘀阻，皮肤则为发斑，病愈重，斑愈紫黑，病变部位与肺、胃相关。
已有多篇文献及专利公开报道了用于治疗银屑病的中药组合物，下表列出了部分中国专利信息：
Figure BDA0002278129940000011
Figure BDA0002278129940000021
Figure BDA0002278129940000031
Figure BDA0002278129940000041
其中，中国专利200510015622.2，公开号：CN1954847公开了一种治疗牛皮癣的药物，由水牛角粉15-45份、生石膏25-30份、生地10-15份、赤芍10-15份、丹皮10-15份、白茅根25-45份、银花15-30份、黄芩10-15份、黄柏10-20份、焦栀子10-15份、丹参10-15份、蚤休15-25份、甘草6-10份组成。在该方中，以水牛角粉代犀角清营分，血分之热毒，凉血消斑，黄芩清泻肺火，黄柏清泻下焦之火，焦栀子清三焦之火，四味合用以为君；生石膏泻肺火，胃火，透肌热以消斑，银花清热解毒，透热于外，白茅根清热凉血，以“热者寒之”共为臣；赤芍活血化瘀，以防血与热结，丹皮清血中伏火以凉血化瘀，丹参活血化瘀生新，生地凉血滋阴，蚤休凉血止痒共为佐药；使以甘草调和诸药。诸药相合，通过清热解毒，活血化瘀，凉血化斑，共达皮损之处，使皮肤、腠理、肌肉等体表部位的热毒得解，斑疹得消，瘙痒得除。
然而在该方中，由于银屑病为血热型，毒热炽盛，以“热”为主。在该方中，生地清热兼养阴，润燥生津，临床多用于阴虚内热；白茅根虽归为凉血止血药物，但临床多用于清肺胃热，止呕、止咳、清膀胱热，利尿；黄柏偏泻下焦相火，湿热下注及骨蒸劳热多用；蚤休有小毒，不可多服久服，虽长于清热解毒，但无凉血作用，且成本太高。银屑病以血热为主，血热易耗血动血，丹参不仅有凉血作用，还有活血祛瘀之力，怕有出血风险(不利红斑减轻)。
发明内容
为了克服上述现有技术中存在的缺陷，本申请在现有技术的基础上，对治疗银屑病的中药组合物进行了改进，从而提供一种新的治疗银屑病的中药组合物。
由于银屑病为血热型，毒热炽盛，以“热”为主。本发明在CN1954847公开的药物上改进，生地清热兼养阴，润燥生津，临床多用于阴虚内热；白茅根虽归为凉血止血药物，但临床多用于清肺胃热，止呕、止咳、清膀胱热，利尿；因此去生地、白茅根；黄柏偏泻下焦相火，湿热下注及骨蒸劳热多用，因此去黄柏；蚤休有小毒，不可多服久服，虽长于清热解毒，但无凉血作用，且成本太高。银屑病以血热为主，血热易耗血动血，丹参不仅有凉血作用，还有活血祛瘀之力，怕有出血风险(不利红斑减轻)；本处方中已有赤芍、牡丹皮专擅凉血活血，使凉血而不留瘀，因此方中去掉丹参。加生地榆，长于泄热而凉血止血；血热易致出血，生地榆兼有收敛作用，能收敛止血。经过处方加减，使药味组成更加合理安全，针对银屑病血热生风的病机，功专清热疏风，凉血活血。
本发明是通过下述技术方案实现的：一种治疗银屑病的中药组合物，是由下述重量份的中药原料药制成：
水牛角粉5-25重量份，金银花5-15重量份，生石膏5-15重量份，赤芍2-10重量份，丹皮2-10重量份，焦栀子1-4重量份，黄芩2-10重量份，生地榆5-15重量份，甘草0.5-3重量份。
优选的，本发明的中药组合物，是由下述重量份的中药原料药制成：
水牛角粉9-15重量份，金银花9-12重量份，生石膏9-12重量份，赤芍3-6重量份，丹皮4-8重量份，焦栀子1-3重量份，黄芩2-6重量份，生地榆9-12重量份，甘草1-2重量份。
更优选的，本发明的中药组合物，是由下述重量份的中药原料药制成：
水牛角粉12重量份，金银花10重量份，生石膏10重量份，赤芍5重量份，丹皮6重量份，焦栀子2重量份，黄芩5重量份，生地榆10重量份，甘草1.5重量份。
本发明的中药组合物，方中，水牛角：清营分深入透发血分之热毒，凉血消斑。金银花：善于清热解毒且芳香透达，轻宣透邪，可透热于外，使营分热邪有外达之机，促其透出气分而解，以解除热邪毒邪。黄芩：“诸热黄胆，肠泄痢，恶疮疽蚀火疡”《本金》言清热泻火，燥湿解毒，痛肿疮疡，清泻肺胃之火，以泻火解毒。此三味药为君药，以凉血散瘀。赤芍：活血凉血化瘀，治疗热病，发斑较白芍为优，又可清营凉血。丹皮：凉血化斑，清血中伏火，以防血与热结。此二味药为臣，即清热又凉血，还能活血，可增加此方化斑之功效。焦栀子：泻火除烦，清热利尿，凉血解毒，炒焦后苦寒之性得以缓和，且增加止血作用，善于凉血止血。生石膏：辛甘性寒，辛能解肌，甘能缓热，清肺火胃火，透肌热以清斑，清热泻火，除烦止渴。“清阳明实热之圣药”。生地榆：活血化瘀。善凉血化斑。此三味合之，以防血与热结，化瘀止血以为佐。甘草：即能调和诸药，又有类似肾上腺皮质素样作用。此药为使。诸药相合，通过清热解毒活血化瘀，凉血化斑，共达皮损之处，使皮肤腠理，肌肉等体表部位的热毒得解，斑疹得消，瘙痒得除。本发明处方精炼，治则明确，体现了祖国医学“辨证施治”原则，注重凉血化斑，从而达到脱屑痒止祛斑的作用。
现有技术CN1954847公开的药物配方中，生地清热兼养阴，润燥生津，临床多用于阴虚内热；白茅根虽归为凉血止血药物，但临床多用于清肺胃热，止呕、止咳、清膀胱热，利尿；因此去生地、白茅根；黄柏偏泻下焦相火，湿热下注及骨蒸劳热多用，因此去黄柏；蚤休有小毒，不可多服久服，虽长于清热解毒，但无凉血作用，且成本太高。银屑病以血热为主，血热易耗血动血，丹参不仅有凉血作用，还有活血祛瘀之力，怕有出血风险(不利红斑减轻)；处方中已有赤芍、牡丹皮专擅凉血活血，使凉血而不留瘀，因此方中去掉丹参。加生地榆，长于泄热而凉血止血；血热易致出血，生地榆兼有收敛作用，能收敛止血；经过处方加减，使药味组成更加合理安全，针对银屑病血热生风的病机，功专清热疏风，凉血活血。
本发明的药物组合物可以按照如下方法进行制备：
按比例称取黄芩、金银花、赤芍、牡丹皮、生石膏、焦栀子、生地榆、甘草，加水煎煮1～3次，每次用4～10倍量(重量体积比)水即煎煮0.5～3小时；合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥粉碎，加入水牛角粉混合均匀即得本发明的药物组合物。
本发明的药物组合物，根据需要，还可以进一步含有药物可接受的载体，并制备成任意一种药物制剂形式。
本发明的药物组合物，可以是任何可服用的药物形式：如：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
本发明的药物组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式。
本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.01-99.99％。
本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，如一日1-3次。一次1-20片等。
优选的，本发明的组合物为口服制剂或注射剂。
其中，所述口服制剂选自胶囊剂、片剂、滴丸、颗粒剂、浓缩丸、口服液和合剂中的一种。
其中，所述注射剂选自注射液、冻干粉针剂和水针剂中的一种。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
本发明的药物组合物可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
进一步的，本发明还包括该中药组合物在制备治疗银屑病的药物中的应用。
本发明中药组合物用于寻常型银屑病血热型，相关类型包括风热血燥证、风热证和血热内蕴证。该药对寻常型银屑病有显著疗效。该药对寻常型银屑病有较好疗效，总有效率达96％，总治愈率达48％。所述寻常型银屑病包括血热型、风燥型和血瘀型，本发明中药组合物对血热型效果显著，其相关类型包括风热血燥证、风热证和血热内蕴证。
有益效果
为了更好的阐述本发明的有益效果，通过下述试验例来证明。
一、在豚鼠耳部银屑病模型上进行不同组别的药物药效筛选实验
研究对象：3-4周龄清洁级Hartley豚鼠120只，由北京华阜康生物科技股份有限公司(SCXK(京)2014-0004)提供。体重300g左右，标准饲料喂养，动物房温度25℃-28℃，湿度40％-50％。
实验方法
豚鼠耳部的银屑病样动物模型的建立：在豚鼠右侧耳背均匀的涂抹5％咪喹莫特乳膏(用药20mg/cm2)，每日三次，连续用药10天造成银屑病样豚鼠耳部模型。动物分组及给药：在CN1954847十三味方(称为十三味化斑方)基础上依次剔除五味药(生地、蚤休、白茅根、黄柏、丹参)，并增加药味生地榆。加减方组别如下：
加减方1组：水牛角粉+金银花+生石膏+赤芍+丹皮+焦栀子+黄芩+丹参+甘草+黄柏+白茅根+蚤休(十三味方剔除生地)，灌胃给药19.52g生药/kg/d。
加减方2组：水牛角粉+金银花+生石膏+赤芍+丹皮+焦栀子+黄芩+丹参+甘草+黄柏+白茅根(十三味方剔除生地和蚤休)，灌胃给药19.52g生药/kg/d。
加减方3组：水牛角粉+金银花+生石膏+赤芍+丹皮+焦栀子+黄芩+丹参+甘草+黄柏(十三味方剔除生地、蚤休、白茅根)，灌胃给药19.52g生药/kg/d。
加减方4组：水牛角粉+金银花+生石膏+赤芍+丹皮+焦栀子+黄芩+丹参+甘草(十三味方剔除生地、蚤休、白茅根、黄柏)，灌胃给药19.52g生药/kg/d。
加减方5组：水牛角粉+金银花+生石膏+赤芍+丹皮+焦栀子+黄芩+甘草(十三味方剔除生地、蚤休、白茅根、黄柏、丹参)，灌胃给药19.52g生药/kg/d。
加减方6组：水牛角粉+金银花+生石膏+赤芍+丹皮+焦栀子+黄芩+甘草+生地榆(十三味方剔除生地、蚤休、白茅根、黄柏、丹参，增加生地榆)，灌胃给药19.52g生药/kg/d。
以上九味药中，君药为水牛角、金银花、黄芩；臣药为赤芍、丹皮；佐药为焦栀子、生石膏、生地榆；使药为甘草。考虑仍有可剔除药味，按照君、臣、佐、使的重要性，依次剔除使药、佐药和臣药，，得到下面组别的加减方组：
加减方7组：水牛角粉+金银花+生石膏+赤芍+丹皮+焦栀子+黄芩+生地榆(加减方6组剔除甘草)，灌胃给药19.52g生药/kg/d。
加减方8组：水牛角粉+金银花+赤芍+丹皮+黄芩(加减方6组剔除焦栀子、生石膏、生地榆、甘草)，灌胃给药19.52g生药/kg/d。
加减方9组：水牛角粉+金银花+黄芩(加减方6组剔除焦栀子、生石膏、生地榆、甘草、赤芍、丹皮)，灌胃给药19.52g生药/kg/d。
对以上9组配方同时进行实验，另包括：模型对照组：灌胃给予等容量生理盐水，正常对照组：自由饮水、饮食。十三味化斑方组(即按照CN1954847A中具体实施方式的方法进行制备)：灌胃给药19.52g生药/kg/d。
将建模成功的120只豚鼠，按照上述分组用随机数字表法分为12组，每组12只，各加减方组药材比例均与十三味化斑方组药材比例相一致。连续给药4周。取材：实验组豚鼠达到实验观察要求后，处死，取耳标本，福尔马林溶液浸泡固定2天，取标本石蜡包埋，切片，HE染色。
豚鼠耳背部表皮厚度值测量和Baker法对组织评分
豚鼠耳背部表皮厚度值测量：检测银屑病模型建立后及二甲双胍干预后的豚鼠耳背部表皮厚度值，选取每张切片中5个不同视野(10×10)下的表皮厚度，每个视野下测量5个数值，然后计算其各自平均值，进行统计学分析。
Baker法对组织评分：取HE染色切片，在显微镜下采集图像，每组随机选取5个视野，然后用Baker法对组织病理学改变评分。按照寻常型银屑病病理学评分标准对每张切片进行评分，并对病理改变综合积分进行数据统计分析。其中Baker法对银屑病组织学积分评估的标准见下表1：
表1 Baker法评分标准
Figure BDA0002278129940000101
Figure BDA0002278129940000111
统计学处理：实验数据以
Figure BDA0002278129940000112
表示，采用SPSS17软件处理，两样本均数比较采用t检验，P＜0.05为差异显著，P＜0.01为差异极显著。
实验结果：
一般情况：正常对照组豚鼠习性温顺，精神正常，双耳部毛发及皮肤光泽浓密，饮水、饮食以及大小便均正常；造模组豚鼠2周后出现搔抓耳部现象，耳背部涂药处毛发部分脱落，部分动物耳背局部皮肤红，毛细血管扩张明显；4周后造模组豚鼠毛发脱落、血管扩张、搔抓耳部现象加重；十三味化斑方组和加减方1-9组灌胃给药4周后上述症状均明显减轻，其中加减方6组症状改善最显著。十三味化斑方组、减方1-5组和减方7-9组的改善作用较减方6组弱。
双耳形态：正常对照组豚鼠耳部毛发浓密，皮肤正常。造模组豚鼠四周后耳部皮肤症状：5％咪喹莫特乳膏涂抹处出现毛发脱落，皮肤粗糙，局部毛细血管扩张，皮肤微红等现象。十三味化斑方组和加减方1-9组灌胃给药4周后观察发现毛发脱落减轻，毛细血管扩张减轻，局部有色素沉着。其中加减方6组症状改善最显著。十三味化斑方组、加减方1-5组和加减方7-9组的改善作用较加减方6组弱。豚鼠耳背部表皮厚度值测量和Baker法对组织评分结果：豚鼠耳背部表皮厚度值测量结果如表2所示，与正常对照组(57.29±5.12μM)相比，模型组豚鼠耳背部表皮厚度显著增高(P＜0.001)，说明造模成功；十三味化斑方组和加减方1-9组的耳背部表皮厚度值，与模型组(165.21±12.13μM)相比显著降低(P＜0.05)，其中加减方6组症状改善最显著(P＜0.001)，且加减方6组较十三味化斑方组具有显著性差异(P＜0.05)。与加减方1-5组和加减方7-9组相比，加减方6组具有显著改善作用(P＜0.05)。Baker评分结果如表3所示，与正常对照组(0.57±0.12)相比，模型组Baker评分显著增高(P＜0.001)，说明造模成功；十三味化斑方组和加减方1-9组的Baker评分，与模型组(6.02±0.86)相比显著降低(P＜0.05)，其中加减方6组症状改善最显著(P＜0.001)，且加减方6组较十三味化斑方组具有显著性差异(P＜0.05)。与加减方1-5组和加减方7-9组相比，加减方6组具有显著改善作用(P＜0.05)具有显著性差异。结果提示加减方6组可显著改善豚鼠耳银屑病模型的病理改变，且疗效显著好于十三味化斑方组。
以上实验结果表明，原十三味化斑方在依次剔除生地、蚤休、白茅根、黄柏、丹参，且增加生地榆后，对豚鼠耳部银屑病模型的抑制作用具有显著增强作用(P＜0.05)。但在此基础上再依次剔除使药(甘草)、佐药(焦栀子、生石膏、生地榆)、臣药(赤芍、丹皮)后，对豚鼠耳部银屑病模型的抑制作用显著减弱(P＜0.05)。因此加减方6组为筛选出的最佳加减方。
表2豚鼠耳背部表皮厚度值测量结果
组别 动物数(只) 剂量 表皮厚度(μM)
正常对照组 10 -- 57.29±5.12f
模型对照组 10 -- 165.21±12.13a
十三味化斑方组 10 19.52g生药/kg 74.08±3.21d
加减方1组 10 19.52g生药/kg 77.82±2.85d
加减方2组 10 19.52g生药/kg 75.39±4.96d
加减方3组 10 19.52g生药/kg 76.76±4.51d
加减方4组 10 19.52g生药/kg 78.21±5.10d
加减方5组 10 19.52g生药/kg 75.44±2.46d
加减方6组 10 19.52g生药/kg 69.32±1.18e
加减方7组 10 19.52g生药/kg 92.74±6.42c
加减方8组 10 19.52g生药/kg 118.17±1.94c
加减方9组 10 19.52g生药/kg 127.24±8.51b
注：字母a-f，相同字母表示两组数据无显著性差异(p＜0.05)
表3Baker法对组织评分结果
Figure BDA0002278129940000121
Figure BDA0002278129940000131
注：字母a-f，相同字母表示两组数据无显著性差异(p＜0.05)
结论：
综上可见，与模型组及各减方组相比，加减方6组(水牛角粉+金银花+生石膏+赤芍+丹皮+焦栀子+黄芩+生地榆+甘草)可显著改善豚鼠耳银屑病模型外观症状及病理改变，明显减轻局部的炎症反应，减轻局部的血管扩张。并且与原十三味化斑方组相比具有显著差异，加减方6组对豚鼠耳银屑病模型的疗效显著增强。通过本实验证实，原十三味化斑方组在剔除生地、蚤休、白茅根、黄柏、丹参这五味药，并同时增加生地榆时，对改善豚鼠耳银屑病模型的药效显著增强。即九味化斑方(水牛角粉+金银花+生石膏+赤芍+丹皮+焦栀子+黄芩+生地榆+甘草)可以替代十三味化斑方发挥抗银屑病作用。
经过以上筛选实验，发现本发明药物组合物(九味化斑方)具有初步的抗银屑病作用，可以进一步进行以下实验：
二、本发明药物组合物对咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损模型药效实验
研究对象：SPF级雌性C57BL/6小鼠，体重18-20g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司(2015000562136)提供。标准饲料喂养，动物房环境保持温度23±2℃，湿度40～70％。
实验方法
动物分组：70只雌性C57BL/6小鼠根据体重随机分成7组，每组10只：组1为空白组，组2为模型组，组3为甲氨蝶呤(上海信宜药厂)组，组4为已经上市在现有技术产品郁金银屑片(陕西香菊药业有限公司)组，组5-组7为本发明实施例1方法制备的九味化斑方组，其中组5为高剂量组，组6为九味化斑方中剂量组，组7为九味化斑方低剂量组。
九味化斑方高剂量组：人用日服生药量61.5g/day，高剂量组为2倍临床等效剂量；九味化斑方中剂量组：为临床等效剂量；九味化斑方低剂量组：低剂量组为高剂量组的1/4剂量。
表4分组及给药
Figure BDA0002278129940000141
造模方法与治疗：C57BL/6小鼠剃去背部毛发(面积约2.5cm×2.5cm)后，每只小鼠在剃毛部位局部涂抹5％咪喹莫特乳膏80μl，1次/日，连续一周。造模同时经口i.g.给予相应药物，每日1次，持续7天。第7次局部涂抹咪喹莫特乳膏及给予相应药物24h后，取皮损部位皮肤，10％福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色，并进行病理评分(表皮厚度、表皮细胞角化程度、真皮厚度、真皮炎症细胞浸润程度)。
实验观察
临床症状：观察实验开始和实验过程中每个动物所有的临床症状。有异常反应需记录。
检测指标
1)皮损大体观评分(PASI法)：1次/日，绘制趋势线，观察各组小鼠皮损的变化情况。
PASI法：每日皮损处拍照，对皮损处红斑、鳞屑及浸润增厚程度进行评分，三者积分相加为总积分。
PASI评分标准：0分，无；1分，轻度；2分，中度；3分，重度；4分，极重度。
2)实验期末局部皮损部取材固定后HE染色，并进行病理评分(表皮厚度、表皮细胞角化程度、真皮厚度、真皮炎症细胞浸润程度)。
实验结束：动物在实验结束后用CO2深度麻醉处死，采集相应组织。
数据统计：实验数据数据以Mean±SD表示，两组间数据采用t检验，P＜0.05认为是有显著性差异。
实验结果：
1)、九味化斑方经口灌胃7d对咪喹莫特诱导的C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病模型的小鼠体重影响
九味化斑方高中低剂量(11.24g提取物/kg、5.62g提取物/kg和2.81g提取物/kg)经口灌胃给药7d对模型组小鼠的体重无明显影响，与模型组相比无统计学的显著性差异(表5)。阳性药甲氨蝶呤组(1mg/kg)经口灌胃给药7d降低了模型组小鼠的体重，与模型组相比有统计学的显著性差异(P＜0.05或P＜0.01v.s模型组)。表5.九味化斑方i.g.给药7d对咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病模型小鼠体重的影响
Figure BDA0002278129940000151
Figure BDA0002278129940000152
Figure BDA0002278129940000161
*P＜0.05，**P＜0.01v.s模型组
2)、九味化斑方经口灌胃给药7d对咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病模型的皮损观察评分总和的影响
模型组小鼠在造模第4天背部皮肤开始出现红斑、鳞屑、皮肤厚度增加现象，评分总和与正常组相比出现统计学的显著性差异(P＜0.01v.s正常组)，结果表明咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病模型成功。
九味化斑方高剂量(11.24g提取物/kg)、中剂量(5.62g提取物/kg)和低剂量(2.81g提取物/kg)经口灌胃给药7d对5％咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病模型的皮损有肉眼可见的改善作用，在day4-day8皮损程度评分总和比模型组低，与模型组相比有统计学的显著性差异(P＜0.01或0.05v.s模型组)。
表6.九味化斑方i.g.给药7d对咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病皮损评分总分的影响
Figure BDA0002278129940000162
Figure BDA0002278129940000163
Figure BDA0002278129940000171
*P＜0.05，**P＜0.01v.s模型组；##P＜0.01v.s正常组
3)、九味化斑方经口灌胃给药7d对咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病模型皮肤病理改变的影响
HE染色结果显示，模型组小鼠的表皮过度角质化、表皮增厚、真皮增厚、炎性细胞浸润，与正常组相比出现统计学的显著性差异(P＜0.01v.s正常组)，表明咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病模型成功。
与模型组相比，九味化斑方高剂量组(11.24g提取物/kg)和中剂量(5.62g提取物/kg)的小鼠皮肤病理结果显示表皮细胞角质化、表皮增厚程度均有明显减轻，具有统计学的显著性差异(P＜0.05v.s模型组)，真皮增厚程度和真皮炎症细胞浸润程度均略有减轻，但均未出现统计学的显著性差异(P＞0.05v.s模型组)。九味化斑方高剂量组(11.24g提取物/kg)和中剂量(5.62g提取物/kg)的小鼠皮肤病理总评分与模型组相比明显降低，具有统计学的显著性差异(P＜0.01v.s模型组)。表明九味化斑方高剂量(11.24g提取物/kg)和中剂量(5.62g提取物/kg)经口灌胃给药7d对咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病病理有明显改善作用。
(表7)
表7.九味化斑方经口灌胃7d对咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病模型皮肤病变的影响
Figure BDA0002278129940000172
Figure BDA0002278129940000173
Figure BDA0002278129940000181
*P＜0.05，**P＜0.01v.s模型组；##P＜0.01v.s正常组
结论：11.24g/kg和5.62g/kg的九味化斑方经口灌胃给药7d对咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病有明显的改善作用。而且中剂量(5.62g/kg)和高剂量(11.24g/kg)的药效相当，说明当剂量增加到一定程度，药效不再显著增加，并可能有增加毒性的风险。2.81g/kg的九味化斑方经口灌胃给药7d对咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠背部皮肤银屑病的改善作用较弱。优化得出九味化斑方的最佳剂量为5.62g/kg，即人日服剂量61.5g。
三、九味化斑方和十三味化斑方正常大鼠长期毒性研究
实验动物：选用SPF级雄性SD大鼠90只，体重150-200g，由北京华阜康生物科技股份有限公司(SCXK(京)2014-0004)提供。标准饲料喂养，动物房温度25℃-28℃，湿度40％-50％。
实验方法：
动物分组及给药：
将90只SD大鼠随机分组，每组30只。正常组每天灌胃生理盐水10mL/kg/d，九味化斑方组(按照本申请实施例1的方法进行制备)给药剂量为64.1g生药/kg，十三味化斑方组(按照CN1954847A中具体实施方式的方法进行制备)给药剂量为219.8g生药/kg。连续给药12周，给予标准饲料和纯净水，每天测量并记录大鼠体重、饮食、饮水量。第12周，剖杀2/3的动物。剩余每组1/3的动物停药继续观察2周后处理同前。，处死前禁食12h，不禁水。
取材
血液样品留取：每只大鼠股动脉取血于10mLEP管中，离心3500rpm/10min，上清储存于-20℃冰箱备用。
组织样品留取：将大鼠称重，断颈处死，计算脏器指数。
脏器指数＝(脏器重量/体重)×1000
生化指标检测
肝功能检测：采用江苏南京建成生物科技有限公司谷丙转氨酶(ALT)试剂盒，谷草转氨酶(AST)试剂盒进行检测，碱性磷酸酯酶(ALP)试剂盒，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)试剂盒。
肾功能检测：采用江苏南京建成生物科技有限公司尿素氮(BUN)试剂盒，肌酐(Cr)试剂盒购自上海拜力生物科技有限公司。
统计学处理：实验数据以
Figure BDA0002278129940000191
表示，采用SPSS17软件处理，两样本均数比较采用t检验，P＜0.05为差异显著，P＜0.01为差异极显著。
实验结果
一般性生理指标
与正常相比，十三味化斑方组在饲养10周后各给药组体重出现显著性降低(P＜0.05)，九味化斑方组无显著变化，并且九味化斑方组大鼠体重大于十三味化斑方组大鼠体重。从第六周左右，与正常相比，十三味化斑方组大鼠的饮水量显著降低(P＜0.05)；九味化斑方组大鼠饮水量在第八周有下降趋势，但无显著性差异，并且显著高于十三味化斑方组大鼠的饮水量(P＜0.05)。在整个实验期间，从第八周左右开始，十三味化斑方组饮食量较正常组显著降低(P＜0.05)，九味化斑方组与正常组相比无显著性差异(P＞0.05)。停药2周后，九味化斑方组大鼠体重、饮水量和饮食量均有明显恢复趋势，且恢复至与正常组无显著性差异(P＞0.05)。十三味化斑方组在恢复期大鼠体重、饮水量和饮食量有恢复趋势，但恢复不明显，与正常组相比有显著性差异(P＜0.05)。
表8雄性大鼠长期毒性检测体重、饮水及饮食量变化
Figure BDA0002278129940000201
a-c：代表相同字母间无显著性差异。
脏器指数：各组大鼠经口灌胃90天后取材。比较脏器指数，十三味化斑方组：大鼠肝脏指数和肾指数较正常组显著性升高(P＜0.05)，其余各组间均无显著性差异。停药2周后，十三味化斑方组大鼠肝脏指数和肾指数有恢复趋势，但与正常组相比仍显著升高(P＜0.05)。
表9大鼠脏器指数结果
Figure BDA0002278129940000211
*：代表与正常组相比具有显著性差异(P＜0.05)
大鼠肝、肾功能血清酶学检测：给药12周后，与正常组相比，十三味化斑方组大鼠血清中ALP、ALT、AST/γ-GGT含量均显著升高(P＜0.05，P＜0.001)，停药2周后，ALP、ALT、AST/γ-GGT含量均有下降趋势，但与正常组相比仍具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.001)。九味化斑方组血清中仅AST含量显著升高，其余无显著变化，且停药2周后恢复正常。说明长期服用十三味化斑方对大鼠的肝功能有损害作用，而九味化斑方的毒性较低且停药后易恢复正常。同时，与正常组相比，十三味化斑方组大鼠血清中BUN和Cr含量显著升高，而九味化斑方组无显著变化，说明长期服用十三味化斑方对大鼠的肝功能有损害作用，而九味化斑方则无此毒副作用。
表10大鼠肝、肾功能血清酶学检测结果
Figure BDA0002278129940000221
*：代表与正常组相比具有显著性差异(P＜0.05)；**：代表与正常组相比具有显著性差异(P＜0.001)
结论：通过长期观察各组大鼠一般性生理指标、脏器指数，并检测大鼠肝肾功能相关血清酶，发现十三味化斑方组能够引起大鼠肝脏及肾脏指数升高，对肝肾功能相关血清酶有显著影响，说明长期服用十三味化斑方组能够引发肝、肾毒性；而九味化斑方组毒性较小，长期服用无明显影响，且停药后易恢复正常。此结果可能与十三味化斑方中含蚤休有关，蚤休有小毒，归肝经，长期大量服用有毒副作用。
四、九味化斑方临床实验数据
1.病例选择
(1)诊断标准
①寻常型银屑病诊断标准：
参照《中药新药临床研究指导原则》，《常见疾病的诊断与疗效判断标准》(中国中医药出版社，1999年10月版)，《临床疾病诊断依据治愈好转标准》(人民军医出版社，1998年6月版)。本病皮肤损害以红色炎性丘疹、斑丘疹及大小不等的斑片为主，上履多层银白色鳞屑，刮除鳞屑可见一层光亮的薄膜，薄膜下可有点状出血(Auspitz征)。
皮疹形式可有点滴状、钱币状、地图状、混合状等多种类型，但境界明显。
皮疹可发生在身体表面各处。发生头皮处者，毛发呈束状；发于甲板(指、趾)者，可有点状凹坑呈顶针状或甲板不平整、变黄增厚。
可伴有不同程度的瘙痒。
②中医症候诊断标准血热型银屑病：
相关类型包括风热血燥证、风热证和血热内蕴证。皮损色红；证见新出皮疹不断增多或迅速扩大；心烦易怒；口干舌燥；小便黄；舌质红或绛；脉弦滑或数。
(2)纳入标准
①年龄16-65岁，男女不限；
②符合寻常型银屑病诊断标准；
③中医辨证为血热型银屑病；
④患者本人同意，并签署知情同意书。
(3)排除标准
①妊娠或哺乳期妇女；
②对本药过敏，或对药物成分过敏者；
③近2周内内服过类固醇药物；
④1周内内服过维甲酸类药物或外用过类固醇制剂；
⑤正在使用单克隆抗体或其他生物免疫疗法治疗的；
⑥合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
⑦不符合纳入标准的其他病例。
2.实验方法
(1)研究方法：采用随机开放方法
(2)治疗用药：九味化斑颗粒，药物组方：黄芩、金银花、水牛角、赤芍、牡丹皮、生地榆、石膏、焦栀子、甘草(按照本申请实施例1的方法进行制备)。
(3)治疗方法：
每次口服2袋(每袋重14g)，每日2次，治疗周期2～3个月。
(4)观察指标
安全性指标：
①一般体检项目检查。
②治疗前、后分别检查血、尿常规检查。
③治疗前、后分别检查心电图，肝、肾功能。
④可能出现的不良反应。包括不良反应的临床表现、检测指标、严重程度、消除方法，以及客观评价其他安全性问题。
疗效指标：
采用银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)对患者治疗前、后症状改善情况
进行评分：于治疗前及治疗后记录患者不同部位(头颈部、躯干、上肢和下肢)鳞屑、浸润和红斑皮损的面积大小及严重程度。
(5)疗效判定标准
通过PASI评分对患者治疗前后的疗效进行评价。疗效指数＝(治疗前PASI总分-治疗后PASI总分)/治疗前PASI总分*100％。
临床治愈：疗效指数大于95％
显效：疗效指数75％～95％
好转：疗效指数50％～75％
有效率＝(进入统计的临床治愈例数+进入统计的显效例数+进入统计的好转例数)/进入统计的例数×100％。
PASI-75(PASI评分降低至少75％)患者比例。PASI-75是目前国际上评价银屑病药物治疗临床试验效果的主导方法。
3.结果
(1)一般资料：共观察100例，其中男52例，女48例，平均年龄44岁(最小18岁，最大62岁)，平均病程11.3年(最短1年，最长40年)。其中轻度17人，中度35人、中度48人。
(2)疗效结果
结果如表11所示，总治愈率48％，总有效率96％，PASI-75患者比例78％。轻度患者治愈率23.5％，有效率100％；中度患者治愈率62.9％，有效率100％，重度患者治愈率45.8％，有效率91.7％。本发明药物对于轻、中、重不同程度的银屑病均有较高的有效率，对中、重度患者的治愈率优于轻度患者。
表11疗效结果
Figure BDA0002278129940000251
(3)安全性结果
①治疗过程和治疗后未见患者安全性指标异常；
②100例未出现明显不良反应。
③九味化斑方整体耐受性良好，未见严重的肝、肾功能、血液系统不良反应。
④3例患者，转氨酶轻微高于正常值，无临床意义。
⑤男性患者红细胞和血红蛋白有降低趋势，无临床意义。
4.结论
本发明中药组合物用于寻常型银屑病血热型，相关类型包括风热血燥证、风热证和血热内蕴证。该药对寻常型银屑病有较好疗效，总有效率达96％，总治愈率达48％。PASI-75(PASI评分下降75％)患者比例78％，疗效与目前治疗银屑病的拮抗TNF-α和白介素IL的单克隆抗体药物相当。
参考文献中统计的银屑病治疗药物的疗效指标为PASI-75(PASI评分下降75％)，目前治疗银屑病的单克隆抗体药物如，Adalimumab(阿达木单抗，修美乐)、Infliximab(英夫利西单抗，类克)、Ustekinumab、Secukinumab(苏金单抗)等的PASI-75患者比例为70％-80％，与本发明中药组合物对寻常型银屑病的疗效(PASI-75患者比例78％)相当。
综上所述，本发明一种治疗寻常型银屑病的中药颗粒剂使用方便、无明显副作用、疗效好、费用低，是治疗寻常型银屑病血热型的较好选择。本发明的中药组合物在现有技术的基础上，对处方进行了改进，不含贵重药材和毒性药材，降低了成本和毒副作用，而疗效不降低。本申请的药物组合物相对于单克隆抗体药物治疗费用低，安全性好，药物经济学价值优于单克隆抗体药物。
具体实施方式
实施例1
黄芩1kg、金银花2kg、、赤芍1kg、牡丹皮1.2kg、石膏2kg、焦栀子0.4kg、生地榆2kg、甘草0.3kg，加水煎煮两次，第一次用8倍量水即79.2L煎煮1小时；第二次6倍量水即59.4L煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，加入水牛角粉2.4kg、适量糊精和甜菊素制成颗粒剂，密封包装。
实施例2
黄芩0.4kg、金银花1kg、赤芍0.4kg、牡丹皮0.4kg、石膏1kg、焦栀子0.2kg、生地榆1kg、甘草0.1kg，加水煎煮三次，第一次用7倍量水即31.5L煎煮1小时；第二次6倍量水即27L煎煮1小时，第三次6倍量水即27L煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，加入水牛角粉1kg、适量糊精和甜菊素制成浓缩丸，密封包装。
实施例3
黄芩2kg、金银花3kg、赤芍2kg、牡丹皮2kg、石膏3kg、焦栀子0.8kg、生地榆3kg、甘草0.6kg，加水煎煮三次，第一次用9倍量水即147.6L煎煮2小时；第二次8倍量量水即131.2L煎煮1小时，第三次8倍量量水即131.2L煎煮1小时合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，加入水牛角粉5kg、适量糊精和甜菊素制成片剂，密封包装。
实施例4
黄芩1.5kg、金银花2.5kg、赤芍1.5kg、牡丹皮1.5kg、石膏2.5kg、焦栀子0.6kg、生地榆2.5kg、甘草0.5kg，加水煎煮两次，第一次用10倍量水即131L煎煮2小时；第二次9倍量水即117.9L煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，加入水牛角粉3kg混匀，每100g粉末加炼蜜110～130g制成大蜜丸，密封包装。
实施例5
黄芩0.6kg、金银花1.5kg、赤芍0.6kg、牡丹皮0.6kg、石膏1.5kg、焦栀子0.3kg、生地榆1.5kg、甘草0.2kg，加水煎煮三次，第一次用5倍量水即34L煎煮0.5小时，第二次用4倍量水即27.2L煎煮1小时，第三次用4倍量水即27.2L煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，加入水牛角粉5kg、适量糊精制成胶囊，密封包装。
实施例6
黄芩0.2kg、金银花0.9kg、赤芍0.3kg、牡丹皮0.4kg、石膏0.9kg、焦栀子0.1kg、生地榆0.9kg、甘草0.1kg，加水煎煮三次，第一次用5倍量水即34L煎煮0.5小时，第二次用4倍量水即27.2L煎煮1小时，第三次用4倍量水即27.2L煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，加入水牛角粉0.9kg、适量糊精制成胶囊，密封包装。
实施例7
黄芩0.6kg、金银花1.2kg、赤芍0.6kg、牡丹皮0.8kg、石膏1.2kg、焦栀子0.3kg、生地榆1.2kg、甘草0.2kg，加水煎煮三次，第一次用5倍量水即34L煎煮0.5小时，第二次用4倍量水即27.2L煎煮1小时，第三次用4倍量水即27.2L煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，加入水牛角粉1.5kg、适量糊精制成胶囊，密封包装。

Claims (9)

1.一种治疗银屑病的中药组合物，其特征在于，是由下述重量份的中药原料药制成：
水牛角粉9-15重量份，金银花9-12重量份，生石膏9-12重量份，赤芍3-6重量份，丹皮4-8重量份，焦栀子1-3重量份，黄芩2-6重量份，生地榆9-12重量份，甘草1-2重量份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，是由下述重量份的中药原料药制成：
水牛角粉12重量份，金银花10重量份，生石膏10重量份，赤芍5重量份，丹皮6重量份，焦栀子2重量份，黄芩5重量份，生地榆10重量份，甘草1.5重量份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，为任意一种药物制剂形式。
4.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，选自以下药物制剂形式：
片剂、胶囊剂、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂、滴丸剂、贴剂。
5.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述药物制剂形式为口服制剂。
6.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述药物制剂含有药物活性物质和药学上可接受的载体，其中药学上可接受的载体以重量计是制剂总重量的0.01-99.99%。
7.权利要求1所述的中药组合物在制备治疗银屑病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的中药组合物在制备治疗寻常型银屑病的药物中的应用。
9.权利要求1所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
称取黄芩、金银花、赤芍、牡丹皮、生石膏、焦栀子、生地榆、甘草，加水煎煮1~3次，每次用4~10倍量水即煎煮0.5~3小时；合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，加入水牛角粉混合均匀即得。
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