AT367749B - Verfahren zur herstellung von estern von 3-indolylessigsaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von estern von 3-indolylessigsaeurenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Estern von 3-Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R Nieder-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, vorzugsweise Methyl, R, p-Chlorphenyl oder 3-Pyridyl, 'Rz Nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl und Ra Nieder-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy bedeuten. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird ein Ester der allgemeinen Formel EMI1.2 in der R, R2 und Ra die obige Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.3 umgesetzt, diese Verbindung mit vorzugsweise im Überschuss vorliegenden Anhydriden, Aziden, Halogeniden, Thiophenolestern oder Phenolestern von Carbonsäuren der Formel R, COOH, in welcher R, die obige Bedeutung hat, acyliert, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkohol der Formel R,. OH, in welcher R Nieder-Alkyl bedeutet und identisch mit R sein kann, behandelt und schliesslich den gewünschten Ester der allgemeinen Formel (I) isoliert. Die beschriebenen Ester sind wichtig als Zwischenprodukte der freien Säuren. Die Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel (I) besitzen entzündungshemmende Wirksamkeit, und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen diese Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit abhängt. Die optimalen Mengen der besprochenen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 100 bis 200 mg/Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar. <Desc/Clms Page number 2> Die Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sind bekannt (s. z. B. AT-PS Nr. 254186). Gemäss der AT-PS Nr. 254186 werden die beschriebenen Ester über das entsprechende N, -Alka- lisalz mit anschliessender Kupplung mit einem reaktivem Säurederivat hergestellt. Die N-Alkalisalze werden durch Reaktion der Indolylbase mit Natriumhydrid hergestellt und in einem Schritt wird die Acylierung durchgeführt. Die Reinigung wird in diesem Verfahren als äusserst aufwendig beschrieben. Die schwierige und gefährliche Handhabung von Natriumhydrid ist ein weiterer Nachteil des in der AT-PS Nr. 254186 beschriebenen Verfahrens. Durch den erfindungsgemässen Vorschlag, Indolylcarbonsäureester durch Umsetzung mit einer Grignardverbindung in eine Magnesiumverbindung überzuführen und anschliessend mit einem reaktiven Säurederivat zu koppeln, ist es möglich geworden, die Ester von N-substituierten Indolylcarbonsäuren in guter Ausbeute und guter Reinheit auf technologisch einfache Weise zu erhalten, ohne dass aufwendige Reinigungsmethoden angewendet werden müssen. Die Umsetzung des Esters der Formel (II) mit einer Grignard-Verbindung erfolgt in geeigneten Lösungsmitteln für Grignard-Reaktionen wie Diäthyläther, Dipropyläther, Dibutyläther, Diamyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Tetrahydrofuran/Toluol, oder einem geeigneten Glykoläther, wie z. B. Diglykoldimethyläther oder Gemische davon. Selbstverständlich müssen alle Lösungsmittel getrocknet sein. Als Grignard-Verbindungen kommen in Frage : Methyl-, Äthyl- oder Propyl-Magnesium-Chlorid, Methyl-, Äthyl- oder Propyl-Magnesium-Bromid, Methyl-, Äthyl- oder Propyl-Magnesium-Jodid. Die Reaktion findet bei Temperaturen von-20 bis +100 C, vorzugsweise bei -10 bis +300C, abhängig vom eingesetzten Lösungsmittel statt. Die Reaktionsdauer beträgt 5 min bis 3 h, vorzugsweise 15 bis 45 min. Die Acylierung der gebildeten Magnesium-Verbindungen mit dem entsprechenden Säurederivat erfolgt in den oben genannten Lösungsmitteln. Selbstverständlich sind für die Acylierung auch Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Toluol oder Xylol geeignet. Als Säurederivate kommen vorzugsweise p-Chlorbenzoylhalogenid und 3-Pyridincarbonylhalogenid sowie das Anhydrid der p-Chlorbenzoesäure, sowie das Anhydrid der 3-Pyridincarbonsäure in Frage, die man mit der Magnesium-Verbindung in einem wasserfreien Lösungsmittel in innigen Kontakt bringt. Die Acylierungsreaktion findet je nach Lösungsmittel zweckmässig bei einer Temperatur von - 20 bis 100 C statt, vorzugsweise bei -10 bis +30 C. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt mit einem Alkohol der Formel R, OH, wobei R, die gleiche Bedeutung wie R haben kann, behandelt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester der Formel (II) sind bekannt, und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (s. z. B. AT-PS Nr. 259552). Das erfindungsgemässe Verfahren soll an Hand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden : Beispiel 1 : Zu 61, 5 g (0, 26 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester in 500 ml Tetrahydrofuran getrocknet, werden 110 ml einer zirka 3 molaren Grignard-Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur (zirka 15 bis 18 C) langsam unter Rühren zugesetzt. Nach beendeter Reaktion lässt man 105 g (0, 6 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran getrocknet bei Zimmertemperatur (15 bis 18 C) langsam zulaufen, und lässt das Reaktionsgemisch anschliessend über Nacht stehen. Man destilliert das Lösungsmittel unter Vakuum am Rotavapor ab und nimmt den Rückstand in 200 ml Methanol auf. Man lässt 3 h in der Kälte bei-5 C stehen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, in 1 l Wasser aufgenommen, 2 h gerührt, und wieder abgesaugt. Man wäscht mit 3 x 200 ml Wasser von 40 bis 50 C um die letzten Reste von Magnesiumchlorid zu entfernen. EMI2.1 <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 <Desc/Clms Page number 4> Nach Bildung der Magnesiumverbindung wird eine Lösung von 105 g (0, 6 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther bei -5OC unter Rühren langsam zugetropft. Man lässt bei Zimmertemperatur (15 bis 18'C) 48 h stehen und saugt vom anorganischen Niederschlag ab. Man wäscht mit Diäthylenglykoldimethyläther nach und engt die vereinigten Filtrate unter Vakuum am Rotavapor ein. Der Rückstand wird mit 500 ml Methanol aufgenommen und 1 h auf Rückfluss erwärmt. Das Methanol wird unter Vakuum am Rotavapor abgezogen. Gleichzeitig entstande- EMI4.1 getrocknet. Ausbeute. 46 g (41, 2 g der Theorie). Beispiel 5 : 70 g (0, 3 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester werden in einem Kolben mit Rückflusskühler, Calciumchlorid-Rohr, Tropftrichter und Rührer in 750 ml Toluol/Tetrahydrofuran 20 : 1 gelöst und bei-5 C tropfenweise unter Rühren mit 110 ml einer zirka 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung tropft man eine Lösung von 105 g (0, 6 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Toluol/Tetrahydrofuran 20 : 1 zu, ebenfalls bei-5 C unter Rühren. Man lässt über Nacht stehen, saugt von Ungelöstem ab und wäscht zweimal mit 50 ml Toluol nach. Das Filtrat wird eingeengt und mit 500 ml Methanot 2 h unter Rückfluss gekocht. Aufarbeitung wie bei Beispiel 2. Man erhält den 1-p-Chlorobenzoyl- - 2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester in einer Ausbeute von 48, 5 g (43, 7% der Theorie). Stat Methanol kann z. B. auch Äthanol, n-Propanol und iso-Propanol verwendet werden. In. analoger Weise können statt der Säurechloride die entsprechenden molaren Mengen der Säurebromide und Säureanhydride von p-Chlorbenzoesäure und 3-Pyridincarbonsäure eingesetzt werden. Bei allen Acylierungen wird zur Erhöhung der Ausbeute sowohl das Säurechlorid der p-Chlorbenzoesäure als auch der Nikotinsäure zweckmässig im Überschuss eingesetzt. Nach Behandlung des oben beschriebenen Reaktionsproduktes mit einem Alkohol R OH kann die p-Chlorbenzoesäure bzw. Nikotinsäure in Form des entsprechenden Esters durch Destillation zurückgewonnen werden und nach Umwandlung in das Säurehalogenid wieder in den Herstellungsprozess rückgeführt werden. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Estern von 3-Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R Nieder-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, vorzugsweise Methyl, R, p-Chlorophenyl oder 3-Pyridyl, R2 Nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl und R, Nieder-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in der R, Rz und Rg die obige Bedeutung haben,, mit einer Grignard-Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 umsetzt, diese Verbindung mit vorzugsweise im Überschuss vorliegenden Anhydriden, Aziden, Halogeniden, Thiophenolestern oder Phenolestern von Carbonsäuren der Formel R 1 COOH, in welcher R, die obige Bedeutung hat, acyliert,das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkohol der EMI5.3 schliesslich den gewünschten Ester der allgemeinen Formel (I) isoliert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Grignard-Verbindung Methyl-bzw. Äthyl-Magnesiumchlorid bzw. -jodid eingesetzt wird.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel für die Grignard-Reaktion Diäthyläther, Tetrahydrofuran, ein Gemisch von Tetrahydrofuran mit Toluol oder Diäthylenglykoldimethyläther verwendet wird.
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| ATA96680A ATA96680A (de) | 1981-12-15 |
| AT367749B true AT367749B (de) | 1982-07-26 |
Family
ID=3503902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT96680A AT367749B (de) | 1980-02-21 | 1980-02-21 | Verfahren zur herstellung von estern von 3-indolylessigsaeuren |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT367749B (de) |
-
1980
- 1980-02-21 AT AT96680A patent/AT367749B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA96680A (de) | 1981-12-15 |
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