AT368153B

AT368153B - Verfahren zur herstellung des neuen n-(1'-allylpyrrolidin-2'-yl-methyl)-2-methoxy-4,5- azimidobenzamides und seiner saeureadditionssalze

Info

Publication number: AT368153B
Application number: AT593878A
Authority: AT
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1975-01-11
Filing date: 1978-08-16
Publication date: 1982-09-27
Also published as: ATA593878A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
   (l'-Allylpyrrolidin-2'-tionssalze.   



     4, 5-Azimidobenzamide,   deren Aminkomponente aus N, N-Diäthyläthylendiamin bzw. aus   1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin   gebildet ist, sind aus der FR-PS   Ni.1.572.168,   Beispiele 1 und 2 bekannt. Bei dem in dieser FR-PS beschriebenen Verfahren wird ein substituiertes 2-Alkoxy-   - 4, 5- (di) aminobenzamid   mit einem Metallnitrit in saurem Milieu behandelt. Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung gegenüber den vorgenannten Verbindungen sowie der unter dem internationalen Freinamen"Metoclopramid"bekannten, im Handel erhältlichen Verbindung 4-Amino-5-chlor-N- [2-   (diäthylamino)-äthyl]-2-methoxybenzamid,   hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften überlegen ist. 



   Die Struktur der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung kann durch die folgenden tautomeren Formen wiedergegeben werden, welche von der Formel (I) umfasst werden : 
 EMI1.2 
 
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure oder einen Niederalkylester derselben nitriert, die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R'Wasserstoff und R2 Acyl-vorzugsweise Acetyl - bedeuten oder   R'und R2 gemeinsam   mit dem Stickstoffatom eine Imidogruppe wie Phthalimido bilden, entacyliert, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 worin R wie oben definiert ist, hydriert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin R die obige Bedeutung hat, entsteht,

   oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel   (II),   worin R wie oben definiert ist, R1 Wasserstoff und R2 Acyl bedeuten, hydriert, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin R,   R 1 und R2 wie   oben definiert sind, gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin R die obige Bedeutung hat, entacyliert, dass man weiters eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R die obige Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel (V) für den Fall, dass   R 1 für   Wasserstoff und   R 2 für   Acyl steht, diazotiert,

   wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 EMI2.5 
 densationsmittels mit dem freien 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin umsetzt oder ein reaktives Derivat der Säure mit dem freien   1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin,   oder für den Fall, dass R Niederalkyl bedeutet, mit   1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin   amidiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 worin R'die obige Bedeutung hat, entsteht, welche man nötigenfalls entacyliert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Wenn in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ein Niederalkylester einer 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure eingesetzt wird, so wird vorzugsweise vom Methylester ausgegangen. Es können jedoch auch andere Niederalkylester,   z. B. Äthyl-,   Propyl-, Butyl- oder Pentylester eingesetzt werden. Die Nitrierung von   z. B.   2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäure kann analog zu dem aus der FR-PS Nr. 1. 572. 168, Beispiel   1,   bekannten Verfahren durchgeführt werden. 



   Die Aminogruppe in Position 4 ist vorzugsweise durch eine Acetylgruppe substituiert, für   "Acyl" können   jedoch auch andere, leicht abspaltbare Gruppen wie Formyl, Propionyl, Butyryl, Alkoxycarbonyl, Phthaloyl oder Benzoyl stehen. 



   Die Hydrierung der Nitrogruppe kann entweder mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Platin, Palladium oder Raney-Nickel, oder mit nascierendem Wasserstoff aus starken Säuren in Gegenwart von Metallen,   z. B. Fe/HCI, Sn/HCI   oder Zn/HCI, sowie mit andern geeigneten Hydrierungsmitteln durchgeführt werden. 



   Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder der allgemeinen Formel (V), in welcher R'Wasserstoff und R2 Acyl bedeuten, wird mit einem geeigneten Diazotierungsmittel,   z. B. NaN02 IHCI   oder Isoamylnitrit diazotiert, wobei man die entsprechende   4, 5-Azimidoverbin-   dung der allgemeinen Formel (VI) erhält. 
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B.Polyole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform, Diäthylenglykoldimethyläther od. dgl. Es ist vorteilhaft, bei der Amidierung das Reaktionsgemisch zu erwärmen,   z. B.   bis zum Siedepunkt der genannten Lösungsmittel. Es ist auch möglich, das als Reaktionspartner eingesetzte Amin im   Überschuss   als Lösungsmittel zu verwenden. 



   Als reaktive Derivate des Amins können unter anderem die folgenden verwendet werden : Umsetzungsprodukte des Amins mit Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid,   Dialkoxy- oder Diaryloxyphosphor-   chloriden, Alkoxy- oder Aryloxyphosphordichloriden, oder 1-Allylpyrrolidin-2-yl-methylisothiocyanat. Die genannten Derivate können in situ oder nach vorheriger Isolation mit einer Säure der allgemeinen Formel (VI), worin R Wasserstoff bedeutet, umgesetzt werden. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die oben genannten reaktiven Derivate beschränkt. 



   Als reaktive Derivate einer Säure der allgemeinen Formel (VI) können die folgenden Verbindungen verwendet werden : Reaktive Säureester,   z. B. Cyanmethylester. Methoxcymethylester,   gege- 
 EMI3.3 
 dgl.,- niedrigalkylestern bilden, Azolide wie Triazolide, Tetrazolide, insbesondere Imidazolide   od. dgl.   



  Die Erfindung ist jedoch nicht auf die vorgenannten Derivate beschränkt. 



   Weiterhin ist auch möglich, eine freie Säure der allgemeinen Formel (VI) und das freie   1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin   in Gegenwart eines Kondensationsmittels,   z. B.   eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Siliziumtetrachlorid oder Phosphorsäureanhydrid umzusetzen. 

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 der allgemeinen Formel (II)   (-NR'R"bedeutet   Phthalimido) vor der Hydrierung oder vor der Diazotierung erfolgen muss. Das 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidon wird beispielsweise nach dem Verfahren gemäss Beispiel II der   CH-PS   Nr. 490378 hergestellt. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann gewünschtenfalls mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen 
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B.werden. 



   Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung kann in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln in Form von Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Säften   od. dgl.   verabreicht werden. 



   Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung, im folgenden mit Verbindung A bezeichnet, weist gegenüber mehreren, zum Teil im Handel befindlichen und anerkannt gut wirksamen Benzamiden überlegene Eigenschaften hinsichtlich der antiemetischen und kataleptischen Wirksamkeit bei vergleichsweise niedriger Toxizität auf. Als Vergleichsverbindungen dienen die folgenden Substanzen :
1. N,N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (Verbindung B), unter dem internationalen Freinamen Metoclopramid im Handel erhältlich. 



   2.   N-   (1'-Äthylpyrrolindin-2'-yl-methyl)-2-methoxy-4, 5-azimidobenzamid   (Verbindung C),   bekannt aus der FR-PS Nr.   1. 572. 168,   Beispiel 2. 



   Ergebnisse   :   
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> DL
<tb> A <SEP> 92, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> B <SEP> 38
<tb> C <SEP> 69, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> Emesis <SEP> induziert <SEP> durch <SEP> A <SEP> B <SEP> C
<tb> Apomorphin <SEP> 5,4 <SEP> 26,8 <SEP> 14 <SEP> pg/kg
<tb> Hydergin <SEP> +) <SEP> 63 <SEP> 207 <SEP> - <SEP> Jlgfkg <SEP> 
<tb> Kupfersulfat <SEP> 0, <SEP> 99 <SEP> 0, <SEP> 92-mg/kg
<tb> Lanatoside <SEP> 1,3 <SEP> 4, <SEP> 5-mg/kg
<tb> 
 +) Methansulfonate von Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergokryptin C. Therapeutischer Index 
 EMI4.7 
 
 EMI4.8 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> J <SEP> 
<tb> A <SEP> 160 <SEP> x <SEP> 102 <SEP> 
<tb> B <SEP> 14 <SEP> x <SEP> 102
<tb> C <SEP> 49) <SEP> ( <SEP> 102 <SEP> 
<tb> 
 

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 D. Kataleptische Wirkung   (DE",, S.

   C.,   mg/kg) 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> DE
<tb> A <SEP> 10% <SEP> bei <SEP> 200 <SEP> mg/kg
<tb> B <SEP> 30, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> C <SEP> 84, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung zeigt somit einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index bei gleichzeitig schwächerer kataleptischer Aktivität als die Vergleichsverbindungen. 



   Die vorstehenden Ergebnisse konnten klinisch bestätigt werden, wobei sich die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als wirksames Antiemetikum für die Behandlung von Kindern und Erwachsenen erwies, insbesondere in der Therapie von Erbrechenserscheinungen bei toxischen oder infektiösen Syndromen sowie bei der Pneumoenzephalographie und der Neurochirurgie, von postchemotherapeutischen, postradiotherapeutischen und postoperativen Erbrechenserscheinungen sowie bei Naupathie. 



   Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert :
Beispiel 1 :
Stufe I : 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäuremethylester
In einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden 223 g   (1   Mol) 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester, 350 ml Essigsäure und 337 g Essigsäureanhydrid 
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    5 Mol)(Fp. :   163 bis   165 C).   



   Stufe   Il : 2-Methoxy-4-acetamino-5-aminobenzoesäuremethylester-Hydrochlorid  
In einen 5 1-Autoklaven gibt man 3   l   Essigsäureäthylester, drei Löffel Raney-Nickel sowie 1 kg 2-Methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoesäuremethylester. Man rührt und erwärmt bis auf   75 C.   



  Danach leitet man Wasserstoff bis zu einem Druck von 50 bar ein. Die Reduktion kommt schnell in Gang. Zum Zwecke der Kühlung wird ventiliert. Die Temperatur steigt auf   95 C.   Diese Temperatur hält man während der gesamten Absorption aufrecht. Die Gesamtabsorption findet innerhalb von 10 min statt. Das Wasserstoffgas wird in gleicher Weise 4 bis 5mal erneut eingeleitet, bis die Absorption beendet ist. 



   Die Reaktion wird innerhalb von 75 min durchgeführt. Man kühlt, filtriert das Nickel ab und wäscht es mit 100 ml Essigsäureäthylester. Das Filtrat wird mit 500 ml äthanolischer Salzsäure (350 g/l) angesäuert. Das Hydrochlorid kristallisiert. 
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 von 202 bis 205 C. 



   Stufe   IIl : 1-Acetyl-5-carbomethoxy-6-methoxybenzotriazol  
In einen 20 1-Reaktor mit mechanischem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter, der zum Kühlen mittels eines Kühlbades in geeigneter Weise aufgebaut ist, gibt man 14   l   Wasser, 1920 g   2-Methoxy-4-acetamino-5-aminobenzoesäuremethylester-Hydrochlorid.   



   Unter Rühren löst sich das Hydrochlorid vollständig auf. 



   Man fügt 700 ml Salzsäure in einer Portion hinzu. Danach tropft man zwischen 25 und   30 C   innerhalb etwa 1 h eine Lösung von 490 g Natriumnitrit in 1   l   Wasser hinzu. Die Azimidoverbindung kristallisiert im Verlauf ihrer Bildung. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 1 h bei   25'C.   

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   Die Azimidoverbindung wird abgesaugt und danach mehrere Male mit Wasser gewaschen. 



  Sie wird im belüfteten Trockenschrank bei   50 C   getrocknet. Man erhält 1485 g (85%) Produkt mit einem Fp. von 114 bis   115 C.   



   Stufe   IV : 2-Methoxy-4, 5-azimidobenzoesäuremethylester  
In einen 20 1-Reaktor mit abgedichtetem mechanischem Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter gibt man   7, 4 l   Methanol und 1485 g   1-Acetyl-5-carbomethoxy-6-methoxybenzotriazol.   



   Man erwärmt unter Rühren bis zur Rückflusstemperatur und fügt 460 ml Salzsäure hinzu. 



  Es findet eine vollständige Auflösung statt. Man fügt danach 100 g Aktivkohle (3 S) hinzu und erhitzt 20 min lang unter Rückfluss zum Sieden. 



   Man filtriert die Aktivkohle in der Hitze ab und kühlt auf   0 C,   wobei der Azimidoester kristallisiert. Er wird abgesaugt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und im belüfteten Trockenschrank bei   50 C   getrocknet. Man erhält 780 g (63%) Produkt. Das Produkt wird gereinigt, indem man 780 g Azimidoester in einer Lösung von 1   l   konzentriertem Ammoniak in   3, 9 l   Wasser löst und danach 100 g Aktivkohle hinzufügt. Man lässt 10 min stehen und filtriert anschliessend. 



   Das Filtrat wird mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Der Azimidoester kristallisiert. Er wird abgesaugt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. 



   Das feuchte Produkt wird erneut in einer Lösung von 1   l   Ammoniak in 3,9 1 Wasser aufgenommen und danach mit 100 g Aktivkohle filtriert. 



   Die Azimidoverbindung wird bis zu einem PH-Wert von 1 mit Salzsäure angesäuert und dadurch ausgefällt. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im belüfteten Trockenschrank bei   500C   getrocknet. Man erhält 742 g (Gesamtausbeute 60%) des farblosen Produktes mit einem Fp. von   192 C.   



   Stufe V   : N- (l'-Allylpyrrolidin-2'-yl-methyl)-2-methoxy-4, 5-azimidobenzamid-Hydrochlorid  
In einen 6 1-Dreihalskolben mit abgedichtetem mechanischem Rührer, Thermometer und 
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5-azimidobenzoesäuremethylester,Rückstand. 



   Der letztere wird in 3   l   Methanol aufgenommen. Man erwärmt bis zur vollständigen Lösung. 



  Man filtriert diese Lösung siedend mit 150 g Aktivkohle (3 S). 



   Zum Filtrat setzt man 6 1 Methyläthylketon zu und kühlt auf   toc.   Das Benzamid kristallisiert langsam aus. Es wird abgesaugt und mit 500 ml Methyläthylketon in 2 Portionen gewaschen. 



  Anschliessend wird es im belüfteten Trockenschrank bei   500C   getrocknet. 



   Man erhält 687 g (Ausbeute 65%) des Produktes mit einem Fp. von 206 bis   208 C   und einem   HCl-Gehalt   von 10, 18% (Theorie 10, 38%). Die Reinheit des Produktes, bestimmt mit   HC10   in nichtwässerigem Medium, beträgt   99,     5%.   



   Beispiel 2 :
Stufe I: 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäure
Analog zur im Beispiel 1 beschriebenen Nitrierungsstufe I werden 20, 9 g (0, 1 Mol) 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäure nitriert. Man erhält 16, 5 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäure (Fp. 186 bis 188 C, Ausbeute   64, 9%).   



   Stufe II : 2-Methoxy-4-acetylamino-5-aminobenzoesäure
Analog zu der im Beispiel 1 beschriebenen Hydrierungsstufe II werden 32 g (0, 13 Mol) 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäure hydriert. Man erhält 24, 5 g   2-Methoxy-4-acetylamino-     - 5-aminobenzoesäure   (Ausbeute 84%). 



   Stufe   III : l-Acetyl-5-hydroxycarbonyl-6-methoxybenztriazol  
24, 5 g (0, 039 Mol) 2-Methoxy-4-acetylamino-5-aminobenzoesäure werden gemäss Beispiel 1, Stufe III mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure umgesetzt. 



   Man erhält 7, 3 g 1-Acetyl-5-hydroxyoarbonyl-6-methoxybenztriazol (Fp. 208 bis   2120C,   Ausbeute   79, 6%).   

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   Stufe   IV : l-Acetyl-5-chlorocarbonyl-6-methoxybenztriazol  
4, 7 g 1-Acetyl-5-hydroxycarbonyl-6-methoxybenztriazol,   16, 5   ml Thionylchlorid und 11 ml Chloroform werden in einen 250   ml-Kolben   gegeben. Das Gemisch wird 30 min lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 



   Man erhält 4, 7 g 1-Acetyl-5-chlorocarbonyl-6-methoxybenztriazol (Ausbeute 92, 7%, Fp. 1700C). 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Stufe V : N- [ 1'-Allyl pyrrolidin-2'-y l-meth yl] -2-methoxy-4, 5-azimidobenzamid-Hydrochlorid 2, 2 g (0, 016 Mol) 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin und 28 ml Methyläthylketon werden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Danach gibt man 3, 8 g (0, 015 Mol) l-Acetyl-5-chlorocarbonyl-6- - methoxybenztriazol hinzu. Man lässt die Mischung über Nacht stehen und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man setzt 5 ml Salzsäure (d = 1, 18) und 28 ml Äthylalkohol hinzu und erwärmt das Gemisch 30 min lang auf Rückflusstemperatur. Nach dem Kühlen entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in siedendem Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird filtriert. Das Benzamid kristallisiert nach dem Kühlen.

Die Kristalle werden abgesaugt, mit etwas Dimethylformamid und dann mit Tetrahydrofuran gewaschen EMI7.1 4, 5-azimidobenzamid-HydrochloridPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen N- (l'-Allylpyrrolidin-2'-yl-methyl)-2-methoxy-4, 5- - azimidobenzamides der Formel EMI7.2 und seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure oder einen Niederalkylester derselben nitriert, die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.3 worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R 1 Wasserstoff und R2 Acyl - vorzugsweise Acetyl - bedeuten oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Imidogruppe wie Phthalimido der Formel EMI7.4 bilden, entacyliert,

die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin R wie oben definiert ist, hydriert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.2 worin R die obige Bedeutung hat, entsteht, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R wie oben definiert ist, R Wasserstoff und R2 Acyl bedeuten, hydriert, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 worin R, R'und R2 wie oben definiert sind, gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R die obige Bedeutung hat, entacyliert, dass man weiters eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R die obige Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel (V) für den Fall, dass R'für Wasserstoff und R2 für Acyl steht, diazotiert,

wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.4 worin R die obige Bedeutung hat und R 3 für Wasserstoff oder Acyl steht, entsteht, dass man daraus gewünschtenfalls R'in der Bedeutung Acyl abspaltet, und dass man für den Fall, dass R Wasserstoff bedeutet, eine Säure der Formel (VI), worin R'wie oben definiert ist, entweder mit einem reaktiven Derivat des 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidins oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit dem freien 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin umsetzt oder ein reaktives Derivat EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin R die obige Bedeutung hat, entsteht, welche man nötigenfalls entacyliert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.