DE1795259C3 - N (2 Benzoylamino 6 chlor benzyl) N methyl glycin morphohd Ausscheidung aus 1518375 - Google Patents

N (2 Benzoylamino 6 chlor benzyl) N methyl glycin morphohd Ausscheidung aus 1518375

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Gerd Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Krueger
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Description

CH3
CH2-CO-N
NH-CO-C6H,
CH2-N
CH2-COOH
(IV)
NH-CO-C6H5
und dessen Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren.
Die Erfindung betrifft N-(2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methyl-glycin-morpholid der Formel I
CH2-CO-N
NH-CO-C6H5
(D
und dessen Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Umsetzung eines 2 - Dibenzoylamino - 6 - chlor - benzylhalogenids der allgemeinen Formel II
CH2-HaI
CO
(Π)
CO-C6H5
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit N-Methylglycinmorpholid der Formel UI
Η—Ν
CH,
(HI)
vorzugsweise seine gemischten Anhydride mit Kohlensäureestern, mit Morpholin erhalten werden.
Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, indem man in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, die Säure der Formel IV zunächst unter Kühlung mit einem Chlorameisensäureester und anschließend bei Zimmertemperatur mit Morpholin umsetzt. Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der Formeln II bis IV erhält man nach an sich bekannten Verfahren oder sie sind aus der Literatur bekannt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, beispielsweise 2 - Dibenzoylamino - 6 - chlor - benzylbromid, kann aus dem entsprechenden Toluol durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Brom unter UV-Bestrahlung hergestellt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel I kann mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf an sieb bekannte Weise in ihre Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die erfindungsgemäße neue Verbindung der Formel I weist wertvolle pharmakologjsche Eigenschaften auf. Sie besitzt insbesondere eine sehr gute hustenstillende Wirkung bei nur schwacher Kreislaufwirkung und geringer akuter Toxizität.
Ihre hustenstillende Wirkung sowie ihr Einfluß auf Blutdruck und Atmung sowie die Toxizität wurden im Vergleich zu Codeinphosphat wie folgt bestimmt:
1. Hustenstillende Wirkung
An wachen, weißen Ratten mit durchschnittlichem Körpergewicht von 18Og wurde nach der Methode von Engelhorn und Püschmann (Arzneimittelforschung 13 [1963], S. 474 bis 480) die hustenstillende Wirkung nach Applikation von je 50 mg/kg p.o. untersucht:
Durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße nach Applikation von 50 mg/kg per os von
CH2-CO-N
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. einer anorganischen oder tertiären organischen Base oder eines Überschusses der Verbindung der Formel III, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff. Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol, Toluol,
N-(2-Benzoylamino-6-chlor-
benzyl)-N-methyl-glycin-
morpholid-hydrochlorid -94%
Codeinphosphat - 65%
2. Blutdruckwirkung
An narkotisierten Katzen wurde die blutdruckverändernde Wirkung unter Mitregistrierung der Atmung nach intravenöser Applikation untersucht. Hierbei wurden folgende Befunde festgestellt:
N - (2 - Benzoylamino - 6 - chlor - benzyl) - N - methylglycin-morphoHd-hydrochlorid
bei4 bis 8 mg/kg Atemanregung und sehr schwache Blutdrucksteigerung; bei 16 mg/kg Atemanregung und schwache Blutdrucksteigerung.
Codeinphosphat
bereits bei 2 mg/kg stärkere Blutdrucksenkung und Atemdepression.
3. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen zu je zehn weißen männlichen Mäusen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g bestimmt Es wurde die LD50, die Dosis bei deren peroraler Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und WiI-c ο χ ο η berechnet:
IO
N-(2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methyl-glycinmorpholid-hydrochlorid..
Codeinphosphat
20
'3000 mg/kg
535 mg/kg
Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I läßt sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
a) N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin
117 g Sarkosinäthylester werden in 21 Tetrachlorkohlenstoff mit 70 ml Triäthylamin und 214 g 6-Chlor-2 - dibenzoylamino - benzylbromid 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man befreit im Vakuum vom Lösungsmittel, nimmt in Essigester auf und trennt die ungelösten Salze ab. Nach abermaligem Eindampfen löst man den öligen Rückstand in 21 Metha-
35 nol, versetzt mit 11 1,5 n-NaOH und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man entfernt das Methanol im Vakuum, zieht die wäßrige Phase mit Chloroform aus und bringt sie mit 2 η-Salzsäure auf pH-Wert 2. Der Niederschlag wird abgesaugt und das N-(2-Benzoylamino - 6 - chlor - benzyl) - N - methyl - glycin aus Äthanol/Wasser umkristaÜisiert; Schmelzpunkt: 150 bis 152° C.
b) N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin-morpholid
80,7 g N - (2 - Benzoylamino - 6 - chlor - benzyl)-N-methyl-glycin und 38 ml Triäthylamin werden in 11 Chloroform gelöst, auf -1O0C abgekühlt und unter Rühren mit 23,4 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt Nach 40 Minuten bei etwa —10° C versetzt man mit 50 ml Morpholin und läßt auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 Stunde dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, verdünntem Ammoniak und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit Methanol kristallisiert; Schmelzpunkt: 122,5 bis 123°C.
Beispiel 2
N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methylglycin-morpholid
17,4 g 2 - Dibenzoylamino - 6 - chlor - benzylbromid und 14,4 g Sarkosin-morpholid werden in Gegenwart von 6,4 ml Triäthylamin in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt vom gebildeten Triäthylammoniumbromid ab und bringt das Filtrat zur Trockene. Zur Reinigung des N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methylglycin-morpholids kristallisiert man aus isopropanol, dann aus Methanol um, wobei das entstandene N-Benzoyl-sarkosin-morpholid in Lösung bleibt; Schmelzpunkt: 122,5 bis 123° C.
Mit wasserfreier HCl in Isopropanol gewinnt man das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt: 206 bis 208°C (Zers.).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methylglycinmorpholid der Formel
    CH3
    CH2-N
    bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
    Die neue Verbindung kann jedoch auch durch Umsetzung reaktionsfähiger Derivate des N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycins der Formel IV
DE1795259A 1965-06-08 1966-07-13 N (2 Benzoylamino 6 chlor benzyl) N methyl glycin morphohd Ausscheidung aus 1518375 Expired DE1795259C3 (de)

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IT7949600A IT7949600A0 (it) 1965-06-08 1979-07-02 Procedimento per la preparazione di 2-ammino-benzilammina-morfolidi alo geno-sostituite e loro sali di addizione acida e prodotto ottenuto

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