DE1795259A1 - Neue N-(2-Acylamino-6-chlor-benzyl)-glycin-morpholide - Google Patents

Neue N-(2-Acylamino-6-chlor-benzyl)-glycin-morpholide

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DE1795259A1 DE19661795259 DE1795259A DE1795259A1 DE 1795259 A1 DE1795259 A1 DE 1795259A1 DE 19661795259 DE19661795259 DE 19661795259 DE 1795259 A DE1795259 A DE 1795259A DE 1795259 A1 DE1795259 A1 DE 1795259A1
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Gerhard Dipl-Chem Dr Ohnacker
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Description

  • Neue N-(2-Acylamino-6-chlor-benzyl)-glycin-morpholide Die Erfindung betrifft neue N-(2-Acylamino-6-chlor-benzylglycin-morpholide der Formel 1, in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ac die Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionesalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen werden nach bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Umsetzung eines 2-Diacylamino-6-chlor-benzylhalogenids der Formel II, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und Ac wie eingangs definiert ist, mit einem Glycinmorpholid der Formel III, in der die eingangs erwahnten Bedeutungen besitzt.
  • Bie Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z.B. einer anorganischen oder tertiären organischen Base oder eines ilberschusses der Verbindung der Formel III, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol, Toluol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Sledepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die neuen Verbindungen können jedoch auch durch Umsetzung reaLtionsfähiger Derivate von N-(2-Acylamino-6-chlor)-bnnzyl-glycinen der Formel IV, in der R1 und Ac die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, uorzugsweise deren gemischten Anhydride mit Kohlensäureestern, mit Morpholin erhalten werden. kiese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, indem man in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, die Säure der Formel IV zunächst unter Kuhlung mit einem Chlorameisensäureester und anschließend bei Zimmertemperatur mit Morpholin umsetzt.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III sind teilweise aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die 2-Diacylamino-6-chlor-benzylhalogenide der Formel II aus den entsprechenden Toluolen durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter W-Bestrahlung hergestellt werden.
  • Die N-(2-Aminohalogenbenzyl)-glycine werden im DBP ..........
  • (deutsche Patentanmeldung P 15 18 375.2 der gleichen Anmelderin vom 8.6.1965, interne Bezeichnung Case 5/292) beschrieben; die Ausführungsbeispiele A bis E beschreiben die Herstellung der Verbindungen der Formel IV nach einem der dort genannten Verfahren.
  • Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit posysiologiseh verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Salze überführt werden.
  • Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwassers-Goffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
  • Sie besitzen insbesondere eine sehr gute hustenstillende lirkung bei nur geringer Kreislaufwirkung und Toxizität.
  • Die nachfolgenden Substanzen A = N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid-hydrochlorid 3 = N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid C = N- ( 2-Acetylamino-6-chlor-benzyl) -N-butyl-glycinmorpholid D = N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-äthyl-glycinmorpholid E = N- ( 2-Acetylamino-6-chlor-benzyl) -N-isopropyl-glycinmorpholid wurden hinsichtlich ihrer hustenstillenden Wirkung, sowie auf ihren Einfluß auf die Atmung, die Herzfrequenz und das Elektrokardiogramm im Vergleich zu F = Codeinphosphat untersucht: 1. Hustenstillende Wirkung : An wachen, weißen Ratten vom durchschnittlichen Körpergewicht von 180 g wurde nach der Methode von Engelhorn und Püschmann, Arzneimittelforschung 1D, 474 - 480 (1963), die hustenstillende Wirkung der Substanzen A bis F untersucht, hierbei betrug die verabreichte Dosis der zu untersuchenden Substanz je 50 mg/kg p.o..
  • In der nachfolgenden Tabelle sind die erhaltenen Durchschnittswerte wiedergegeben:
    Substanz durchschnittliche Codeinphosphat (F)
    prozentuals Veränderung
    der Zahl der Hustenstöße 50 mg/kg per os
    30 Min. nach Applikation
    von jeweils 50 mg/kg per os
    Wirksubstanz
    A - 94 - 65
    B - 68 - 43
    C - 72 - 48
    D - 79 - 48
    E - 87 - 76
    2. Blutdruckri. rkung : An narkotisierten Katzen wurde die blutdruckverändernde Wirkung unter Mitregistrierung der Atmung, der Herzfrequenz und des Elektrokardiogramms der Substanzen A, 3, D, E und F untersucht. Die zu untersuchenden Substanzen wurden jeweils intravenös injiziert.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Wertet
    Substanz Befund
    A bei 4 und 8 mg/kg Atemanregung und sehr
    schwache Blutdrucksteigerung; bei 16 mg/kg
    Atemanregung und schwache Blutdrucksteigerung
    B bei 8 mg/kg sehr schwache Blutdrucksteigerung;
    bei 16 und 32 mg/kg schwache Blutdruckschwas-
    gungen
    D bei 8,16 und 32 mg/kg Blutdruckschwankungen,
    geringe Herzfrequenzbeschleunigung und
    Atemveränderung
    E bei 4,8 und 16 mg/kg Blutdrucksteigerung,
    Atemanregung
    F bereits bei 2 mg/kg stärkere Blutdrucksenkungen
    und Atemdepressionen
    3. Akute Toxizität: Die akute Toxizität der Substanzen A bis y wurde an Gruppen zu je 10 weißen männlichen Mäusen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g bestimmt.
  • Es wurde die LD50 L die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50 Vo der Tiere innerhalb von 24 Stunden verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet:
    Substanz LD50 mg/kg
    A etwa 3 000
    B über 1 000
    C über 1 000
    D über 1 000
    E über 1 000
    F 535
    Alle Substanzen weisen also eine weit stärkere hustenstillende Wirkung als Codeinphosphat auf, außerdem ist ihre Kreislaufwirkung und Toxizität viel geringer.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit einer anderen Wirksubstanz, in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die Tagesdosis beträgt für Erwachsene 20 - 300 mg, die bevorzugte Tagesdosis 50-100 mg.
  • Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
  • Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel IV: Beispiel N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin 42 g Sarkosinmethylester-hydrochlorid werden in 1 1 Chloroform mit 84 ccm Triäthylamin und 100 g 6-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man befreit im Vakuum vom Lösungsmittel, nimmt in Essigester auf und trennt die ungelösten Salze ab. Nach abermaligen Eindampfen löst man den öligen Rückstand in 400 ccm Methanol, versetzt mit 300 ccm 2n NaOH und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man entfernt das Methanol im Vakuum, zieht die wässrige Phase mit Chloroform aus und bringt sie mit 2n Salzsäure auf pH6 . Der Niederschlag wird abgesaugt und das N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin aus Äthanol Wasser umkristallisiert.
  • 0 @@@@@ Beispiel B N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-äthyl-glycin Schmp.: 142 - 1430C.
  • Hergestellt aus 6-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Äthyl--glycin-äthylester analog Beispiel A.
  • Beispiel C N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-isopropyl-glycin Schmp.: 158 - 159°C.
  • Hergestellt aus 6-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Isopropyl-glycin-äthylester analog Beispiel A.
  • Beispiel D - ( -Bcetylamino- 6-chl or-b enzyl) -N-butyl-lycin Schmp.: 115 - 1180C.
  • Hergestellt aus 6-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Butyl-glycin-äthylester analog Beispiel C.
  • Beispiel E N-(2-Benzylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin Schmp.: 150 - 152°C.
  • Hergestellt aus 6-Chlor-2-dibenzoylamino-benzylbromid und Sarkosinmethylester-hydrochlorid analog Beispiel A.
  • Herstellung der neuen Verbindungen: Beispiel 1 N-(2-Benzylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin-morpholid 17,4 g2-Dibenzoylamino-6-chlor-benzylbromid und 14,4 g Sarkosin-morpholid werden in Gegenwart von 6,4 ccm Triäthylamin in 500 ccm Tetrachlorkohlenstoff 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt vom gebildeten Triäthylammoniumbromid ab und bringt das Filtrat zur Trockene. Zur Reinigung des N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin-morpholids kristallisiert man aus Isopropanol, dann Methanol um, wobei das entstandene N-Benzoyl-sarkosin-morpholid in Lösung bleibt.
  • Schmp z 122,5 - 123°C. 1 n Mit wasserfreien HC1 in Isopropanol gewinnt man das Hydrochlorid vom Schmp.t 206 - 2080C (Zers.).
  • Beispiel 2 N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-meth. yl-gl. ycin-morpholid 1,35 g N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin und 0,7 ccm Triäthylamin werden unter Erwärmen in 100 ccm Tetrahydrofuran gelöst, auf -100C abgekühlt und unter Rühren mit 0,48 ccm Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 10 Minuten versetzt man mit 0,46 g Morpholin und läßt auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 Stunde dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, verdünnter Ammoniak und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert.
  • Schmp.: 166 - 167°C.
  • Beispiel 3 N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl) -N-äthyl-glycin-morpholid Schmelzpunkt: 141°C.
  • Hergestellt aus N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-äthyl glycin und Morpholin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 4 N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-isopropyl-glycin-morpholid Schmp.: 170°C.
  • Hergestellt aus N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-isopropyl-glycin und Morpholin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 5 N- ( 2-Acetylamino-6-chlor-benzyl) -N-butyl-glycin-morpholid Schmp. : 94 - 950C.
  • Hergestellt aus N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-butylglycin und Morpholin analog Beispiel 2.
  • Beispiel 6 N- ( 2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl ) -N-methyl-glycin-morpholid Schmp.: 122,5 - l230C.
  • Hergestellt aus N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methylglycin und Morpholin analog Beispiel 2.

Claims (6)

  1. Patentansprüche 1.) Neur N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-glycin-morpholide der Formel I, in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis b Kohlenstoffatomen und Ac den Acetyl- oder Denzoylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2, ) N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl) -N-ae thyl-glycinmorpholid ung dessen Säureadditionssalze.
  3. 3.) N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4.) N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-butyl-glycinmorpholid und dessen Säureadditionssalze.
  5. 5.) N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-äthyl-glycinmorpholid und dessen Säureadditionssalze.
  6. 6.) N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-isopropyl-glycinmorpholid und dessen Säureadditionssalze.
DE1795259A 1965-06-08 1966-07-13 N (2 Benzoylamino 6 chlor benzyl) N methyl glycin morphohd Ausscheidung aus 1518375 Expired DE1795259C3 (de)

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