AT333255B

AT333255B - Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen

Info

Publication number: AT333255B
Application number: AT136875A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-09-08
Filing date: 1975-02-24
Publication date: 1976-11-10
Also published as: ATA136875A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer und optisch aktiver   Aminophenyl-äthanolamine   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet    R   Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
R2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- alkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe und
R3 und    R, die   gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl- gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer   analgetischen, uterusspasmolytischen   und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere    -mimetische   und/oder    -blockierende Wirkungen,   wobei je nachihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d (+)-Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die    -Rezeptoren   und die l (-)-Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die    -Re-   zeptoren auf. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Reduktion eines Amids der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

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    So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Amide der allgemeinen Formel n) durch Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid oder N,N'-Carbonyl-diimidazol oder durch Aktivierung über ein Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid und anschliessende Umsetzung mit einem entsprechenden Amin bzw. durch Reduktion eines entsprechenden Ketocarbonsäureamids. 



  Die verwendetenAusgangsprodukte der Formel (11) brauchen nicht in allen Fällen rein dargestellt zu wer-    
 EMI2.1 
 siewobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d (+)-Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die ss -Rezeptoren und die   l (-)-Verbindungen einebevorzug-   te Wirkung auf die   ss 2 -Rezeptoren   auf. 



   Beispielsweise wurden die Substanzen 
 EMI2.2 
 auf ihre Wirkung auf die ss-Rezeptoren untersucht. 



   Die   ss-blockierende   Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der durch eine Standarddosis von   1,0 &gamma;/kg i.v. N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat   ausgelösten Tachykardie an narkotisierten Katzen geprüft. 



  Aus der mit den   verschiedenenDosen erzielten gemittelten   prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalin-sulfathedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED bestimmt (s. Tabellen II und III). 



   Die ss   2-mimetischeWirkung   wurde als Antagonismus gegenüber dem durch   l. v.   Gabe von 20 y/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler nach i. v. Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine ED 50 bestimmt (s. Tabelle I). 



   Die   ss-blockierende   Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der broncholytischen Wirkung geprüft, die mit 5 y/kg i.v. N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler an narkotisierten Meerschweinchen beobachtet wird, wenn bei dieser der Bronchospasmus mit einer Standardmenge von 20 y/kg   i. v. Acetyleholin ausgelöst   wird (s. Tabelle III). 



   Die akute   Toxizität   der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD   50   die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet (s. Tabellen II und   ni).   



   Tabelle I 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> ss-mimetische <SEP> Wirkung
<tb> Wirkungsdauer
<tb> Substanz <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50&gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> in <SEP> min
<tb> A <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> > 150
<tb> .B <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> C <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 19, <SEP> 0 <SEP> > 120
<tb> D <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 
<tb> F <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> > 130
<tb> G <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> > 125
<tb> H <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 58, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 50
<tb> 
 
 EMI2.4 
 

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 Tabelle II 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Wirkung <SEP> auf <SEP> die <SEP> pi <SEP> Rezeptoren <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> LD <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> V. <SEP> 
<tb> 



  A <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 18,5 <SEP> 34,5
<tb> B <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 0 <SEP> 57, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> C <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 35, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> D <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 69, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> E <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 0
<tb> F <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 11,5 <SEP> 36, <SEP> 5
<tb> G---36, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> H <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> I <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 45, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
    n 1 = Anzahl   der Tiere/Dosis n 2 = Anzahl der Dosen 
Tabelle III 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> blockierende <SEP> Wirkung <SEP> blockierende <SEP> Wirkung
<tb> auf <SEP> die <SEP> ss-Rezeptoren <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss-Rezeptoren
<tb> 1
<tb> Substanz <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50&gamma;

  /kg <SEP> i.v. <SEP> mg/kg <SEP> i.v.
<tb> 



  A-d <SEP> (+) <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 8,4 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > 2000 <SEP> 37,2
<tb> C-d(+) <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 6,2 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > 2000 <SEP> 34,2
<tb> 
 
 EMI3.3 
 
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :1-(4'Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol
20, 5 g   4-Amino-3-brom-5-fluor-mandelsäure in   180 ml trockenem Chloroform werden mit 7, 9 g Tri- äthylamin versetzt und    auf -50 C abgekühlt. Unter   Rühren lässt man innerhalb von 5 min 13, 4 g Chlorameisensäurebenzylester hinzutropfen. Nach 1/2 h bei -50C versetzt man mit 29, 2 g tert. Butylamin (Temperaturanstieg auf   250C).   Man rührt weitere 4 h bei 5 bis   20 C,   schüttelt das Gemisch zweimal mit 1 N Salzsäure aus, trocknet die organische Phase und dampft im Vakuum ein.

   Den Rückstand löst man in 300 ml Äther unter Zugabe von 30 ml Chloroform und wäscht einmal mit 2 N Salzsäure und zweimal mit 2 N Natronlauge. Die getrocknete organische Phase wird im Vakuum eingeengt und   säulenchromatographisch   gereinigt (Kieselgel ; Chloroform bzw. Chloroform : Essigester = 2 : 1). 



   Die reines Produkt enthaltenden Fraktionen Werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei rohes 
 EMI3.4 
 und trennt die Phasen. Die wässerige Schicht wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird   säulenchromatographisch   über Kieselgel mit dem System Chloroform : Methanol : konz. Ammoniak =   90 : 10 : 1   gereinigt. Der Eindampfrückstand der die Substanz enthaltenden Fraktionen wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis PH 5 angesäuert. Auf Zusatz von Äther tritt Kristallisation ein. Das ausgeschiedene Hydrochlorid der gewünschten Verbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Fp. 207 bis   2080C   (Zers. ). 

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  Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt :   1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorid    Fp.   196   bis   197 C (Zers.).   
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

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    butylaminoäthanol-hydrochlorid1-   (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorid Fp.   206   bis 208 C (Zers. ). 
 EMI5.1 
 Fp. 177 bis 179 C (Zers. ). 



   Beispiel3 :d-1-(4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanolund
1-1- (4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol
205 g d, 1-1- (4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol und 118 g Dibenzoyl-D-weinsäure werden in   2, 5 l   heissem Äthanol gelöst, filtriert und l Tag bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man das reine d-[1-(4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol]-dibenzoyl-D-tartrat vom Fp. 206 bis   2080C   (Zers. ) erhält. 
 EMI5.2 
 Wasser zur Kristallisation gebracht.

   Die erhaltene Base löst man in absolutem Äthanol, neutralisiert mit absoluter äthanolischer Salzsäure und vervollständigt die Kristallisation des d-1-   (4'-Amino-3'-brom-   
 EMI5.3 
 
5'-fluorphenyl)-2-tert.-dibenzoyl-D-tartrats und die der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen eingeengt und durch Zugabe von konz. Ammoniak und Wasser die Base gefällt. 140 g so erhaltenes   1-   (4'-Amino-   - 3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.   butylaminoäthanol   (l-Form   angereichert) werden in   l, 8 l   absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 82 g   Dibenzoyl-L-weinsäure   in 500 ml absolutem Äthanol versetzt, auf ein Volumen von 1   l   eingeengt und 3 Tage bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen.

   Das er- 
 EMI5.4 
 
Produkt wird sechsmal aus Methanol/Äther umkristallisiert. Dabei erhält man das 1-[1- (4' -Amino-tralisiert und durch Zusatz von Äther das 1-1-(4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. 



   Fp. 218 bis   2200C   (Zers. ). 



    [&alpha;]20 = 133,9  (c = 2, 0 ; Methanol). 



  364   

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 Analog erhält man : d-1-   (4'-Amino-3*-chlor-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol   Fp. des Hydrochlorids 210 bis   211 C   (Zers. ) 
 EMI6.1 
 



   =+ 139, 70 (c = 2, 0 ; Methanol).Fp. des Hydrochlorids 209 bis 2100C (Zers. )   [&alpha;]20 = -139,2 (c=2,0; Methanol). 



  364  
PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 in der    R1 Wasserstoff,   Fluor, Chlor, Brom oder Jod,    R2 Fluor,   eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydro- xyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe und 
 EMI6.3 
    die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Al-nyl- oder Alk1nylgruppen   bedeuten, sowie von ihren optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, 
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 in der   R1   bis R4 wie eingangs definiert sind und
A eine Carbonyl- oder eine Hydroxymethylengruppe darstellt,

   mit einem komplexen Metallhydrid in einem Lösungsmittel reduziert und ein erhaltenes Racemat eines   Aminophenyläthanolamins   der allgemeinen Formel   (I)   gewünschtenfalls in ihre optisch aktiven Anüpoden aufspaltet und/oder in ein physiologisch verträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen racemischen Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 und l-Aminophenyl-äthanolanwinenin der Ri'Wasserstoff, Chlor oder Brom, 'Fluor oder die Trifluormethylgruppe und n31 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloal- kylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein erhaltenes racemisches Gemisch eines Aminophenyl- ätha- tiolamins der allgemeinen Formel (la) in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und gewünschtenfalls das erhaltene d- oder l-Aminophenyl-äthanolamin in seine physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt. EMI7.4