AT333259B - Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen

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AT333259B
AT333259B AT137275A AT137275A AT333259B AT 333259 B AT333259 B AT 333259B AT 137275 A AT137275 A AT 137275A AT 137275 A AT137275 A AT 137275A AT 333259 B AT333259 B AT 333259B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer und optisch aktiver Aminophenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 deren optisch aktive Antipoden und deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. 



   In der obigen allgemeinen Formel   (1)   bedeutet
R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Cyangruppe,
R Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- alkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyan- oder Carb- oxygruppe und
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl- gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel a) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer   antispastischen   Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere    -mimetische   und/oder    ss 1 -blockierende   Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die   d (+) -Verbindungen   weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die-Rezeptoren und die   ! (-)-Verbindungen   eine bevorzugte Wirkung auf   diess2-Re-   zeptoren auf. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der   R-RundR   wie eingangs definiert sind,
X eine Acylgruppe oder Wasserstoff,
Y eine Acylgruppe oder Wasserstoff,   Y2   eine Acylgruppe oder die für   R4   eingangs erwähnten Bedeutungen darstellen, wobei jedoch mindestens einer der Reste X,   Y1   und/oder Y2 eine Acylgruppe darstellen muss, herstellen. 



   Für Y,   Y     und/oder   X kommt insbesondere die Bedeutung der Acetyl-, Benzoyl-oder p-Toluolsulfonylgruppe, und für X die der Acetyl-,   Benzoyl-oder p-Toluolsulfonylgruppe   in Betracht. 



   Bedeuten    Y     und/oder   Y2 eine Acylgruppe, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes vorzugsweise mit äthanolischer Salzsäure oder mit Natronlauge bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Bedeutet hiebei in einer Verbindung der allgemeinen Formel   (H)R   die Cyangruppe, so kann diese gleichzeitig zur Carboxylgruppe verseift werden. 



   Bedeutet X eine Acylgruppe, so erfolgt die Hydrolyse vorzugsweise in Gegenwart einer Säure und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich anschliessend gewünschtenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden mittels Racematspaltung zerlegen. 



   Die Racematspaltung der d, l-Form einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I) erfolgt durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
B.Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine    ED50   bestimmt (s. Tabelle   I).   



   Die ss2-blockierende Wirkung wurde als. Antagonismus gegenüber der broncholytischen   Wirkung geprüft,   die mit   5 &gamma;/kg i.v. N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat   in der   Versuohsanordnungnach Konzett-Rossler annar-   kotisierten Meerschweinchen beobachtet wird, wenn bei dieser der Bronchospasmus mit einer Standardmenge von   20 &gamma;/kg i.v. Acetylcholin   ausgelöst wird (s. Tabelle   Ici).   



   Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD50, die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet (s. Tabellen II und   IU).   



   Tabelle I 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> ss2-mimetische <SEP> Wirkung
<tb> Wirkungsdauer
<tb> Substanz <SEP> n <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> in <SEP> min
<tb> A <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> > 150
<tb> B <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> C <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 19, <SEP> 0 <SEP> > 120 <SEP> 
<tb> D <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 
<tb> F <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> > 130
<tb> G <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> > 125 <SEP> 
<tb> H <SEP> 11 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 95 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 
<tb> J <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 58, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> L <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 
<tb> M <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 
<tb> N <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 6,

   <SEP> 9 <SEP> 40
<tb> 0 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 65
<tb> P <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 27, <SEP> 0 <SEP> 50
<tb> Q <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 
<tb> R <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 65 <SEP> 
<tb> S <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 
<tb> T <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> U <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 65
<tb> V <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> W <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 11, <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 65 <SEP> 
<tb> y <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 31,5 <SEP> > <SEP> 80
<tb> 
 n1 = Anzahl der Tiere/Dosis ;

   n = Anzahl der bei der Ermittlung der ED 50 berücksichtigten Dosen 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle II 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Wirkung <SEP> auf <SEP> die-Rezeptoren
<tb> Substanz <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> i.v.
<tb> 



  A <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 34, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> B <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 0 <SEP> 57, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> C <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 35, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> D <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 69, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> E <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 0
<tb> F <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> G---36, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> H <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 74 <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> I <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 67,0
<tb> J <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> K <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 45, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> L <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 66, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> M <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 022 <SEP> 58,4
<tb> N <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> 61, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 0 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 086 <SEP> 62,

   <SEP> 0 <SEP> 
<tb> P <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Q <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> 40, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> R <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP> 81, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> S <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 33, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> T <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0,70 <SEP> 39, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> U <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> V <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 078 <SEP> 38, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> W <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 92 <SEP> 166, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> X <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 35, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Y <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 4,5 <SEP> 42,

  4
<tb> 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> nblockierende <SEP> Wirkung <SEP> blockierende <SEP> Wirkung
<tb> auf <SEP> die <SEP> ss <SEP> 1 <SEP> -Rezeptoren <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss2-Rezeptoren
<tb> Substanz <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> LD50
<tb> mg/kg <SEP> i.v.
<tb> 



  A-d <SEP> (+) <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > 2000 <SEP> 37, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> C-d <SEP> (+) <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > 2000 <SEP> 34, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 n = Anzahl der Tiere   n = Anzahl   der an den einzelnen Tieren geprüften Dosen 
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten.Hiebeiten.Hiebei beträgt die Einzeldosis 1 bis   100 ex,   vorzugsweise jedoch 5 bis 50 y. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :1-(4'-Amino-3'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol
6, 8 g   1-   (4'-Acetylamino-3'-trifluormethylphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert. butyl)-aminoäthanol (Fp. 98 bis   IOOOC)   werden in 100 ml Methanol und 8 ml 2 N Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 0, 3 g Palladium auf Kohle (10 %) bei etwa   200C   und Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert (Dauer etwa 30   min).   Man filtriert vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

   Das zurückbleibende, rohe   1-   (4'-Acetylamino-3'-trifluormethylphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorid (5, 05 g) wird in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 50 ml 4n Natronlauge 3   h unter Rückfluss gekocht.   Man 

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 vertreibt das Äthanol im Vakuum und saugt das ausgefallene Kristallisat ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser beträgt der Fp. 145 bis   14C.   



   Zur Überführung in das Monohydrochlorid löst man in der berechneten Menge 1 n Salzsäure, bringt im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den festen Rückstand aus Isopropanol/Äther um. 



   Schmelzpunkt des Hydrochlorids 172 bis 1740C   (Zers.).   



   Analog   erhält man :   
1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-cyclpropylaminoäthanol
Fp. des Hydrochlorids 157 bis 1580C   (Zers.).   
 EMI5.1 
 



  Fp. 199 bis   201 C     (Zers.).   



  1- (4'-Amino-3'-trifluormethylphenyl)-2-tert.pentylaminoäthanol-hydrobromid Fp. 174 bis   1750C (Zers,).   

 <Desc/Clms Page number 6> 

   1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol   Fp.   104 bis 1060C.   
 EMI6.1 
 
Fp. des Hydrochlorids 185 bis   1880C.   



   Beispiel2 :1-(4'-Amino-3'-trifluormethylphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.butyl)-aminoäthanol
3, 8 g 4-Acetylamino-3-trifluormethylacetophenon werden in 400 ml Eisessig unter Belichtung mit einer UV-Tauchlampe bei 60 bis   700C   mit 0, 875 ml Brom in 10 ml Eisessig bromiert. Nach beendeter Zuga- be (zirka 10 min) wird unter Belichtung noch 20 min nachgerührt. Anschliessend wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst und mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen.

   Die Essigesterlösung ergibt nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum 5 g rohes 4-Acetylamino-   - 3-trifluormethylphenacylbromid,   welches ohne weitere Reinigung in   200 ml   Chloroform mit 4, 9 g N-Benzyl- -tert. butylamin 23   h unter Rückfluss   gekocht   wird, Anschliessend   wird das Chloroform im Vakuum abgedampft, 
 EMI6.2 
 Der salzsaure Extrakt wird mit verdünntem Ammoniak neutralisiert und das ausgefallene Produkt mit Essigester extrahiert. Aus dem Essigesterextrakt erhält man nach Waschen mit Wasser, Trocknen mit Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösung 3 g rohes 2- (N-Benzyl-N-tert.butylamino)-4'-acetylamino-3'-trifluormethylacetophenon als Eindampfrückstand.

   Dieser wird in 100 ml Methanol   bei -30 bis -200CunterRüh-   ren portionsweise während 5 min mit 2, 4 g Natriumborhydrid versetzt. Anschliessend lässt man die Temperatur der Reaktionsmischung während 2 h allmählich auf   00C   ansteigen, verdünnt dann mit Wasser und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure auf PH 1 an und neutralisiert anschliessend mit konz. Ammoniak. Nach dem Abdampfen des Methanols im Vakuum wird die wässerige Lösung mit Ammoniak schwach alkalisch gemacht, mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Va- 
 EMI6.3 
 eine Kieselgelsäule in Chloroform/Methanol = 9/1 weitere 0, 5 g), welches man in einem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 10 ml 4n Natronlauge   l 1/2 h unter Rückfluss   kocht.

   Man destilliert das Äthanol im Vakuum ab und zieht die wässerige Phase mit Essigester aus. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedunstet. Der ölige Rückstand ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (Silicagel ; Chloroform : Methanol =   19 : 1, Rf-Wert :-0, 5).   
 EMI6.4 
 reinigt das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform : Methanol = 3 : 2 als Elutionsmittel. Man erhält   1-   (4'-Amino-3'-carboxyphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol, dessen Struktur durch das Kern- 
 EMI6.5 
 

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 misch aus 50 ml Äthanol und 50 ml 4n Natronlauge 35   h unter Rückfluss   gekocht. Man destilliert anschliessend das Äthanol ab, verdünnt mitWasser und extrahiert zweimal mit Chloroform.

   Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach   säulenchromatographischer   Reinigung (Kieselgel ; Methanol)   kristallisiert das l- (4'-Amino-3'-diäthyIaminomefhyIphenyl)-2-tert. butylaminoäthanolaus   Petroläther. 



   Fp. 86 bis 900C. 



    Beispiel 5 : l- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-dimethyIaminoäfhanol   
0, 5 g   1-Acetoxy-l- (4'-amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-dimethylaminoäthan (Fp.   120 bis 1240C) werden in methanolischer Natronlauge bei   200C   1 h lang gerührt. Man versetzt mit Wasser, destilliert das Methanol im Vakuum ab, extrahiert die verbleibende wässerige Phase mit Chloroform, trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Isopropanol auf und bringt das Hydrochlorid des 1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-dimethylminoäthanols durch Zugabe von isopropanolischer Salzsäure zur Kristallisation. 



   Fp. 187 bis   1890C.   



   Beispiel6 :1-(4'-Amino-3'-cyan-5'-fluorphenyl)-2-dimethylaminoäthanol
7 g 1-Acetoxy-1- (4'-amino-3'-cyan-5'-fluorphenyl)-2-dimethylaminoäthan werden in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 5 ml 10 N wässeriger NaOH-Lösung und lässt 1 h bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. 



   Man erhält ein farbloses Öl. 



     Strukturbeweis   durch NMR-Spektrum   (CD 30D) :   
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
2 bis1620C) werden mit methanolischer Natronlauge 1/2 h bei   200C   gerührt. Man versetzt mit Wasser, destilliert das Methanol im Vakuum ab, extrahiert die verbleibende wässerige Phase mit Chloroform, trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Man erhält 1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol. 



   Fp. 131 bis 135 C ; Fp. des Hydrochlorids 204 bis   2070C.   



   Analog den Beispielen 5 bis 7 wurden folgende Verbindungen hergestellt : 
1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid
Fp. 196 bis 1970C (Zers.). 
 EMI7.3 
 butylaminoäthanol-hydrochloridFp. 164 bis 166 C (Zers. ). 



  1- (4'-Amino-3'-fluor-5'-jodphenyl)-2-cyclpropylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 199 bis 201 C (Zers.). 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   1-   (4'-Amino-3'-cyan-5'-fluorphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 182 bis   1840C   (Zers. ). 
 EMI8.1 
 Fp. 138 bis   144 C.   



  1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2-[1-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid Fp. 189 bis   192 C.   



  1- (4'-Amino-3'-brom-5'-cyanphenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid Fp. 186 bis   189 C.   
 EMI8.2 
 



  Fp. 148 bis   149 C.   



  1- (4'-Amino-3'-brom-5'-nitrophenyl)-2-tert. butylaminoäthanol Fp. 151 bis   152 C.   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
205 g d, 1-1-   (4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.   butylaminoäthanol und 118 g Dibenzoyl-D-weinsäure werden in   2, 5 1   heissem Äthanol gelöst, filtriert und 1 Tag bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man das 
 EMI9.2 
 Wasser zur Kristallisation gebracht.Die erhaltene Base löst man in absolutem Äthanol, neutralisiert mit absoluter   äthanolischer Salzsäure   und vervollständigt die Kristallisation des d-1-(4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorids durch Zusatz von Äther. 



   Fp. 234 bis 2350C   (Zers.).   
 EMI9.3 
 +132, 0 -dibenzoyl-D-tartrats und die der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen eingeengt und durch Zugabe von konz. Ammoniak und Wasser die Base gefällt. 140 g so erhaltenes   1-   (4'-Ami-   no-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.   butylaminoäthanol   0. - Form   angereichert) werden in   1, 8 1 absolutem Ätha-   nol gelöst und mit einer Lösung von 82 g   Dibenzoyl-L-weinsäure   in 500 ml absolutem Äthanol versetzt, auf ein Volumen von 11 eingeengt und 3 Tage bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus   Methanol/Äther   umkristallisiert.

   Dabei erhält man das   1- [1- (4'- Amino-   -3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol]-dibenzoyl-L-tartrat in reiner Form. 



   Fp. 204 bis 206 C (Zers. )    la] 20 =-330, 20 (c = 2, 0 ;   Methanol). 



   Das Salz löst man in Methanol und konz. Ammoniak unter Erwärmen und fällt die Base durch Zusatz von Wasser aus. Die erhaltene Base wird in absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter äthanolischer   Salzsäu-   re neutralisiert und durch Zusatz von Äther das 1-1- (4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. 



   Fp. 218 bis   2200C   (Zers. ) 
 EMI9.4 
 Analog erhält man : d-1-   (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-tert.   butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids 210 bis 211 C (Zers.) 
 EMI9.5 
 
2 g   1-   (4'-Amino-3'-brom-5'-cyanphenyl)-2-dimethylaminoäthanol werden 4 h mit einer Lösung von 5 g Natriumhydroxyd in 120 ml   50% gem   Äthanol gekocht. Man destilliert das Äthanol ab, verdünnt die verbleibende wässerige Lösung mit 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Chloroform. Die wässerige Phase wird neutralisiert, zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird mit Äthanol behandelt, abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand wieder mit Äthanol behandelt und abfiltriert.

   Beim Eindampfen des letzten 
 EMI9.6 
 bis 340 nm, Schulter bei 250   nm.   

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven Aminophenyl-äthanolaminen <Desc/Clms Page number 10> der allgemeinen Formel EMI10.1 in der R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Cyangruppe, R2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hy- droxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyan- oder Carboxygruppe und R und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Al- kylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alke- nyl-, Alkinyl-, Benzyl- oder Methylendioxyphenylalkylgruppen bedeuten,
    sowie von ihren optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel EMI10.2 in der R,R und R3 wie eingangs definiert sind, X eine Acylgruppe oder Wasserstoff, EMI10.3 erhaltenes Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel (I), in der R2 die Cyangruppe dar- stellt, anschliessend gewünschtenfalls zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen For- mel (1), in der R2 die Carboxylgruppe darstellt, hydrolysiert und/oder ein erhaltenes Racemat eines Aminophenyl-äthanolamins der allgemeinen Formel (1)
    gewünschtenfalls in seine optisch aktiven Antipoden aufspaltet und/oder mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Addi- tionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen racemischen Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel EMI10.4 [n der R'Wasserstoff, Chlor oder Brom, <Desc/Clms Page number 11> R2'Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hy- droxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyan-oder Carboxy- gruppe, R'undR', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweig- te Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Benzyl- oder Methylendiox8Phenylalkylgruppen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Addi- tionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel EMI11.1 in der R1', R2' und R3' wie eingangs definiert sind, Y1 eine Acylgruppe oder Wasserstoff, Y'eine Acylgruppe oder die für R'eingangs erwähnten Bedeutungen darstellen, wobei jedoch min- destens einer der Reste Y1 und/oder Y'eine Acylgruppe darstellen muss, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels hydrolysiertund gewünsch- tenfalls ein erhaltenes Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel (la) in ein physiologisch verträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt, 3.
    Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen racemischen Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel EMI11.2 in der EMI11.3 eine Cycloalkylalkyl- oder Methylendioxyphenylalkylgruppe und R4" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel EMI11.4 in der <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 gewünschtenfalls ein erhaltenes Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel (fib) in ein physiologisch verträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über- führt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen racemischen Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel EMI12.2 in der die Reste R 1 bis R 4 wie im Anspruch 1 definiert sind, sowie von deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel EMI12.3 in der die Reste R1 bis R3, X, Y1 und Y2 wie im Anspruch 1 definiert sind, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels hydrolysiert und ein erhaltenes Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel (1), in der R2 die Cyangruppe darstellt, anschliessend gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in das entsprechende Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel (1),
    in der R2 die Carboxylgruppe bedeutet, überführt, und/oder ein erhaltenes Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel (1) in ein physiologisch verträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der optisch aktiven Antipoden von Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel EMI12.4 in der R1''' Wasserstoff, Chlor oder Brom, R' Fluor, die Trifluormethyl- oder Cyangruppe und R' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclo- alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträgli- chen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Gemisch eines Aminophenyl-ätha- <Desc/Clms Page number 13> nolamins der allgemeinen Formel (l)
    in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und gewünschtenfalls das erhaltene d- oder l-Aminophenyl-äthanolamin der allgemeinen Formel (tic) in ein physiologisch verträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. EMI13.1
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