AT334882B - Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Aminophenyläthanolamine der allgemeinen Formel 
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 und deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. 



   In der obigen allgemeinen Formel (1) bedeutet
R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Cyangruppe,
R 2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydro- xyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Cyangruppe und    R   eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-,
Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere ss2-mimetische und/oder    ss1-blockierende   Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d (+)-Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die    ss1-Rezeptoren und   die l (-)-Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die ss2-Rezeptoren auf. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich durch Auftrennung eines Gemisches der diastereomeren Aminophenyläthanolaminen der allgemeinen Formel 
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 in der
R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind,    R   4 Wasserstoff oder eine Benzylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und 
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   Rz. B. (-)-Methyloxycarbonyl, in Betracht.    



   Die Auftrennung eines Gemisches der diastereomeren Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (II) in die reinen diastereomeren Verbindungen erfolgt   zweckmässigerweise   durch fraktionierte Kristallisation und/oder durch Säulenchromatographie an einem inerten Trägermaterial. 



   Die anschliessende Abspaltung der Reste    R     und R   erfolgt zweckmässigerweise mittels Hydrolyse bzw. 



  Solvolyse in Gegenwart von Wasser oder eines geeigneten Alkohols wie Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen zwischen 0 und   100 C.   

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   Bedeutet    R   eine Benzylgruppe, so erfolgt deren Abspaltung in Verbindungen, in denen R2 keine Nitrogruppe darstellt, mittels Hydrogenolyse in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie z. B. Palladium auf Kohle oder Bariumsulfat, in einem geeigneten Lösungsmittel,   z. B.   in einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder in Essigsäure, gegebenenfalls unter Zusatz einer Mineralsäure wie Salzsäure und gegebenenfalls bei erhöhtem Wasserstoffdruck und bei Temperaturen zwischen 20 und 500C. Bedeutet hiebei   R2   in einer Verbindung der allgemeinen Formel   (n)   die Cyangruppe, so kann diese gleichzeitig mitreduziert werden. Die Abspaltung von R4 kann vor oder nach derjenigen der Reste R und R7 erfolgen. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe deutsche Offenlegungsschrift   2261914).   So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel   (tri)   durch Umsetzung der entsprechenden 2-Halogenacetophenone mit den entsprechenden Aminen und anschliessende Reduktion der erhaltenen Ketone, beispielsweise mit Natriumborhydrid, und gegebenenfalls anschliessend Veresterung mit einer entsprechenden chiralen Säure. 
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 wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d (+)-Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die    ss -Rezeptoren   und die   l (-)-Verbindungeneine bevorzugte   Wirkung auf die    ss2-Rezeptoren   auf. 



   Beispielsweise wurden die Substanzen 
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 Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalin-sulfatbedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED 50 bestimmt. 



   Die   ss-blockierende   Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der brocholytischen Wirkung geprüft, die mit   51'/kg i. v.   N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler an narkotisierten Meerschweinchen beobachtet wird, wenn bei dieser der Brochospasmus mit einer Standardmenge von 20   y/kg i. v. Aoetylcholin ausgelost   wird. 



   Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die   LDgo,   die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und   Wilcoxon   berechnet. 



   Tabelle I 
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<tb> Substanz <SEP> blockierende <SEP> Wirkung <SEP> blockierende <SEP> Wirkung <SEP> LD50
<tb> auf <SEP> die <SEP> ss-Rezeptoren <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss2 <SEP> - <SEP> Rezeptoren <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> n <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v.
<tb> 



  A <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 37, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> B <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 34, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> C <SEP> 8 <SEP> 3 <SEP> 1,5 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> > 2000
<tb> D <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 12,5 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 33,2
<tb> 
 n = Anzahl der Tiere   n2   = Anzahl der an den einzelnen Tieren geprüften Dosen 

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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Hiebei beträgt die Einzeldosis 1 bis 100 y, vorzugsweise jedoch 5 bis   50 y.   



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 
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    1 : 1-1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-L-alanyl)-äthanol   und d-1-   (4 '-Acetylamino-3'-fluorphenyl)-2- (N-benzyl-N-tert. butyl)-amino-O-   (N-carbobenzoxy-   -L-alanyl)-äthanol  
Zu einer Lösung von 15 g   N-Carbobenzoxy-L-alanin   in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 14,5 g N, N'-Carbonyldiimidazol und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Anschliessend gibt man eine Lösung von 10 g d'l-1-(4'-Acetylamino-3'-fluorphenyl)-2-(n-benzyl-N-tert.butyl)-aminoäthanol in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran und ein erbsengrosses Stück Natrium zu und rührt 12 Tage bei Raumtemperatur. Nach dieser Zeit wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. 



  Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die so erhaltenen, im Gemisch vorliegenden beiden   diastereomeren Ester zeigen unterschiedliche Rf-Werte   bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, Merok ; Chloroform : Aceton =   10 : 1).   



   Obiger Eindampfrückstand wird über eine   Kieselgel-Chromatographiesäule   gereinigt, ohne die diastereomeren Ester zu trennen. 



   (500 g   Kieselgel ; Elutionsmittel : Chloroform : Aceton = 10 : 1.)  
Die Substanz enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Äther um- 
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 säule (100 g Kieselgel ; Elutionsmittel : Chloroform : Aceton =   20 : 1)   wird der diastereomere Ester mit dem grösseren Rf-Wert    < Rr=   0,33) isoliert : 
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 (N-be2g1-1-(4'-Acetylamino-3'-fluorphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.butyl)-amino-O-(N-carbobenzoxy-L-ala-   nyl)-äthanol   werden in 60 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml 5N Natronlauge versetzt und 4 h auf   Rückflusstemperatur   erhitzt. NachAbkiihlen wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die wässerige Phase noch viermal mit Chloroform extrahiert.

   Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, bestehend aus   1-1- (4'-Amino-3'-   -fluorphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.butyl)-aminoäthanol, wird in 50 ml Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis PH 6 angesäuert, mit 0,2 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur und 5 Atmosphären Druck in einer Parr-Apparatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. 



  Nach Absaugen des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand, bestehend aus 1-1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid, aus Isopropanol nach Zusatz von Äther zur Kristallisation gebracht. 



     Fp. :   199 bis 2000C (Zersetzung) 
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 lauge versetzt und   4h   auf   Rückflusstemperatur   erhitzt. Nach Abkühlen wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die wässerige Phase noch viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, bestehend aus d-1-94'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.butyl)-aminoäthanol, wird in 25 ml Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis PH 6 angesäuert, mit 0, 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur und 5 Atmosphären Druck in einer Parr-Apparatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird.

   Nach Absaugen des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengtund der feste Rückstand, bestehend aus d-1-(4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid, 

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 a) d, 1-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylamino-O-[(-)-methoxy-   carbonyl]-äthanol   
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 einer weiteren Stunde   bei-15 C   säuert man mit 2N Salzsäure an und entfernt das Methanol im Vakuum. Die zurückbleibende wässerige Lösung wird mit 2N Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und versetzt mit 50 ml 4, 5N Salzsäure in Isopropanol. 



   Das ausgefallene Hydrochlorid der oben genannten Substanz wird abgesaugt und mit Essigester und Äther gewaschen. 



     Fp. :   205 bis   2070C   (Zers. ). 
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    gsäure- (-)-menthylester in   Toluol. Nach 2 h wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man verreibt den öligen Rückstand zunächst mit Wasser und nimmt ihn nach Abdekantieren der überstehenden   Lö-   sung in Äther auf. Man wäscht die ätherische Lösung nacheinander mit Wasser, 2N Ammoniak (wobei ein zwischen den Phasen ausgefallener Niederschlag in Lösung geht) und wieder mit Wasser. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Ätherlösung bringt man mit 4N isopropalischer Salzsäure auf PH 6. Dabei kristallisiert das Gemisch der Hydrochloride der genannten diastereomeren Verbindungen aus. Man saugt ab und wäscht mit Äther. 



   Im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel G, Merck, mit Butylacetat : Cyclohexan = 9 : 1 zeigt das Kristallisat zwei gleich starke Flecken mit den ungefähren Rf-Werten von 0, 45 und   0, 55.   b) Trennung von d- und l-1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)- 
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 diert, mit Äther überschichtet, mit 5, 0 ml 2N Ammoniak versetzt und so lange geschüttelt, bis alles gelöst ist. Man trennt die Ätherphase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird über eine Kieselgelsäule   (6, 5 cm   Durchmesser, 107 cm Länge, 2, 2 kg Kieselgel) mit einem Gemisch aus Butylacetat und Cyclohexan   (19 : 1) chromatographiert (Durchfluss-     geschwindigkeit 120 ml/h).

   Die Fraktionen mit reiner Substanz vom Rf-Wert 0, 55 werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. : 40 bis 60 C) kristallisiert.   



  Man erhält d-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylamino-O-[(-)-menthoxycarbonyl]- - äthanol. 
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Nach Aussonderung von Fraktionen, die Gemische der diastereomeren Verbindungen enthalten und die einer weiteren chromatographischen Trennung zugeleitet werden können, werden die Fraktionen, die fast reine Substanz mit dem Rf-Wert 0, 45 enthalten vereinigt und im Vakuum eingedampft. Durch einmaliges Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Petroläther erhält man chromatographisch reines 1-1-   (4'-   -Amino-3 Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylamino-O-[(-)-menthoxycarbonyl]-äthanol. 



     Fp. :   102 bis   1040C   
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 =-273, 5  (o =1, 0 ;- äthanol werden in 16 ml Methanol gelöst und 65 h bei etwa   20 C   stehen gelassen. Man dampft im Vakuum Bin und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel ; Chloroform : Methanol konzentriertes Ammoniak = 90 : 10 : 1). Die Fraktionen mit der gewünschten Substanz werden vereinigt und im Vakuum eingesngt. Den Rückstand löst man In Essigester, und man versetzt die Lösung mit der berechneten Menge an 4N   Salzsäure   In Isopropanol, wobei das Hydrochlorid der genannten Verbindung auskristallisiert. 

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 Fp. : oberhalb 1940C langsame Zersetzung. 



   20 
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 d) 1-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol
Hergestellt aus 1, 58 g l-1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert. butylamino-O-[(-)- -methoxycarbonyl]-äthanol durch Solvolyse mit Methanol und chromatographische Reinigung analog dem Beispiel für die enantiomere Verbindung. 



   Fp. des Hydrochlorids : oberhalb 1940C langsame Zersetzung. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. 20 EMI5.2 Fp. des Hydrochlorids : 234 bis 234 bis 2350C (Zers.) 20 [α] 364 = +132,0 (c = 2, 0 ; Methanol) 1-1- (4' -Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol EMI5.3 Fp. des Hydrochlorids : 210 bis 2110C (Zers.) 20 EMI5.4 = 2, 0 ;1-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids : 209 bis 2100C (Zers.) EMI5.5 =-139, 2 d-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-cyanphenyl)-2tert.butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids : 197 bis 1990C (Zers.) EMI5.6 Fp. des Hydrochlorids : 199 bis 2020C (Zers.) 20 EMI5.7 !] =-59, 85 (o=2, 0 ; Methanol).PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Aminophenyläthanolaminen derallgemeinen Formel EMI5.8 in der R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Cyangruppe, R2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydro- xyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro- oder die Cyangruppe und R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Addi- tionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzecihnet, dass ein <Desc/Clms Page number 6> Gemisch der diastereomeren Aminophenyläthanolamine der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R., R und R3 wie eingangs definiert sind,

   R 4 Wasserstoff oder eine Benzylgruppe, R 6 Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R 7 einen chiralen Säurerest bedeuten, in seine Diastereomeren aufgetrennt und anschliessend der Rest R7 sowie Reg, sofern dieser nicht Wasserstoff bedeutet, durch Solvolyse und R4' sofern dieser nicht Wasserstoff bedeutet, durch Hydrogenolyse abgespalten werden und gewünschtenfalls ein erhaltenes d- oder 1-Aminophenyläthanolamin der allgemeinen For- mel (1) in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder orga- nischen Säuren übergeführt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen optisch aktiven Aminophenyläthanolaminen der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R1 I Wasserstoff, Chlor oder Brom, R2 I Fluor, die Trifluormethyl- oder Cyangruppe und R3 I eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloal- kylgruppe mit 3bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, d ad u r c h gekennzeichnet, dasseinGemischderdiastereomerenAminophenyläthanolaminederallgemeinenFormel EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 meinen Formel (la) in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

   3. Verfahren nach den Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzecihnet, dass die Auftrennung eines Gemisches der diastereomeren Aminophenyläthanolamine der allgemeinen Formel (tri) durch fraktionierte Kristallisation erfolgt.