<Desc/Clms Page number 1>
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Aminophenyläthanolamine der allgemeinen Formel
EMI1.1
und deren physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel (1) bedeutet
R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Cyangruppe,
R 2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydro- xyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Cyangruppe und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-,
Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere ss2-mimetische und/oder ss1-blockierende Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d (+)-Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die ss1-Rezeptoren und die l (-)-Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die ss2-Rezeptoren auf.
Die neuen Verbindungen lassen sich durch Auftrennung eines Gemisches der diastereomeren Aminophenyläthanolaminen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der
R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, R 4 Wasserstoff oder eine Benzylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und
EMI1.3
Rz. B. (-)-Methyloxycarbonyl, in Betracht.
Die Auftrennung eines Gemisches der diastereomeren Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (II) in die reinen diastereomeren Verbindungen erfolgt zweckmässigerweise durch fraktionierte Kristallisation und/oder durch Säulenchromatographie an einem inerten Trägermaterial.
Die anschliessende Abspaltung der Reste R und R erfolgt zweckmässigerweise mittels Hydrolyse bzw.
Solvolyse in Gegenwart von Wasser oder eines geeigneten Alkohols wie Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C.
<Desc/Clms Page number 2>
Bedeutet R eine Benzylgruppe, so erfolgt deren Abspaltung in Verbindungen, in denen R2 keine Nitrogruppe darstellt, mittels Hydrogenolyse in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie z. B. Palladium auf Kohle oder Bariumsulfat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder in Essigsäure, gegebenenfalls unter Zusatz einer Mineralsäure wie Salzsäure und gegebenenfalls bei erhöhtem Wasserstoffdruck und bei Temperaturen zwischen 20 und 500C. Bedeutet hiebei R2 in einer Verbindung der allgemeinen Formel (n) die Cyangruppe, so kann diese gleichzeitig mitreduziert werden. Die Abspaltung von R4 kann vor oder nach derjenigen der Reste R und R7 erfolgen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe deutsche Offenlegungsschrift 2261914). So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (tri) durch Umsetzung der entsprechenden 2-Halogenacetophenone mit den entsprechenden Aminen und anschliessende Reduktion der erhaltenen Ketone, beispielsweise mit Natriumborhydrid, und gegebenenfalls anschliessend Veresterung mit einer entsprechenden chiralen Säure.
EMI2.1
wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d (+)-Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die ss -Rezeptoren und die l (-)-Verbindungeneine bevorzugte Wirkung auf die ss2-Rezeptoren auf.
Beispielsweise wurden die Substanzen
EMI2.2
Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalin-sulfatbedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED 50 bestimmt.
Die ss-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der brocholytischen Wirkung geprüft, die mit 51'/kg i. v. N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler an narkotisierten Meerschweinchen beobachtet wird, wenn bei dieser der Brochospasmus mit einer Standardmenge von 20 y/kg i. v. Aoetylcholin ausgelost wird.
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LDgo, die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
Tabelle I
EMI2.3
<tb>
<tb> Substanz <SEP> blockierende <SEP> Wirkung <SEP> blockierende <SEP> Wirkung <SEP> LD50
<tb> auf <SEP> die <SEP> ss-Rezeptoren <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss2 <SEP> - <SEP> Rezeptoren <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb> n <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> γ/kg <SEP> i.v. <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED50 <SEP> γ/kg <SEP> i.v.
<tb>
A <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 37, <SEP> 2 <SEP>
<tb> B <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 34, <SEP> 2 <SEP>
<tb> C <SEP> 8 <SEP> 3 <SEP> 1,5 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> > 2000
<tb> D <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 12,5 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 33,2
<tb>
n = Anzahl der Tiere n2 = Anzahl der an den einzelnen Tieren geprüften Dosen
<Desc/Clms Page number 3>
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Hiebei beträgt die Einzeldosis 1 bis 100 y, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 y.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
EMI3.1
1 : 1-1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-L-alanyl)-äthanol und d-1- (4 '-Acetylamino-3'-fluorphenyl)-2- (N-benzyl-N-tert. butyl)-amino-O- (N-carbobenzoxy- -L-alanyl)-äthanol
Zu einer Lösung von 15 g N-Carbobenzoxy-L-alanin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 14,5 g N, N'-Carbonyldiimidazol und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Anschliessend gibt man eine Lösung von 10 g d'l-1-(4'-Acetylamino-3'-fluorphenyl)-2-(n-benzyl-N-tert.butyl)-aminoäthanol in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran und ein erbsengrosses Stück Natrium zu und rührt 12 Tage bei Raumtemperatur. Nach dieser Zeit wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt.
Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die so erhaltenen, im Gemisch vorliegenden beiden diastereomeren Ester zeigen unterschiedliche Rf-Werte bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, Merok ; Chloroform : Aceton = 10 : 1).
Obiger Eindampfrückstand wird über eine Kieselgel-Chromatographiesäule gereinigt, ohne die diastereomeren Ester zu trennen.
(500 g Kieselgel ; Elutionsmittel : Chloroform : Aceton = 10 : 1.)
Die Substanz enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Äther um-
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
säule (100 g Kieselgel ; Elutionsmittel : Chloroform : Aceton = 20 : 1) wird der diastereomere Ester mit dem grösseren Rf-Wert < Rr= 0,33) isoliert :
EMI3.5
EMI3.6
EMI3.7
(N-be2g1-1-(4'-Acetylamino-3'-fluorphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.butyl)-amino-O-(N-carbobenzoxy-L-ala- nyl)-äthanol werden in 60 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml 5N Natronlauge versetzt und 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. NachAbkiihlen wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die wässerige Phase noch viermal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, bestehend aus 1-1- (4'-Amino-3'- -fluorphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.butyl)-aminoäthanol, wird in 50 ml Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis PH 6 angesäuert, mit 0,2 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur und 5 Atmosphären Druck in einer Parr-Apparatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird.
Nach Absaugen des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand, bestehend aus 1-1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid, aus Isopropanol nach Zusatz von Äther zur Kristallisation gebracht.
Fp. : 199 bis 2000C (Zersetzung)
EMI3.8
EMI3.9
lauge versetzt und 4h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die wässerige Phase noch viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, bestehend aus d-1-94'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.butyl)-aminoäthanol, wird in 25 ml Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis PH 6 angesäuert, mit 0, 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur und 5 Atmosphären Druck in einer Parr-Apparatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird.
Nach Absaugen des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengtund der feste Rückstand, bestehend aus d-1-(4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid,
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
a) d, 1-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylamino-O-[(-)-methoxy- carbonyl]-äthanol
EMI4.4
einer weiteren Stunde bei-15 C säuert man mit 2N Salzsäure an und entfernt das Methanol im Vakuum. Die zurückbleibende wässerige Lösung wird mit 2N Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und versetzt mit 50 ml 4, 5N Salzsäure in Isopropanol.
Das ausgefallene Hydrochlorid der oben genannten Substanz wird abgesaugt und mit Essigester und Äther gewaschen.
Fp. : 205 bis 2070C (Zers. ).
EMI4.5
gsäure- (-)-menthylester in Toluol. Nach 2 h wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man verreibt den öligen Rückstand zunächst mit Wasser und nimmt ihn nach Abdekantieren der überstehenden Lö- sung in Äther auf. Man wäscht die ätherische Lösung nacheinander mit Wasser, 2N Ammoniak (wobei ein zwischen den Phasen ausgefallener Niederschlag in Lösung geht) und wieder mit Wasser. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Ätherlösung bringt man mit 4N isopropalischer Salzsäure auf PH 6. Dabei kristallisiert das Gemisch der Hydrochloride der genannten diastereomeren Verbindungen aus. Man saugt ab und wäscht mit Äther.
Im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel G, Merck, mit Butylacetat : Cyclohexan = 9 : 1 zeigt das Kristallisat zwei gleich starke Flecken mit den ungefähren Rf-Werten von 0, 45 und 0, 55. b) Trennung von d- und l-1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-
EMI4.6
diert, mit Äther überschichtet, mit 5, 0 ml 2N Ammoniak versetzt und so lange geschüttelt, bis alles gelöst ist. Man trennt die Ätherphase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (6, 5 cm Durchmesser, 107 cm Länge, 2, 2 kg Kieselgel) mit einem Gemisch aus Butylacetat und Cyclohexan (19 : 1) chromatographiert (Durchfluss- geschwindigkeit 120 ml/h).
Die Fraktionen mit reiner Substanz vom Rf-Wert 0, 55 werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. : 40 bis 60 C) kristallisiert.
Man erhält d-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylamino-O-[(-)-menthoxycarbonyl]- - äthanol.
EMI4.7
EMI4.8
Nach Aussonderung von Fraktionen, die Gemische der diastereomeren Verbindungen enthalten und die einer weiteren chromatographischen Trennung zugeleitet werden können, werden die Fraktionen, die fast reine Substanz mit dem Rf-Wert 0, 45 enthalten vereinigt und im Vakuum eingedampft. Durch einmaliges Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Petroläther erhält man chromatographisch reines 1-1- (4'- -Amino-3 Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylamino-O-[(-)-menthoxycarbonyl]-äthanol.
Fp. : 102 bis 1040C
EMI4.9
EMI4.10
=-273, 5 (o =1, 0 ;- äthanol werden in 16 ml Methanol gelöst und 65 h bei etwa 20 C stehen gelassen. Man dampft im Vakuum Bin und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel ; Chloroform : Methanol konzentriertes Ammoniak = 90 : 10 : 1). Die Fraktionen mit der gewünschten Substanz werden vereinigt und im Vakuum eingesngt. Den Rückstand löst man In Essigester, und man versetzt die Lösung mit der berechneten Menge an 4N Salzsäure In Isopropanol, wobei das Hydrochlorid der genannten Verbindung auskristallisiert.
<Desc/Clms Page number 5>
Fp. : oberhalb 1940C langsame Zersetzung.
20
EMI5.1
d) 1-1- (4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol
Hergestellt aus 1, 58 g l-1-(4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylphenyl)-2-tert. butylamino-O-[(-)- -methoxycarbonyl]-äthanol durch Solvolyse mit Methanol und chromatographische Reinigung analog dem Beispiel für die enantiomere Verbindung.
Fp. des Hydrochlorids : oberhalb 1940C langsame Zersetzung.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.