AT333256B

AT333256B - Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen

Info

Publication number: AT333256B
Application number: AT136975A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-09-08
Filing date: 1975-02-24
Publication date: 1976-11-10
Also published as: ATA136975A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer und optisch aktiver Aminophenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren. 



   In der obigen allgemeinen Formel (1) bedeutet
R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
R2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy - alkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe und
R3 und   R., die gleich   oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl- gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-,   Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylgruppen.   



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel   (1)   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer   analgetischen, uterusspasmolytischen   und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere    -mimetische und/oder -blockierende   Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die   d (+)-Verbindungen   weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die ss1-Rezeptoren und die 1(-)-Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die    -Rezeptoren   auf. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Reduktion eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
R,lysators. 



   Die Reduktion wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol oder Essigester, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und    1000C, durchgeführt,  
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) lassen sich anschliessend   ge-   wünschtenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden mittels Racematspaltung zerlegen. 



   Die Racematspaltung der d, l-Form einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel   (1)   erfolgt durch 
 EMI1.4 
 re. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich   beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäu-   re, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel   (EI)   erhält man beispielsweise durch Reduktion eines entsprechenden Ketons mit Natriumborhydrid. 



   Die verwendeten Ausgangsprodukte der Formel (II) brauchen nicht in allen Fällen rein dargestellt zu werden, sie können auch als Rohprodukte verwendet werden. 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle 

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 pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine ss2-mimetische und/oder ss1-blockierende Wirkung, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d (+)- Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die    -Rezeptoren   und die l (-)-Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die    -Rezeptoren   auf. 



   Beispielsweise wurden die Substanzen 
 EMI2.1 
 



  Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalin-sulfatbedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED bestimmt (s. Tabellen   n   und   III).   



   Die   ss-mimeüsohe Wirkung   wurde als Antagonismus gegenüber dem durch i. v. Gabe von   20 &gamma;/kg Acetyl-   cholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnungnach Konzett-Rössler nach i. v. Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine ED bestimmt (s. Tabelle   I).   



   Die   ss-blockierende   Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der broncholytischen Wirkung geprüft, 
 EMI2.2 
 



   Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD   so,   die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet (s. Tabellen II und III). 



   Tabelle I 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> ss2-mimetische <SEP> Wirkung
<tb> Wirkungsdauer
<tb> Substanz <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED <SEP> Y/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> in <SEP> min
<tb> A <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 8,3 <SEP> > 150
<tb> B <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> C <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 19, <SEP> 0 <SEP> > 120 <SEP> 
<tb> D <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 
<tb> F <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> > 130
<tb> G <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> > 125
<tb> H <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 58,0 <SEP> > <SEP> 50
<tb> 
   n = Anzahl der Tiere/Dosen ;

   n 2= Anzahl der bei der Ermittlung der ED berücksichtigten Dosen   

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 Tabelle II 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Wirkung <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss-Rezeptoren
<tb> Substanz <SEP> n <SEP> n <SEP> ED <SEP> y/kgi. <SEP> v. <SEP> LD <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 



  A <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 34, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> B <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 0 <SEP> 57, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> C <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 35, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> D <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 69, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> E <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 
<tb> F <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> G---36, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> H <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 45, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.2 
 n2 2 = Anzahl der Dosen
Tabelle III 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> blockierende <SEP> Wirkung <SEP> blockierende <SEP> Wirkung
<tb> auf <SEP> die <SEP> ss-Rezeptoren <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss-Rezeptoren
<tb> 1
<tb> Substanz <SEP> n1 <SEP> n2 <SEP> ED@@ <SEP> &gamma;/kg <SEP> i.v. <SEP> n@ <SEP> n@ <SEP> ED@@ <SEP> &gamma;

  /kg <SEP> i.v. <SEP> mg/kg <SEP> i.v.
<tb> 



  A-d <SEP> (+) <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > 2000 <SEP> 37, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> C-d <SEP> (+) <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> > 2000 <SEP> 34, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende ölige Rückstand wird über eine Chromatographie-Säule, gefüllt mit 80 g Kieselgel, chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Methanol = 10 : 1 als Elutionmittel verwendet wird. Die die Substanz enthaltenden Eluate werden vereinigt und Im Vakuum zur Trockne eingeengt.

   Der Rückstand wird in wenig Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis pH 5 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 (Zers.).-dibenzoyl-D-tartrats und die der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen eingeengt und durch Zugabe von konz. Ammoniak und Wasser die Base gefällt. 140 g so erhaltenes 1-(4'- Ami-   no-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.   butylaminoäthanol -Form angereichert) werden in   l, 8 l   absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 82 g   Dibenzoyl-L-weinsäure   in 500 ml absolutem Äthanol versetzt, auf ein Volumen von 1   l   eingeengt und 3 Tage bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol/Äther umkristallisiert.

   Dabei erhält man das   1-[1- (4'-Ami-   no-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol]-dibenzoyl-L-tartrat in reiner Form. 
 EMI5.2 
 Wasser aus. Die erhaltene Base wird in absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter   äthanolischer Salzsäure neu-   tralisiert und durch Zusatz von Äther das 1-1-(4'-Amino-3'-brom-5'-fluorphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-. hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. 



   Fp. 218 bis 2200C   (Zers.).   
 EMI5.3 
 
133, 90d-1-   (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-tert.   butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids 210 bis   211 C     (Zers.).   
 EMI5.4 
 +139, 7 1-1-   (4'-Amino-3'-chlor-5'-fluorphenyl)-2-tert.   butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids 209 bis 2100C   (Zers.)   
 EMI5.5 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

240 = -139, 20 (c = 2, 0 ;PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven Aminophenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel EMI5.6 in der R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, R2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydro- xyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe, R3 und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Al- kylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgrup- pen bedeuten, sowie von ihren optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

dass man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> in der R, R, Rg und R wie eingangs definiert sind, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C reduziert und ein erhaltenes Race- mat eines Aminophenyläthanolamins der allgemeinen Formel (t) gewünschtenfalls in seine optisch aktiven Antipoden aufspaltet und/oder gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt, 2.

Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen racemischen Aminophenyläthanolaminen der allgemeinen Formel a) gemäss Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dassman einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R1, R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C reduziert und ein erhaltenes Aminophenyläthanolamin der allgemeinen Formel (1) gewünschtenfalls in ein physiologischverträgliches Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von d- und l-Aminophenyläthanolaminen der allgemeinen Formel EMI6.2 in der 'Wasserstoff, Chlor oder Brom, R2'Fluor oder die Trifluormethylgruppe und EMI6.3 alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, EMI6.4 ge kennz ei c hn et, dass man ein erhaltenes racemisches Gemisch eines Amlnophenyläthanol-amins der allgemeinen Formel aa) in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und gewünschtenfalls das erhaltene d- oder l-Aminophenyläthanolamin in seine physiologisch verträglichen Additionssalze mitanorganischen oder organischen Säuren überführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Racematspaltung durch fraktionierte Kristallisation von mit optisch aktiven Spaltsäuren aus der Reihe der D(-)-Weinsäure, EMI6.5