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Verfahren zur Herstellung von (-)-3-Ogy-N-propargylmorphinan Es ist
bekannt, daß N-Allyl-normorphin und (-)-3-Oxy-N-allylmorphinan die atemhemmende
und, bei entsprechend höherer Dosierung, auch die analgetische Wirkung morphinartig
wirksamer Verbindungen aufheben. Das ()-3-Oxy-N-allylmorphinan wirkt dabei zwar
in kleineren Dosen als das N-allyl-normorphin, ist jedoch ach giftiger (Helv. Chim.
Acta, Bd. 33, 19502- S. 1437 und 1448).
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Es wurzle nun gefunden, daß das bisher unbekannte (-)-3-Oxy-N-propargylmorphinan
bei bedeutend geringerer ' Giftigkeit die atemhemmende Wirkung morphinartig wirkender
Verbindungen in gleichem Maße wie die genannten N-Allyl-moTphinanverb-indungen aufzuheben
vermag, die analgetische Wirkung derselben dagegen erst bei sehr hoher Dosierung
abschwächt. Diese überraschende Eigenschaft ist wertvoll, indem die unerwünschten
Nebenwirkungen morphinartig wirksamer Verbindungen durch gleichzeitige Verabreichung
der neuen Verbindung in hohem Maße selektiv unterdrückt werden können.
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Es, wurden miteinander verglichen neue Verbindung A: (-)-3-Oxy-N-propargylmorphinan-tartrat,
bekannte Verbindung B : (-)-3-Oxy-N-allylmorphinan-tartrat.
Giftigkeit
Für jede der zu untersuchenden Verbindungen wurde diejenige Substanzmenge bestimmt,
welche nach einmaliger intravenöser Verabreichung für 5o% der Versuchstiere tödlich
(LD50) wirkt.
| Diese Werte betragen: |
| Verbindung LD5o (Maus) |
| A ......... . ......... 73 mg j e kg |
| B ................... 42 mg je kg |
| Verbindung LD50 (Kaninchen) |
| A ................... 35 mg je kg |
| B ................... 17 mg je kg |
Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß die Giftigkeit der Verbindung A nur etwa die
Hälfte derjenigen der Verbindung B beträgt.
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Einfluß aurf die von morphinartigen Verbindungen hervorgerufene Analges.ie
Als Versuchstiere dienten Ratten. Es wurde der Einfluß der Verbindungen A und B
auf die von »Levorphantartrat« hervorgerufene Analgesie bestilrnmt. Es wurde die
Methode von E rCO l i- L e w r#s gewählt (J. Pharm. Exp. Ther., Bd. 84, 1945, S.
3o1), wonach die Erhöhung der Reaktionszeit bis zum Ansprechen auf einen durch Strahlungshitze
verursachten Schmerz gemessen wird. Der Übersichtlichkeit halber sind die Ergebnisse
im Diagramm aufgetragen.
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Bild i : Die ausgezogene Kurve stellt die Erhöhung der Reaktionszeit
dar, die duirch subkutane Injektion von 5 mg je kg der analgetisch wirksamen Verbindung
1-3-Oxy-N-methylmorphinantartrat (bekannt unter dem Namen »Le-vorphantartrat«) bewirkt
wird. Diese Verbindung izt im Diagramm mit »L« bezeichnet.
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Die gestrichelte Kurve stellt die Erhöhung der Reaktionszeit dar,
wie sie durch gleichzeitige subkutane Injektion von 5 mg je kg »Levorphantartrat«
und o,5 mg der gegenwirkenden Verbindung A je kg hervorgerufen wird.
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Die punktierte Kurve stellt die Erhöhung der Reaktionszeit dar, wie
sie durch gleichzeitige subkutane Injektion von 5 mg je kg »LevoTphantartrat« und
o,5 mg der gegenwirkenden Verbindung B je kg hervorgerufen wird.
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Bild 2: Die ausgezogene Kurve stellt die Erhöhung der Reaktionszeit
dar, wie sie dusch subkutane Injektion von 5 mg je kg der analgetisch wirksamen
Verbindung »Levorphantartrat« hervorgerufen wird.
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Die gestrichelte Kurve stellt die Erhöhung der Reaktionszeit dar,
wie sie durch gleichzeitige subkutane Injektion von 5 mg je kg »Levorphantartrat«
und 5 mg der gegenwirkenden Verbindung A je kg hervorgerufen wird.
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Die punktierte Kurve stellt die Erhöhung der Reaktionszeit dar, wie
sie durch gleichzeitige subkutane Injektiön von 5 mg je kg »Levorphantartrat« und
5 mg der gegenwirkenden Verbindung B je kg hervorgerufen wird. Aus dem Diagramm
geht hervor, daß o,5 mg der Verbindung A je kg Maus einen nur sehr geringen Einfluß
auf die analgetische Wirkung von »Levorphantartrat« haben, während o;5 mg der Verbindung
B je kg Maus die durch »Levorphantartrat« hervorgerufene Analgesie vollständig aufheben.
Ferner zeigt sich, daß 5 mg der Verbindung A je kg Maus nötig sind, um den gleichen
Einfluß auf die Analgesie auszuüben wie o,5 mg der Verbin= dang B je kg. Die Verbindung
B bewirkt also in etwa iomal stärkerem Maße als die Verbindung A die unerwünschte
Aufhebung der analgetischen Wirkung.
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Einflu,ß auf die durch eine morphinartige Verbindung hervorgerufene
Atemhemmung Die Versuche wurden am nicht narkotisierten Kaninchen durchgeführt.
Es wurde die Methode von Fromherz und Pellnfont gewählt (Experientia, Bd. 8, 1952,
S. 39q.), wonach die Atmung durch direktes Aufzeichnen mittels einer Nasenkanüle
gemessen wird., Den Versuchstieren wusrde vor Versuchsbeginn 1o -mg Morphin je kg
Kaninchen auf intravenösem Wege verabreicht. Nun wurde gemessen, welche Mengen der
gegenwirkenden Verbindungen A bzw. B nötig sind, um die durch das Morphin hervorgerufene
Atemhemmung vollständig aufzuheben. Diese Mengen betrugen bei Verbindung A o,o5
mg je -kg Kaninchen und bei Verbindung B o,o5 mg je kg Kaninchen.
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Daraus geht hervor, daß die Verbindung A der Verbindung B in bezug
aud die Aufhebung der unerwünschten, durch Morphin hervorgerufenen Atemhemmung gleichwertig
ist, wenn sie in gleichen Mengen angewandt werden.
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In bezug av@f die unerwünschte Aufhebung der Analgesie ist die Verbindung
A der Verbindung B etwa iomal überlegen.
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Wenn man aber berücksichtigt, daß die Verbindung A nur etwa halb so
giftig ist wie die Verbindung B, so ergibt sich, daß die Verbindung A in bezug auf
die Atemhemmung doppelt so gut wirkt wie die Verbindung B und daß die Verbindung
A in bezug auf die Analgesie der Verbindung B 2omal überlegen ist.
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Gemäß' der Erfindung wird die genannte neue Verbindung dadurch gewonnen,
daß man ()-3-Oxymorphinan (Helv. Chim. Acta, Bd. 34, 1951, S.2211) in einem organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Butanol-Benzol-Gemisch, in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines wasserfreien Alkalicarbonats, mit einem
Propargylhalogenid erwärmt. Das entstandene (-)-3-Oxy-N-propargylmorphinan läßt
sich aus Äthanol umkristallisieren; es schmilzt bei 198 bis 200°. Durch Umsetzen
der Base mit Säuren können die entsprechenden Salze hergestellt werden.
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Beispiel 219 Gewichtsteile (-)-3-Oxy-morphinan werden in 6ooo Voluwmteilen
Butanol-Benzol (i : i) bei 6o° gelöst und nach langsamem Zutropfen von 9o Raumteilen
Propargylbromid
in Gegenwart von 126 Gewichtsteilen wasserfreiem Kaliumcarbonat noch 4 Stunden bei
leicht erhöhter Temperatur gerührt. Die noch warme Lösung wird filtriert und im
Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 66oo Volumteilen n-Salzsäuire, behandelt
die Lösung mit Entfärbungskohle und filtriert sie. Die farblose Lösung wird mit
konzentriertem Ammoniak phenalphthaleinalkalisch gemacht und die dabei ausfallende
Base mit Chloroform ausgeschüttelt. Die mit Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung
wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende (-)-3-Oxy-N-propargylmorphinan
aus. Äthanol umkristallisiert; F. 198 bis 2ooP'.
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Das aus der Base mit Bromwasserstoffsäure bereitete und aus M.ethanol-Äther
umkristallisierte, wasserlösliche Hydrobromid des (-)-3-Oxy-N-propargylmorphinans
schmilzt bei 16o bis 16i`°'; [a] 11-- 63° (c = 3 in Äthanol).
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Das aus der Base mit Weinsäure bereitete und aus Alkohol kristallisierte
Tartrat des ()-j-.Oxy-N-propargylmorphinans schmilzt bei I84°; [a] ö -45,7° (c °
3,5 in- Wasser).