DE2332840A1 - Alpha-sulfobenzylpenicillindiaminsalze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Alpha-sulfobenzylpenicillindiaminsalze und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2332840A1
DE2332840A1 DE2332840A DE2332840A DE2332840A1 DE 2332840 A1 DE2332840 A1 DE 2332840A1 DE 2332840 A DE2332840 A DE 2332840A DE 2332840 A DE2332840 A DE 2332840A DE 2332840 A1 DE2332840 A1 DE 2332840A1
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sulfobenzylpenicillin
arginine
salt
lysine
salts
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Hiroshi Fujisawa
Masahiko Fujita
Hiroaki Nomura
Hiroaki Okada
Tsugio Shimamoto
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KRElSLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLCfPSCH DIPL-ING. SELTING
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 27. Juni 1973 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
q-Sulfobenzylpenicillindiaminsalze und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue a-Sulfobenzylpenicillinsalze, insbesondere neue a-Sulfobenzylpenicillindiaminsalze, die als Amin Lysin, Arginin oder N-Methylglucamin enthalten.
Es ist allgemein bekannt, daß viele Penicilline bei intramuskulärer oder subkutaner Injektion örtliche Reaktionen (z.B. starken Schmerz, Rötung, Verhärtung, Schwellung usw. an der Injektionsstelle) zur Zeit der Injektion und danach verursachen. a-Sulf ©benzylpenicillin ist zv;ar ein ausgezeichnetes halbsynthetisches Penicillin mit breitem Wirkungsspektrum, das nicht nur grampositive Bakterien hemmt, sondern auch gegen gramnegative Bakterien, insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam ist, jedoch ist es ebenso wie viele andere Penicilline nicht frei von den örtlichen Reaktionen während und nach der Injektion.
Es war bisher allgemein üblich, in Verbindung mit der Injektion eines Antibiotikums ein Lokalanästhetikum zu verwenden, um den Injektionsschmerz abzuschwächen, jedoch stellt dies keine vollkommene Lösung dar, da hierdurch die
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2 3 ? ? 3 A O
Reaktion des Medikaments mit dem lebenden Körper und damit die örtlichen Reaktionen nach der Injektion, z.B. Rötung, Verhärtung und Schwellung, die auch nach dem Aufhören der Wirkung des Lokalanästhetikums bestehen bleiben, nicht ausgeschaltet werden.
Es ist somit erwünscht, die Eigenschaften der Medikamente selbst zu verbessern und Verbindungen zu entwickeln, die keine örtlichen Reaktionen während und nach der Injektion verursachen.
Um diese Probleme zu lösen, wurden von der Anmelderin . umfassende Untersuchungen durchgeführt. Zunächst wurden u.a. Dimetallsalze von a-Sulfobenzylpenicillin, Monometallmonoaminsalze von a-Sulfobenzylpenicillin, die eines der verschiedenen Amine einschließlich Lysin, Arginin und N-Methylglucami'-i enthalten, jedoch wurde gefunden, daß diese Salze ebenfalls die vorstehend genannten Nachteile aufweisen. Dann gelang die Synthetisierung der cc-Sulfobenzylpenicillindiaminsalze, die als Amin Arginin, Lysin oder N-Methylglucamin enthalten, wobei überraschenderweise gefunden wurde, daß bei der Verabreichung dieser Salze praktisch kein Schmerz unmittelbar nach der Injektion und fast kein anhaltender Schmerz verspürt wurde, daß keine anderen örtlichen Reaktionen (z.B. Rötung, Verhärtung und Schwellung) auftraten und daß keine Verschlechterung der spezifischen antimikrobiellen Wirkungen von oc-Sulfobenzylpenicillin selbst eintritt.
Es wurde ferner gefunden, daß diese speziellen Salze wärmebeständiger und weniger hygroskopisch sind als a'-Sulfobenzylpenicillin selbst oder die a-Sulfobenzylpenicillinäimetallsalze (z,B, das Oinatriumsalz von oc-Su If obenzylpenic ill in]l
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß neue a-Sulfobenzylpenicillinsalze, die bei Verabreichung durch Injektion keine örtlichen Reaktionen (z.B. starken Schmerz, Rötung, 309883/1447
Verhärtung und Schwellung) verursachen, ausgezeichnete antimikrobielle Eigenschaften aufweisen und beständiger und weniger hygroskopisch sind, sowie ein für die Großherstellung dieser a-Sulfobenzylpenicillindiaminsalze geeignetes Verfahren.
Arginin und Lysin enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in ihrem Molekül. Diese Aminosäuren können in Form von L-Isomeren, D-Isomeren oder Gemischen des L-Isomeren und D-Isomeren vorliegen. Vorzugsweise haben diese Aminosäuren jedoch die Form der L-Isomeren.
Die cc-Sulfobenzylpenicillindiaminsalze gemäß der Erfindung werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch ge-, kennzeichnet ist, daß cc-Sulfobenzylpenicilliri oder seine Salze mit Arginin, Lysin oder N-Methylglucamin oder einem Salz von Arginin, Lysin oder N-Methylglucamin umgesetzt wird.
Arginin und Lysin können in Form der L-Isomeren, D-Iso- ' nieren oder als Gemische des L-Isomeren und D-Isomeren vorliegen. Beim Verfahren gemäß der Erfindung werden Salze von a-Sulfobenzylpenicillin mit beliebigen Basen außer Arginin, Lysin und N-Methylglucamin verwendet. Bevorzugt als Basen werden Erdalkalimetalle, z.B. Barium, Calcium und Magnesium. Als Salze von Arginin, Lysin oder N-Methylglucamin kommen Salze mit beliebigen Säuren außer a-Sulfobenzylpenicillin in Frage. Bevorzugt als Säuren werden beispielsweise anorganische Säuren, z.B. Schwefelsäure und Kohlensäure. Vom Standpunkt der Einfachheit des Verfahrens wird jedoch die Reaktion zwischen freiem a-Sulfobenzylpenicillin und freiem Amin, d.h. freiem Arginin, Lysin oder Ii-Methylglucamin, bevorzugt.
Die vorstehend genannte freie Säure von cc-Sulfobenzylpenicillin kann die als solche synthetisierte oder durch Überleiten eines Salzes von oc-Sulfcbenzylpenicillin, z.B. des entsprechenden Dinatrium- oder Ditriätbylaminsalzes,
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über ein stark saures Ionenaustauscherharz hergestellte freie Verbindung sein. Diese Verbindung kann auch hergestellt werden, indem das Salz beispielsweise mit 1N HCl auf einen p^-Wert von etwa 1 bis 1,5 eingestellt und die ' freie Verbindung mit n-Butanol extrahiert wird« Das SaIa von Arginin, Lysin oder N-Methylglucamin, z.B. das entsprechende Hydrochlorid, kann durch Behandlung beispielsweise mit einem stark basischen Ionenaustauscherharz in die freie Verbindung umgewandelt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 50 C durchgeführt. Die Reaktion verläuft einwandfrei bei Raumtemperatur (10 bis 35 C), wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur, z.B„ in einem Bereich von etwa 0° bis 3°C, durchgeführt.
Das Lysin, Arginin oder N-Methylglucamin oder ihre Salze werden gewöhnlich in einer bei 2 Mol oder etv/as darunter oder etwas darüber liegenden Menge pro Mol a-Sulfobenzylpenicillin oder dessen Salz verwendet. Eine Menge von mehr als etwa 2 Mol ist für die Bildung des Diaminsalzes nicht notwendig, und eine Menge von weniger als etwa 2 Mol ist für die Bildung des Diaminsalzes ungenügend.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, vorzugsweise beispielsweise in Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, durchgeführt.
Die Reaktion gemäß der Erfindung kann nach beliebigen bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann das a-Sulfobenzylpenicillin mit Lysin, Arginin oder N-Methylglucamin in äquivalenten Mengen einstufig zusammengegeben werden, oder die Reaktion kann titrimetrisch durchgeführt werden, wobei der p„-Wert des Reaktionsgemische^ überwacht und die Reaktion beendet wird, wenn der pR-Wert
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ORiOiNAL IN3PECTTEO
2321340
_ 5 —
die dem Äquivalenzpunkt entsprechende Höhe erreicht hatc Eine v/eitere Möglichkeit der Durchführung der Reaktion "besteht darin, Lysin, Arginin oder N-Methylglucamin oder ein Salz dieser Verbindungen an einem stark sauren Ionenaustauscherharz zu adsorbieren und dann das freie a-Sulfobenzylpenicillin oder dessen Salz über das Harz zu leiten,
Das gewünschte Penicillinsalz wird in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, z.B. durch Einengen des Reaktionsgemisches, durch Gefriertrocknung des Reaktionsgemisches oder durch Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, in dem das gewünschte Diaminsalz unlöslich oder nur schwer löslich ist, Als Lösungsmittel für diesen Zweck eignen sich beispielsweise Aceton, Dioxan und Alkohole. Das Diaminsalz kann gegebenenfalls durch Chromatographie oder Umkristallisation beispielsweise aus Wasser-Alkohol, Wasser-Aceton, Wasser-Dioxan oder Alkoholen weiter entfärbt oder gereinigt werden.
Versuch 1 (Feststellung örtlicher Reaktionen)
1) Testverbindungen
A) a-Sulfobenzylpenicillin-dinatriumsalz
B) Gemisch von a-Sulfobenzylpenicillin-dinatriumsalz und 1-Methyl-2',ö'-pipecoloxylidin (ausgezeichnetes Lokalanästhetikum) bei einem Anteil des letzteren von 0,5 GeWo-$ des Gesamtgemisches«,
C) a-Sulfobenzylpenicillin-mono-L-Arginin-mononatriumsalz
D) cc-Sulfobenzylpenicillin-di-L-argininsalz
E) α-SUIfobenzylpenicillin-di-L-lysinsalz
F) oc-Sulfobenzylpenicillin-di-iMnethylglucaminsalz
G) ct-Sulfobenzylpenxcillin-di-L-ornithinsalz
2) Prüfniethoden
I) Jede Testverbindung wurde 5 Kaninchen in einer Konzentration von 30 mg (gerechnet als freies a-Sulfobenzyl-
penicillin)/O,1 ml/Kaninchen subkutan injiziert. Die 309883/1447
Of»ölNAL
2332340
Verhaltensreaktionen der Kaninchen wurden "beobachtet, um den Schmerz der Injektion zu bewerten. Die Schmerzintensitäten sind durch die Bewertungszeichen - bis +++ ausgedrückt.
II) Zur Bewertung anderer örtlicher Reaktionen (Rötung, Verhärtung und Schwellung) wurde jede Testverbindung in den Vastus lateralis-Muskel von 5 Kaninchen in einer Konzentration von 300 mg (gerechnet als freies oc-Sulfobenzylpenicillin)/nil/Kaninchen dreimal in Abständen von 24 Stunden injizierte 96 Stunden nach der ersten Injektion wurde eine Lokalautopsie vorgenommen, um die örtlichen Reaktionen zu bewerten«
3) Ergebnisse
Tabelle i Andere örtliche
Reaktionen
Testver- Schmerzreaktion
bindung		 positiv
A ++·+ positiv
B + positiv
C +++ negativ
D negativ
E negativ
Έ leicht positiv
G + negativ
Physiologische
Kochsalzlösung -		 neeativ
Destilliertes
Wasser +++
Bemerkungen: -: schmerzfrei
+: sehr schwacher Schmerz
+++: starker Schmerz
+: Schmerz zweifelhaft
++: Offensichtlicher Schmers
309 8 81I' "f
233".-AO
Versuch 2 (Ermittlung örtlicher Reaktionen) In jeweils 3ml destilliertem Wasser wurde 1 g (gerechnet als freies oc-Sulfobenzylpenicillin) der Testverbindungen gelöst« Die wässrige Lösung wurde in den Deltoides von Patienten injiziert, worauf auf örtliche Reaktionen untersucht wurde.
Tabelle 2
Test- Zahl der
verbin- . Versuchsdung Bewertung personen
A Heftiger Schmerz wurde zur Zeit der 2 Injektion verspürt.
Zur Zeit der Injektion wurde ein Schmerz verspürt, der etwa 10 Stunden nach der Injektion anhielt. Ein
B spontaner Schmerz wirkte weitere 5 4 bis' 5 Stunden nach, während ein Druckschmerz noch weitere 12 Stunden anhielt.
Unmittelbar nach der Injektion wurde Ρ praktisch kein Schmerz wahrgenommen. j-Ebenso wurde fast kein anhaltender ■* Schmerz verspürt.
E dto. 5
F dto. 5
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
ct-Sulfobenzylpenicillin-dinatriurnsalz (45,8 g) wurde in V/asser gelöst und mit Hilfe eines stark sauren Ionenaustauscherharzes (Amberlite IR-120, Hersteller Rohm & Haas Co., USA) bei 0° bis 3°C in die freie Säure umgewandelt. Getrennt hiervon wurden 42,1 g L-Argininhydrochlor.i d in Wasser gelöst und mit Hilfe eines basischen Ionennustauscherharzes (Amberlite IRA-411, Hersteller Rohm & Haas Co0) in die freie Base umgewandelt.
309883/U47 QRIOINAL INSPECTS©
Die erhaltene wässrige Lösung von L-Arginin wurde unmittelbar zu der oben genannten wässrigen Lösung von a-Sulfobenzylpenicillin gegebene Das Reaktionsgemisch wurde gefriergetrocknet und getrocknet, wobei das aSulfobenzylpenicillin-di-L-argininsalz in Form eines Pulvers erhalten wurde. Die Ausbeute an Pulver, gerechnet als Potenz, betrug 91^«. Zersetzungspunkt 229 C0
Elementaranalyse;' G H N
Berechnet für C28H46N10O11S2: 44,08 6,08 18,36 Gefunden: 43,94 6,13 18,76
IR-Spektrum V^fJ cm"1: 3350 (-0H, -NH), 3150 bis 2300
(NH3 +, ^Λ-ϋΗ-), 11^O (ß-Lactam -C=O), 1660 bis 1580 (-COIiH-, -NH3 +, -COO"), 1500, 1390, 1320, 1200, 1050 (-SO,"), 700
Beispiel 2
Das Dinatriumsalz von a-Sulfobenzy!penicillin (4,58 g) wurde in Wasser gelöst und auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise in die freie Säure umgewandelt. Der Lösung wurde eine Lösung von 2,92 g L-Lysin in 10 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgeaiseh wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt Das Konzentrat wurde tropfenweise unter Rühren zu 500 ml Aceton gegeben, wobei sich das Di—L-lysinsalz von cc-Sulfobenzylpenicillin in Form eines kristallinen Pulvers abschied. Die Kristalle wurden abiiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 78$, gerechnet als Potenz. Zersetzungspunkt 227°CO Elementaranalvse:
Berechnet für C28H46NgO11S2: Gefunden:
IR-Spektrum V ??* cm"1: 3400 (-0IJ, -NH), 3000 bis 2300
C 6 H 1 1 N
47 ,58 6 ,56 1 1 ,89
47 ,46 ,63 ,97
2°5O, 1760 (ß-Laetam -C-O), 1660 bis 309883/1447
1570 (-CONH-, -NH5 , -COO"), 1500, 1400, 1320, 1200, 1040 (-SOx" ), 700.
Beispiel 3
Das Dinatriumsalz von a-Sulfobenzylpenicillin (4,58 g) wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise in die freie Säure umgewandelt. Der Lösung wurde eine wässrige Lösung von 3,90 g N-Methylglucamin zugesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde gefriergetrocknet* Die Ausbeute betrug gerechnet als Potenz. Zersetzungspunkt 202 Co
Elementaranalyse: Berechnet für Gefunden:
C H 51 N 96
44 ,77 6, 65 6, 91
44 ,73 6, 6,
IR-Spektrum 1> JP* cm"1: 3370 (-0H, -MH), 3000 bis 2300
^CH, -NH5 +), 2050, 1760 (ß-Lactam, -C=O), 1660 (-COKH-), 1600 (-COO"), 1520, 1460, 1395, 1320, 1200, 1080 (Alkohol -C-O-), 1040 (-SO5"), 700.
Beispiel 4
Eine wässrige Lösung von L-Argininhydrochlorid wurde so über ein stark saures Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-I20) geleitet, daß die L-Argininbase ausreichend mit dem Harz reagieren konnte. Bei 0° bis 3°C wurde dann das auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise hergestellte freie a-Sulfobenzylpenicillin über das Harz geleitet« Die Fraktionen, die p^-Anzelgen von 6 bis 6,5 entsprachen, wurden zusammengegossen und gefriergetrocknet, wobei das Di-L-argininsalz von a-Sulfobenzylpenicillin erhalten wurde.
JJa.fj Infrarotspektruin dieser Verbindung stimmte mit dem Infrarotspektfurn des gemäß Beispiel 1 hergestellten
l'rociiikt:; überein.
309883/U47

Claims (8)

2332340 Patentansprüche
1) a-Sulfobenzylpenicillindiaminsalz, enthaltend Arginin, Lysin oder N-Methylglucamin als Atninkomponente,,
2) a-Sulfobenzylpenicillindiaminsalz nach Anspruch 1, enthaltend L-Arginin als Amin„
3) cc-Sulfobenzylpenicillindiaminsalz nach Anspruch 1, enthaltend L-Lysin als Amin„
4) cc-Sulfobenzylpenicillindiaminsalz nach Anspruch 1, · enthaltend H-Methylglucamin als Arnin»
5) Verfahren zur Herstellung von a-Sülfobenzylpenicillindiaminsalzen, die Arginin, Lysin oder N-Methylglucarnin als Arnin enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Sulfob;..izylpenicillin oder seine Saliie mit Arginin, Lysin oder Ii-Methyiglucamin oder ihren Salzen umsetzt»
6) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dai3 L-Arginin als Ära in verwendet wird,
7) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß L-Lysin als Amin verwendet wird»
8) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß N-Methylglucarain als Amin verwendet wird»
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DE2332840A 1972-07-01 1973-06-28 Alpha-sulfobenzylpenicillindiaminsalze und verfahren zu ihrer herstellung Pending DE2332840A1 (de)

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