DE1265754B - Verfahren zur Herstellung von Salzen von substituierten 1, 8-Dihydro-1, 3, 6, 8-tetraazapyrenen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche KL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

A 61k

12 ρ-10/10

30 h·-2/36

1265 754
F41884IVd/12p
31. Januar 1964
11. April 1968

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von substituierten 1,8-Dihydro-l,3,6,8-tetraazapyrenen der allgemeinen Formel

R·2 HX I

in der R eine Alkylgruppe und HX ein Äquivalent einer Säure bedeutet.

Die Herstellung der substituierten 1,8-Dihydro-1,3,6,8-tetraazapyrensalze erfolgt, indem man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Salz eines 1,4,5,8-Tetraazanaphthalins der allgemeinen Formel

NH,

NH,

2HX

II

mit mindestens 2 MoI einer Verbindung der allgemeinen Formel

R — Q=Y)Z III

worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe und Z eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel

(R — CO)₂O ' IV

oder mit einem Nitril der allgemeinen Formel R-CN V

kondensiert und das Reaktionsprodukt in Form eines Salzes isoliert oder

b) ein l,5-Bis-acylamino-4,8-dinitronaphthalin der allgemeinen Formel

O₂N
R — C — NH

NH-C —R NO,

VI

mit Zinn(II)-chlorid in salzsaurer Lösung unter Erwärmen reduziert, wobei gleichzeitig unter Abspaltung von 2 Mol Wasser Ringschluß erfolgt, die erhaltenen Salze der allgemeinen Formel I isoliert und diese gegebenenfalls anschließend nach üblichen Methoden in andere Salze überführt.

Verfahren zur Herstellung von Salzen
von substituierten
l,8-Dihydro-l,3,6,8-tetraazapyrenen

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,

5090 Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr.«Hans Plumpe,

Dr. Marianne Bock, 5600 Wuppertal-Elberfeld

Bei der Verfahrensweise a) läßt sich die Kondensation mit einem Säurehalogenid oder einem Iminoäther auch in Pyridin durchführen. Die Isolierung des Endproduktes erfolgt jedoch als Salz.

Bei der Verfahrensweise b) scheidet sich nach beendeter Reaktion das substituierte 1,8-Dihydro-1,3,6, 8-tetraazapyren als Hexachlorostannat in recht reiner Form ab. Aus diesem lassen sich nach an sich bekannten Verfahren andere Salze herstellen, z. B. erhält man durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in seine wäßrige Lösung, Abfiltrieren des Zinnsulfids und Eindampfen des Filtrats das entsprechende Dihydrochlorid.

Die benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI lassen sich durch Nitrieren eines 1,5-Bisacylaminonaphthalins mit 95- bis 100%iger Salpetersäure oder einer Salpetersäure-Schwefelsäure-Mischung, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —10° C und +10° C, Eingießen der Reaktionsmischung in Eiswasser, Absaugen und gründliches Waschen mit Wasser und Methanol erhalten. .

Die so hergestellten substituierten 1,8-Dihydro-1,3,6,8-tetraazapyrensalze zeichnen sich durch gute Wirksamkeit gegen pathogene Protozoen, besonders gegen Amöben und Lamblien aus. Im Gegensatz dazu besitzen das von O. D i m r ο t h und H. R ο ο s (Liebigs Annalen der Chemie, 456 (1927), S. 184 und 185) beschriebene, durch Umsetzung von 1,4,5,8-Tetraaminonaphthalin-hexachlorostannatmitAmeisensäure erhaltene, in 2,7-Stellung unsubstituierte 1,8-Dihydro-1,3,6,8-tetraazapyren-dihydrochlorid sowie dessen dort ebenfalls erwähntes Monochlorderivat nur geringe Wirksamkeit gegen pathogene Protozoen. Ferner lassen sich die substituierten 1,8-Dihydro-l,3,6,8-tetraazapyrensalze als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Chemotherapeutika verwenden.

809 538/561

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden in Versuchen an der spontan mit Lamblia muris infizierten Maus getestet. Die Verabreichung der Substanzen erfolgt jeweils an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mittels Schlundsonde. Am 7. Tag nach Behandlungsbeginn wurden die Tiere getötet und seziert. Zur Beurteilung einer Substanzwirkung wurde der Dünndarminhalt der Mäuse mikroskopisch auf Lamblia muris untersucht.

Die Ergebnisse der Teste sind in den nachstehenden Tabellen zusammengefaßt. Zum Vergleich wurde die unter den entsprechenden Versuchsbedingungen mit den bekannten Verbindungen 1 - Diäthylamino-3-[6'-chlor-2'-methoxy-acridinyl-(9')-amino]]-propan-2-ol-dihydrochlorid und l-(/?-Hydroxyäthyl)-2-methyI-5-nitroimidazol gewonnenen Daten eingetragen, deren Wirkung auf die Lamblieninfektion des Menschen literaturbekannt ist.

Der in der Tabelle für jedes Präparat angegebene therapeutische Index errechnet sich aus dem Verhältnis der minimal wirksamen zur maximal verträglichen Dosis. Aus der Gegenüberstellung dieser im Tierversuch erhaltenen Werte ergibt sich, daß das nach dem beanspruchten Verfahren erhältliche 2,7-Di-n-propyl-1,8-dihydro-1,3,6,8-tetraazapyreai dihydrochlorid mit dem chemotherapeutischen Index von 1:10 dem des l-(/J-Hydroxyäthyl)-2-methyI-5-ni^L troimidazols gleicht, seine an der Maus noch wirksarrie untere Grenzdosis aber mit 50 mg/kg absolut gesehen 5mal geringer ist als diejenige des l-(ß-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazols mit 250 mg/kg.

Das genannte Verfahrensprodukt ist daher leichter applizierbar als die bekannte Vergleichssubstanz; da es auch schon in ziemlich großer Dosis verabreicht werden muß, ist die Verabreichung der 5facheri Menge an Vergleichssubstanz mit noch, größeren Nachteilen verbunden.

	mg/kg 5 mal per os	Positive Tiere/ . Gesamtzahl	Unbehandelte	Reduktion der Infektion durch	Bewertung*)
Substanz			Kontrolltiere: positive Tiere/	Behandlung
	1000		Gesamtzahl		toxische Dosis
2,7-Dimethyl-l,8-dihydro-	500	0/1		—	W-toxisch
1,3,6,8-tetraazapyren-di-	250	0/8	1/4	100	W
hydrochlorid	100	0/12	4/8	100	W
	50	0/4	5/14	100	W
	25	0/12	3/6	100	W
	10	3/4	9/13	25	S bis φ
	5	4/4	4/4	0	Φ
		4/4

Therapeutischer Index 1:20

2,7-DiäthyI-l,8-dihydro-1,3,6,8-tetraazapyren-dihydrochlorid

500

250

100

50

25

10

0/6 0/4 0/8 1/4 2/4 9/10

5/6

9/10

4/4

4/4

Therapeutischer Index 1:25

2,7-Di-n-propyl-l,8-dihydro-1,3,6,8-tetraazapyren-dihydrochlorid

l-Diäthylamino-3-[6'-chlor-2'-methoxyacridinyl-(9')- amino)-propan-2-ol-dihydrochlorid

l-(/J-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol

1000

500

250

100

50

0/3 0/8 2/8 1/3 3/3

14/15
5/5

Therapeutischer Index 1:10

500

250

100

50

25

0/12 0/13 7/17 8/12
12/16

13/16
7/8

Therapeutischer Index 1:5

2500 1000

500 250 100

0/3 4/8 6/8 2/4
8/9
8/9

Therapeutischer Index 1:10

*) Die Bewertung ergibt sich aus der errechneten Reduktion: 0 bis 257, = ohne Wirkung

26 bis 75% = geringe Wirkung 76 bis 100% = Wirkung

100
44*
16

Φ S W

—	toxische Dosis
100	W
100	W
100	W
75	W bis S
50	S
	toxische Dosis
100	W
100	W
73	W bis S
33	' S
	toxische Dosis
100	W
100	W
70	S
0	Φ

verträgliche

Dosis verträgliche

Dosis W S ' Φ

Beispiel

33,2 g(O,l Mol) !,S-Bis-acetamino-^-dinitro-naphthalin werden in eine Lösung von 150 g (0,66 Mol) SnCl₂ · 2 H₂O in 300 ml konzentrierte Salzsäure und 300 ml Wasser eingetragen und 2 Stunden bei 90⁰C gerührt. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Hexachlorostannat des 2,7-Dimethyl-l,8-dihydro-l,3, 6,8-tetraazapyrens (braune Kristalle, F. >360°C) in Wasser gelöst und in die warme Lösung Schwefelwasserstoff eingeleitet, bis kein Zinnsulfid mehr ausfällt. Es wird heiß vom Zinnsulfid abfiltriert, der Rückstand nochmals mit Wasser ausgekocht, und die vereinigten Filtrate werden bis fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Wasser gelöst und zur Lösung das gleiche Volumen konzentrierte Salzsäure zugefügt. Dabei fällt 2,7-Dimethy 1 -1,8 - dihydro -1,3,6,8 - tetraazapyren - dihydrochlorid in gelbbraunen Kristallen aus, die abgesaugt und mit 2 η-Salzsäure und Aceton gewaschen werden; F. > 360⁰C; Ausbeute 18,6 g (60% der Theorie).

Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: 121 g (0,5 Mol) 1,5-Bis-acetamino-naphthalin werden bei 0 bis 5°C unter Rühren portionsweise in 1 1 Salpetersäure (d — 1,51) eingetragen.

Die Reaktionsmischung wird noch 10 Minuten bei 5⁰C nachgerührt und dann auf Eis gegossen. Das dabei ausgefallene Produkt wird abgesaugt, zunächst gründlich mit Wasser und schließlich mit Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 1,5-Bisacetamino-^S-dinitro-napthalm als hellbraunes feinkristallines Pulver, das bei 360⁰C noch nicht geschmolzen ist.

Analog erhält man aus 1,5-Bis-propionylamino-4,8-dinitronaphthalin (hellbraunes Pulver, F. 360⁰C) das 2,7 - Diäthyl -1,8 - dihydro -1,3,6,8 - tetraazapyrendihydrochlorid in braungelben Blättchen; F. > 36O⁰C.

Analog erhält man aus 1,5-Bis-n-butyrylamino-

4,8-dinitro-naphthalin (hellbraunes Pulver; F. 360°C) das 2,7 - Di - η - propy 1 -1,8 - dihydro -1,3,6,8 - tetraazapyren - dihydrochlorid in braungelben Blättchen; F. > 360° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Salzen von b) ein l,5-Bis-acylamino-4,8-dinitronaphthalin

   substituierten l,8-Dihydro-l,3,6,8-tetraazapyrenen, 25 der allgemeinen Formel

   dadurch gekennzeichnet, daß man
   in an sich bekannter Weise entweder O

   a) ein Salz eines 1,4,5,8-Tetraaminonaphthalins der allgemeinen Formel

   NH,

   NH,

   2HX

   II

   35

   in der HX ein Äquivalent einer Säure bedeutet, mit mindestens 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R — Q=Y)Z

   III

   40

   worin R für eine Alkylgruppe steht und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe und Z eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel

   (R-CO)₂O IV

   oder mit einem Nitril der allgemeinen Formel R-CN V

   kondensiert und das Reaktionsprodukt in Form eines Salzes isoliert oder

   O₂N
   R —C —NH

   Il ο

   NH — C — R

   NO₂ VI

   mit Zinn(II)-chlorid in salzsaurer Lösung unter Erwärmen reduziert, wobei gleichzeitig unter Abspaltung von 2 Mol Wasser Ringschluß erfolgt,
   die erhaltenen Salze der allgemeinen Formel

   R-2HX I

   worin R und HX die oben angegebene Bedeutung besitzen, isoliert und diese gegebenenfalls anschließend nach üblichen Methoden in andere Salze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 005 520;
   Liebigs Annalen der Chemie, 456 (1927), S. 177 ff.