DE2227813A1

DE2227813A1 - Verfahren zur herstellung eines substituierten pyrazolidinderivats

Info

Publication number: DE2227813A1
Application number: DE19722227813
Authority: DE
Inventors: Camille Beaudet
Original assignee: SERESCIE
Current assignee: SERESCIE
Priority date: 1971-06-10
Filing date: 1972-06-08
Publication date: 1973-01-04
Also published as: LU65484A1; NL7207877A; DD98929A5; ATA493272A; FR2141338A5; CH533118A; AR196994A1; JPS519002B1; AT327197B; GB1394673A; CA985284A; ES403962A1; BE784521A

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-INC. SCHON WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 7. Juni 3972· Kl/En

SOCIETE D'ETUDES ET DE REALISATIONS SCIENTIPIQUES

"S.E.R.E.S.CI." S.p.r.l.,

Avenue Jean Jaures, 46, 1030 Bruxelles (Belgien)

eines substituierten Pyrazolidinderivats

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten Pyrazolidins, und zwar einer äquimolaren Mischung von Piperazin und l,2-Diphenyl-4-butyl-3^5-dioxopyrazolidin der folgenden Formel:

"■vT/ \

>N - H (I) H'

O = C N- C_AH,

Ein bekanntes Herstellungsverfahren des Salzes der genannten Formel I besteht darin, wasserfreies Piperazin in Aceton zu lösen, die erhaltene Lösung mit einer Losung des Pyrazolidinderivats in Aceton zu vermischen und deren Mischung in Hexan zu geben, wobei das gewünschte Salz ausfällt, abgefiltert und getrocknet wird.

Es werden beispielsweise 17,4 g wasserfreies Piperazin (0,2 Mol; Überschuß von 100$)) in 550 ml Aceton gelöst und rait.ei-

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ner Lösung von 30,8 g (0,1 Mol) des Pyrazolidinderivats in 550 ml Aceton gemischt, die erhaltene'Mischung wird in 1100 ml Hexan gegeben und man erhält 32 g des gesuchten Endprodukts.

Die Ausbeuten betragen bei diesem bekannten Verfahren ungefähr 80-82^.

Es wurde nun gefunden, daß das äquimolare Salz des Piperazins und des !.,a-Diphenyl-^-butyl-^^-dioxo-pyrazolidins auf wirtschaftlichere Weise und mit erhöhter Ausbeute erhalten werden kann, wenn zu dessen Herstellung nur ein Lösungsmittel verwendet wird, in welchem jedes der beiden Ausgangsstoffe löslich, das gewünschte Endprodukt jedoch unlöslich ist.

Erfindungsgemaβ stellt man getrennte Lösungen von dem wasserfreien Piperazin, vorzugsweise in einem molaren Überschuß, und dem 1_J2-Diphenyl-^-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin in demselben organischen Lösungsmittel her, wobei als organisches Lösungsmittel Ketone, Äther, Ester und aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe der allgemeinen Formel

C_x H_y Cl, (II),

in welcher χ gleich 1, 2 oder 3, y gleich 0 bis einschließlich 6 und ζ gleich 1 bis einschließlich 6 ist, in Betracht kommen, vermischt die erhaltenen Lösungen und rührt sie zwischen ungefähr 20⁰C und 35°C, oder bei Kochpunkttemperatur des organischen Lösungsmittels, während ungefähr 15 Minuten, bewirkt durch Animpfen der Lösung mit einigen Kristallen des gesuchten Salzes das Ausfällen des gewünschten Endprodukts, rührt einige Zeit nach, filtert das gefällte Salz ab, wäscht und trocknet.

Von den organischen Lösungsmitteln

werden Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Athylacetat, Chloroform (CHCl₃), Tetrachlorkohlenstoff (CCl,), Dichlormethan, 1,1-Dichloräthan (CH₃-CHCl₂) und 1,2-Dichloräthan (CH₂Cl-CH₂Cl) bevorzugt.

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Das auskristallisierte Salz wird vorzugsweise mit Hexan oder leichtsiedendem Petroleuma*ther gewaschen und bei Raumtemperatur oder bei ungefähr 5O⁰C getrocknet.

Erfindungsgemäß verwendet man das Piperazin in einem Überschuß von 5 bis 2Ofo der stce chiometrischen Menge.

Dieser nach Abtrennen des gefällten Salzes im Losungsmittel verbleibende Piperazin-Überschuß kann riach Abdampfen des Lösungsmittel-Überschusses, welcher zur Herstellung einer neuen Losung von PyrazOlidinderivat dienen kann, durch Zugabe einer entsprechenden Menge Piperazin zur Herstellung einer frischen Piperazinlösung, und letztere für einen neuen Produktionszyklus verwandt werden. .

Erfindungsgemäß dient desweitern das zur Herstellung des gewünschten Salzes verwandte Lösungsmittel nach Abtrennen des ausgefällten Endprodukts zur Herstellung frischer Piperazin- und Pyrazolidinderivat-Lösungen für einen neuen" Produkt ionszyklus.

Das erfindungsgemäße .Verfahren wird in. den folgenden Beispielen weiter erläutert.

- Beispiel 1

Eine Losung von 17,4 g (0,2 Mol; Überschuß von 100$) wasserfreies Piperazin in -300 Milliliter 1,2-Di chi ο rät ha η wird mit einer Lösung von 30,8 g (0,1 Mol) l,2-Diphenyl-4-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin in 500 Milliliter 1,2-Dichloräthan vermischt. Nach 15minutigem Rühren wird die Lösung mit 1 g des kristallisierten Endprodukts angeimpft und das Rühren während weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abgefiltert, mit Hexan gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 38,6 g des gewünschten Salzes, was einer Ausbeute von-98$ entspricht.

Schmelzpunkt: 137-138°C
Analyse: Piperazingehalt: 21,8-21,9$ (berechnet: 21,83%) Pyrazolidinderivat: 78,1-78,2$! (berechnet: 78,17$).

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Das Filtrat enthält noch 8,7 g Piperazin, gelöst in ungefähr 800 Milliliter 1,2-Dichloräthan; es wird auf 300 Milliliter eingeengt und durch Zugabe von 8,7 g Piperazin verfügt man Ober eine neue Ausgangslösung.

Auf der anderen Seite werden 30,8 g des Pyrazolidinderivats in den bei der Einengung des obigen Filtrats erhaltenen 500 Milliliter 1,2-Dichloräthan gelöst und dienen mit der vorhergehenden Lösung zur Herstellung einer weiteren Menge des gewünschten Salzes.

Beispiel 2

Man vermischt eine Lösung von l,2-Diphenyl-4-butyl-;5,5-dioxo-

pyrazolidin (381,5 g) in Dioxan (1,9 1) mit einer Lösung von wasserfreiem Piperazin (115 g) in Dioxan (1,9 1). Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 1 g des kristallisierten Salzes angeimpft, und das Rühren während 2 Stunden fortgesetzt. Die ausgefällten feinen Kristalle werden abgefiltert, mit 300 ml leichtsiedendem Petroleumäther gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 465 g (Ausbeute: 94-5^) reines Salz.
Schmelzpunkt: 136-137⁰C
Piperazingehalt: 21,8Jo (berechnet: 21,83$).

Beispiel 3

Eine Lösung von l,2-Diphenyl-4-butyl-3_f5-dioxo-pyrazolidin (3O8 g) in Aceton (300 ml) wird in eine siedende Lösung von Piperazin (107,5 g) in Aceton (500 ml) gegeben, die Mischung auf 7OO ml eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Animpfen mit 1 g des gesuchten Endprodukts wird die Mischung auf -15°C gekühlt und das Rühren noch zwei Stunden fortgesetzt.

Die ausgefällten Kristalle werden abgefiltert, mit 250 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 373 g des gewünschten Salzes in reiner Form (Ausbeute

Das erfindungsgema'ße Herstellungsverfahren besitzt gegenüber den bekannten Verfahren eine Reihe großer Vorteile:

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I)- es wird nur ein Lösungsmittel verwandt, in dem die Ausgangsprodukte loslich sind, das Endprodukt aber unlöslich ist;

2)- gegenüber den Ausbeuten der bekannten Verfahren (80-82$) ist die Ausbeute an dem gewünschten Salz erheblich höher und liegt über 90$;

3)- die für das erfindungsgemäße Verfahren gebrauchte Apparatur besteht nur aus zwei Behaltern, wogegen die bekannten Verfahren drei Behälter benötigen;

4)- der erfindungsgemäß verwendete Piperazin-Überschuß kann in einem neuen Produktionszyklus zur Herstellung weiterer Mengen an gewünschtem Endprodukt dienen;

5)- das in dem erfindungsgemäßen Verfahren benutzte Lösungsmittel kann ebenfalls in einem weiteren Produktionszyklus wiederverwendet werden»

Das der Formel I entsprechende Salz ist ein pharmazeutisches Mittel, das gegenüber dem 1,2-Diphenyl-4-buty1-5*5-dioxopyrazolidin unerwartete und wesentliche Vorteile aufweist. In vivo an Tieren und Menschen ausgeführte Versuche haben ergeben, daß das Salz der Formel I eine wesentlich geringere Toxizität, und dabei eine wesentlich erhöhte Verträglichkeit besitzt als das Pyrazolidinderivat allein. Das Einnehmen des l,2-Diphenyl-4-butyl-j5,5-dioxo-pyrazolidins bringt desweitern beim Menschen eine starke Herabsetzung der Ausscheidung von Elektrolyten mit sich, wogegen das Salz der Formel I ohne Einwirkung auf diese Ausscheidung ist und folglich während längeren Perioden und in höheren Dosen verschrieben werden kann, ohne dem Patienten eine salzfreie oder salzarme Diät vorschreiben zu müssen.

Es wurde desweitern festgestellt, daß die Wirkung des Salzes der Formel I sich viel schneller einstellt, als dies bei dem Pyrazolidin allein der Fall ist.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung einer Squimolaren Mischung von Piperazin und l,2-Diphenyl-4-butyl-5,5-dioxo-pyrazolidin, dadurch gekennzeichnet, daß wasserfreies Piperazin und l,2-Diphenyl-4-butyl-5,5-dioxo-pyrazolidin getrennt in demselben organischen Lösungsmittel gelöst werden, wobei dieses organische Lösungsmittel ein Keton, Äther, Ester oder aliphatischer Chlorkohlenwasserstoff der allgemeinen Formel C H Cl ist,- in welcher χ gleich 1,

χ y ζ

oder 3, y gleich 0 bis einschließlich 6 und ζ gleich 1 bis einschließlich 6 ist, die erhaltenen Lösungen miteinander gemischt und bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels gerührt werden, die Reaktionsmischung mit Hilfe einiger Kristalle des gewünschten Salzes angeimpft und alsdann weiter' gerührt wird, bis das gesuchte Salz ausgefällt ist, wonach das ausgefällte Endprodukt abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird.
2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Piperazin in einem Überschuß verwandt wird.

3·- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Überschuß an Piperazin 5 bis 2G/o der stoechiometrischen Menge beträgt.

I+.- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dichlormethan, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff ist.

5°- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der Ausgangslösungen zwischen ungefähr 20⁰C und 35°C gerührt wird.

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6,- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß das abfiltrierte kristallisierte Endprodukt mit Hexan oder leichtsiedendem Petroleumäther gewaschen wird.

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