AT338288B - Verfahren zur herstellung neuer 7,7'-verbruckter bis-theophylline - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 7,   7'-verbrückter Bis-theophylline   der allgemeinen Formel 
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 worin B die oben genannte Bedeutung besitzt, oder deren Anhydrid der Formel 
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 worin   B'die   Äthylengruppe oder die Trimethylengruppe bedeutet, ein Halogenierungsmittel, ein tertiäres Amin oder eine anorganische Base und ein inertes organisches Lösungsmittel enthält. 



   Ein bevorzugtes tertiäres Amin ist Pyridin, doch kommen aus dieser Reihe auch Trimethylamin, Tri- äthylamin, Methylimidazol, Chinolin, Chinuklidin und 2, 2-Diazabicyelo [2, 2,   2]   octan in Frage. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   bringt ganz besondere Vorteile, wenn B 2 oder 3 Kohlenstoffatome umfasst, weil dann auch von den inneren Anhydriden der Dicarbonsäuren ausgegangen werden kann. 



   Im vorliegenden wird unter dem Begriff "Halogenierungsmittel" ein Mittel zur Umwandlung einer Säure oder eines Säureanhydrids in das entsprechende   Säuredihalogenid   verstanden. Das in situ gebildete Dihalogenid wird ohne Isolierung eingesetzt. Bevorzugte "Halogenierungsmittel" sind Phosgen und Thionylehlorid, es können aber auch Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Oxalylchlorid oder Oxalylbromid angewendet werden. 



   Speziell bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform und Dichlormethan, doch kommen auch andere Ha- 
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 so Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Oetan, Benzol, Toluol, Xylol sowie deren Gemische. Besonders bevorzugt ist N, N- Dimethylformamid. 



   Zeit, Temperatur und Druck sind keine kritischen Faktoren. 



   Die Temperatur liegt typischerweise bei Raumtemperatur bis 120 C, vorzugsweise beim Siedepunktdes eingesetzten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Typische Zeiten liegen im Bereich von 10 bis 20 h. Die Umsetzung wird   zweckmässigerweise   in einer Inertgasatmosphäre bei Standarddruck durchgeführt. 



   Die Bildung des Säuredihalogenids in situ ist weniger aufwendig als die Verwendung von bereits vorgefertigtem und isoliertem Säuredihalogenid, weil leicht zugängliche Ausgangsstoffe eingesetzt werden können 

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 und es nicht notwendig ist, zur Vermeidung von Nebenreaktionen besonders niedrige Temperaturen anzu- wenden. Die isolierten Produkte zeigen eine grössere Stabilität im Vergleich zu solchen, welche aus vorher isoliertem   Säuredihalogenid   gebildet werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Bis-theophylline sind auf Grund ihrer wertvollen biologischen Eigen- schaften nützlich. Sie sind Arzneimittelformen des Theophyllins mit protrahierter Wirkung und zur Behand- lung von Asthma bei Warmblütlern geeignet. 



   Unter dem   Begriff"Arzneimittelform   mit protrahierter Wirkung" ist ein Derivat einer bekannten Ver- bindung zu verstehen, welches bei Verabreichung an einen Warmblütler sich derart "spaltet", dass das be- kannte Arzneimittel freigesetzt wird, und einen therapeutischen Spiegel erreicht, welcher länger anhält als bei Verabreichung der bekannten Arzneimittelform per se. 



   Theophyllin ist ein brauchbarer und wirksamer Bronchodilator und wird in der Regel zur Behandlung von Bronchialasthma verordnet ; normalerweise wird es als Äthylendiaminsalz oder Cholinsalz verabreicht.
Da es leicht löslich ist, wurde das Äthylendiaminsalz von Theophyllin bei oraler Verabreichung allgemein als wirksamer   Bronchodilator   anerkannt. Jedoch wird es in Lösung hoch alkalisch und durch den Magensaft hydrolysiert, wobei das freigesetzte Theophyllin eine Reizung des Magens bewirkt. 



   Um eine wirksame Brochodilatation zu erreichen, ist es in der Regel   erforderlich, einen relativen Blutspie-   gel an Theophyllin von 5 bis 12 y/ml Gesamtblut oder 10 bis   25 y/ml   Plasma zu erreichen (vgl. Truitt,   McKusickundKrantz, J. Pharm. Exp. Ther., Bd. 100 [1950], S. 309,   und Turner-Warwick, Brit. Med. J. Bd. 2   [1957],   S. 67). Jedoch wird infolge der üblicherweise auftretenden   gastrointestinalen Verstimmung dieser  
Blutspiegel an Theophyllin nur schwer erreicht, da der Patient häufig eine ausreichende therapeutische Do- sis des Arzneimittels nicht verträgt. So zeigte sich häufig (vgl. Dis. Chest.,   Bd. 45 [1964],   S. 75, und Amer. 



     J. Med. Sei., Bd. 233 [1957], S. 296)   bei den verschiedensten Theophyllinderivaten, dass die erreichten Theo- phyllin-Blutspiegel unter den zur Lösung eines Bronehospasmus erforderlichen Werte liegen. Selbst wenn dieser Spiegel erreicht wird, fällt in wenigen Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels dessen Konzen- tration ausserordentlich schnell ab. Dies erfordert eine wiederholte VerabreichungandenPatienteninAb- ständenvon 3 bis 4 h. Ferner ist die an einen Patienten verabreichte Theophyllinmenge, wenn der therapeu- tische Blutspiegel an Theophyllin erreicht wird, so übermässig, dass man inNähe der Toxizität kommt und diese häufig sogar erreicht. 



   Ein Versuch, die mit der Verabreichung von Theophyllin verbundenen Nachteile zu überwinden, bestand in der Herstellung einer Formulierung mit kontinuierlicher Wirkstoffabgabe. Hiebei ist die Geschwindigkeit der Theophyllinfreigabe von dem Medium abhängig, in welches Theophyllin einverleibt wurde. Durch Verwendung einer besonderen pharmazeutischen Formulierung wurde auf diesem Wege ein anhaltender therapeutischer Blutspiegel an Theophyllin erreicht. 



   Demgegenüber stellen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen Theophyllinformen mit protrahierter Wirkung dar, welche derart spalten, dass die bekannte Arzneimittelform (Theophyllin) in langsamen und kontinuierlich in einem nichttoxischen therapeutischen Grad freigegeben wird. Die Teile des Moleküls, welchenicht mitder bekannten Arzneimittelform zusammenhängen, werden ohne Absorption oder Eingriff in den Stoffwechsel auf nicht toxische Art ausgeschieden. 



   Fig. 1 zeigt die Auflösungsgeschwindigkeit des Theophyllins und der erfindungsgemäss erhaltenen Theophyllinderivate. Die Theophyllinderivate sind viel weniger löslich, so dass Theophyllin in einer gesteuerten, nichttoxischen therapeutischen Menge über einen ausgedehnten Zeitraum hinweg freigesetzt wird. Die   Auflo-   sungsgeschwindigkeiten wurden nach den in United States Pharmacopeia (U. S. P.) Bd. XVIII, S. 934 bis 935 dargelegten Vorschriften bestimmt. Die verwendete Vorrichtung und die eingesetzten Materialien erfüllten die dort gestellten Anforderungen.

   Einzelheiten des Tests werden im folgenden angegeben :
Die Auflösungsgeschwindigkeiten der neuen Bis-theophylline wurden in 500 ml destilliertem Wasser, welches 2 Tropfen Polyoxyäthylensorbitan enthielt, in einem Standardauflösungsgefäss ermittelt, welches auf konstante Temperatur (25 0, 50C) gehalten wurde. Es wurden Proben jeder Verbindung mit   Korngrössen   entsprechend einer lichten Maschenweite von 0, 147 bis 0,074 mm direkt in das Auflösungsmedium eingebracht, wobei mit einem Rührer aus rostfreiem Stahl gerührt wurde. Der Rührer wurde in den Mittelpunkt des Auflösungsmediums von 500 ml gebracht und mit einer Geschwindigkeit von 100 Umdr/min betrieben. Es wurden absatzweise Proben entnommen und untersucht. Nach Erreichen einer konstanten Ablesung wurde die Lösung 15 min beschallt, um die endgültige exakte Ablesung zu erhalten.

   Mit jeder Probe wurden mindestens 2 Versuche durchgeführt. Die Konzentration jeder Probe in dem Auflösungsmedium überschritt niemals 5% der   Löslichkeit   von Theophyllin. 



   Zum Vergleich der therapeutischen Blutspiegel an erfindungsgemäss erhaltenen Theophyllinderivaten und an Theophyllin per se wurde folgender in vivo-Test   durchgeführt :  
Kleine Spürhunde beiderlei Geschlecht mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg wurden 12 h nüchtern gehalten. 30 mg/kg Theophyllin und eine dieser Theophyllinmenge äquivalente Menge an 7, 7'-Succinyl-bis-theophyllin wurden in   5%iger Methylcellulose suspendiert   und mit einer herkömmlichen Magensonde oral verab- 

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 reicht. 



   Jede Suspension der neuen Verbindungen wurde unmittelbar vor Verabreichung zubereitet. Unmittelbar vor Verabreichung des Medikamentes wurden jedem Hund 10 ml Blut entnommen. Sodann wurden Blutproben von 10 ml jeweils 15,30, 60,120, 240,360, 480 und 720 min nach Verabreichung des Medikamentes genommen. Das Plasma wurde in herkömmlicher Weise abgetrennt und während des Tests in einem Gefrier- 
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 panol in Chloroform) extrahiert wurden. Die organische Phase wurde ihrerseits mit 3 ml 1 N Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die Absorption wurde in einem   UV-Spektrophotometer   unter Verwendung einer Zelle mit einer durchstrahlten Länge von 1 cm ermittelt. 



   Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt. Dieser ist zu entnehmen, dass 7, 7' -Succinyl-bis-theophyllin gegenüber einer äquivalenten Dosis Theophyllin eine nichttoxisohe, anhaltende und gesteuerte therapeutische Theophyllinfreigabe zeigt. Die Ergebnisse zeigen ferner, dass 7,   7'-Succinyl-bis-theophyllin   in höheren Dosen toleriert werden kann als Theophyllin per se, ohne Nebenwirkungen, welche mit höheren Dosen an Theophyllin per se verbunden sein können. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Bis-theophylline mit protrahierter Wirkung werden   zweckmässigerweise   in oralen Dosierungsformen verabreicht, wie z. B. als Tabletten oder Kapseln, indem man die Theophyllinderivate in einer therapeutischen Menge mit einem beliebigen oralen, pharmazeutisch brauchbaren, inerten Träger kombiniert.   Zusätzlich   werden gegebenenfalls geeignete Bindemittel, Gleitmittel, den Zerfall der Dosierungsformen bewirkende Mittel und Färbemittel zugegeben. In die Dosierungseinheit kann gewünschtenfalls ein herkömmlicher, pharmazeutisch verträglicher Farbstoff einverleibt werden. 



   Der therapeutische Dosierungsbereich der   erfindungsgemäss   erhaltenen Verbindungen schwankt je nach Grösse und den Bedürfnissen des Patienten ; eine typische Dosis ist 10 bis 15   mg/kg   Körpergewicht, welche alle 8 bis 12 h verabreicht wird. 



   Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des   erfindungsgemässen   Verfahrens. Falls nicht 
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 len und   Vol.-Teilen   ist das gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter. 



   Beispiel   l : UnterRührenwurdenzu   238 Teilen N, N-Dimethylformamid tropfenweise 235 Teile einer
12, 5%igen Lösung von Phosgen in Benzol zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 25 Teilen
Bernsteinsäureanhydrid, 1980 Teilen Dichlormethan, 90 Teilen Theophyllin sowie einer Lösung von 40 Teilen Pyridin in 132 Teilen Dichlormethan versetzt. Die Lösung wurde dann unter   Rückfluss   20 h lang erwärmt und der gebildete Niederschlag von der heissen Lösung abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit 1320 Teilen Dichlormethan ausgekocht, abgetrennt und getrocknet, wodurch das   gewünschte   7, 7' -Succinyl-bis-theophyllin mit Fp. 266 bis 2680C in 80%iger Ausbeute erhalten wurde. 



   Beispiel 2 : Bei Raumtemperatur und unter   Stickstoffatmosphäre   wurden 2,03 Teile Thionylchlorid nacheinander mit 2,77 Teilen N, N-Dimethylformamid und 0,83 Teilen Bernsteinsäure versetzt. Nach Zugabe   desN, N-Dimethylformamids   verlief die Umsetzung leicht exotherm. Dann wurden 2, 52 Teile Theophyllin zugegeben, und die erhaltene weisse Suspension wurde mit 132 Teilen Dichlormethan verdünnt. Unter Rühren wurden 2, 82 Teile Pyridin zur Suspension zugegeben, wodurch diese allmählich klar wurde, wonach sie eine gelbe Farbe annahm. Die Lösung wurde über Nacht unter wasserfreien Bedingungen bei 60 bis 700C unter   Rückfluss   gehalten.

   Die erhaltene Suspension wurde filtriert und der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen, wobei 7,7'-Succinyl-bis-theophyllin mit einem Fp. 263 bis   2650C   als weisser Feststoff in   50%iger Aus-   beute erhalten wurde. Die   IR-und UV-Spektren   zeigten keine Verunreinigung durch Theophyllin. Das IRSpektrum von 7, 7'-Succinyl-bis-theophyllinzeichnetsich durch 3 Banden bei 3060,1745 und 1540 om-1 aus, während das Spektrum von Theophyllin eine sehr breite, intensive   Absorptionsbande zwischen 3300 bis   2200   cm',   keine Absorption bei 1745 om-1 und eine Absorption bei 1570   om-1   zeigt.

   Das   UV-Spektrum   von   7,   7'-Succinyul-bis-theophyllin in Dichlormethan zeigt eine bei 300 mu   mit e = 1, 31 x 104zentrierte   symmetrische Bande, während Theophyllin eine symmetrische Bande zeigt, welche bei 270 mu mit E = 1, 0 x104 zentriert ist. 



   Beispiel 3: Unter Rühren wurden zu 1, 89 Teilen Thionylchlorid tropfenweise 2, 60 Teile N, N-Dimethylformamid und danach 0,80 Teile Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sie homogen wurde. Die hellgelbe Lösung wurde dann nacheinander mit 66 Teilen Dichlormethan, 2,70 Teilen Theophyllin, weiteren 66 Teilen Dichlormethan und 2,80 Teilen Pyridin versetzt. Durch die Suspension wurde während 20 min Stickstoff perlen gelassen. Die Suspension wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt und dabei nach etwa 1 h   Rückflusszeit   homogen. 



   Nach Beendigung des Erhitzens wurde die noch heisse Lösung filtriert, wobei in 51%iger Ausbeute 7, 7'-   -Succinyl-bis-theophyllin   erhalten wurde, welches mit dem Produkt der Beispiele 1 und 2 identisch war und 
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   Durch Ersatz der Bernsteinsäure bzw. deren Anhydrid durch äquivalente Mengen Glutarsäure bzw. deren Anhydrid, sowie der entsprechenden übrigen Säuren wurden nach den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen hergestellt. 



   7,   7'-Glutaryl-bis-theophyllin,   Fp.   226 bis 2280C  
7,   7'-Therephthaloyl-bis-theophyllin,   Fp. >   3000C   
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 worin B eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 16 C-Atomen oder eine Phenylengruppe bedeutet, dadurch   gekennze ichnet, dass Theophyllin mit einer Lösung in Berührung gebracht wird, welche   eine Säure der Formel 
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 worin B die oben genannte Bedeutung besitzt, oder deren Anhydrid der Formel 
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 worin   B' die   Äthylengruppe oder die Trimethylengruppe bedeutet, ein Halogenierungsmittel, ein tertiäres Amin oder eine anorganische Base und ein inertes organisches Lösungsmittel enthält.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenierungsmittel Phosgen oder Thionylohlorid eingesetzt wird. EMI4.5