DE3102026C2 - - Google Patents

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Description

Das erfindungsgemäße Salz hat die wertvollen Antitumor-Eigenschaften der bekannten Verbindung in Form der freien Base und ist darüber hinaus überraschend gut wasserlöslich, wodurch wertvolle Dosierungsformen zur intravenösen Verabreichung hergestellt werden können.
Das Acridin-Derivat m-AMSA [4′-(9-Acridinylamino)-methansulfon- m-anisidid] wurde von Cain, et al. in Europ. J. Cancer 10: 539-549 (1974) als bedeutsames Antitumormittel bei tierischen Tumoren beschrieben. In der Folgezeit wurde diese Verbindung weiter untersucht und man erhielt anfangs vielversprechende Ergebnisse.
Wird ein Antitumormittel wie m-AMSA zur klinischen Behandlung beim Menschen verwendet, so ist die Löslichkeit des Mittels oft der bestimmende Faktor für die Verabreichungsart und die Dosierungsformen. Eine wasserlösliche Substanz kann beispielsweise im allgemeinen intravenös verabreicht werden, während wasserunlösliches Material auf andere parenterale Verabreichungsformen, wie intramuskuläre oder subkutane Verabreichung beschränkt ist. Ein wasserlösliches therapeutisches Mittel erleichtert auch die Herstellung oraler und nicht-intravenöser parenteraler Dosierungsformen zur Verabreichung an den Menschen. So ist es von entscheidendem Vorteil, wenn ein therapeutisches Mittel wasserlöslich ist, insbesondere wenn man bedenkt, daß die direkteste Verabreichungsart zur Einstellung eines therapeutischen Blutspiegels einer Droge im menschlichen Körper die intravenöse Verabreichung ist.
m-AMSA in Form der freien Base ist in Wasser sehr begrenzt löslich und kommt daher nicht als Dosierungsform zur intravenösen Verabreichung in Frage. Es wurde versucht, Säureadditionssalze herzustellen, um dieses Löslichkeitsproblem zu bewältigen, aber die Monohydrochlorid- und Monomethansulfonatsalze, von denen berichtet wurde, waren für die klinische Verwendung ebenfalls nicht ausreichend wasserlöslich. Die Formulierung, welche derzeit klinisch angewandt wird, besteht aus zwei sterilen Flüssigkeiten, welche kurz vor der Anwendung vereinigt werden. In einer Ampulle befindet sich eine Lösung von m-AMSA in wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid, eine weitere Ampulle enthält eine wäßrige Milchsäurelösung, die als Verdünnungsmittel verwendet wird. Nach dem Vermischen wird die erhaltene m-AMSA-Lösung durch i. v. Infusion verabreicht.
Die derzeitige klinische Formulierung stellt zwar eine intravenöse Dosierungsform dar, weist jedoch verschiedene Nachteile auf. Zusätzlich zu den offensichtlichen Schwierigkeiten bei der Herstellung und Verabreichung der Dosierungsform enthält sie Dimethylacetamid als Träger. Dimethylacetamid hat bei Tieren verschiedene toxische Symptome gezeigt und ist somit als pharmazeutischer Träger nicht geeignet.
Aufgabe der Erfindung ist somit, wasserlösliche, stabile, therapeutisch verträgliche Formen von m-AMSA zu schaffen, welche intravenös (aber auch auf andere Art) verabreicht werden können und kein Dimethylacetamid als pharmazeutischen Träger enthalten oder benötigen.
Diese Aufgabe wird durch Bereitstellung des Gluconatsalzes von 4′-(9-Acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid (m-AMSA″) gelöst.
Das erfindungsgemäße Gluconatsalz umfaßt sowohl eine kristalline Form als auch ein Lyophilisat, das ein Gemisch aus m-AMSA-Gluconatsalz und einer organischen Säure, ausgewählt unter Gluconsäure, Gluconolacton und Mischungen davon, im Molverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3 darstellt.
Das erfindungsgemäße Gluconatsalz kann nach Aufbereitung mit sterilem Wasser oder einem sterilen, wäßrigen Träger intravenös verabreicht werden. Es weist die Nachteile der bekannten intravenösen Verabreichungsformen nicht auf.
Die Erfindung betrifft auch ein stabiles, festes, wasserlösliches Mittel zur Aufbereitung mit Wasser oder einem wäßrigen Träger, enthaltend das m-AMSA-Gluconatsalz (in kristalliner Form oder in Form des Lyophilisats).
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des oben bezeichneten Salzes.
Von den Zeichnungen zeigt:
Fig. 1 das IR-Absorptionsspektrum des kristallinen Gluconatsalzes, welches in Kaliumbromid pellettiert ist,
Fig. 2 das IR-Absorptionsspektrum des Lyophilisats, pelletiert in Kaliumbromid.
Das kristalline m-AMSA-Salz besitzt signifikant hohe Wasserlöslichkeit bei Raumtemperatur und stellt eine verträgliche intravenöse Dosierungsform dar. So hat das erfindungsgemäße m-AMSA-Monogluconatsalz eine Wasserlöslichkeit bei Raumtemperatur von etwa 25 mg/ml. Dieses Gluconatsalz hat sich auch als genügend stabil erwiesen, sowohl als kristalliner Feststoff als auch als wäßrige Lösung nach der Aufbereitung.
Das inerte polare, organische Lösungsmittel, das zur Solubilisierung der m-AMSA-Base verwendet wird, ist nicht kritisch und dem Fachmann sind Beispiele geeigneter Lösungsmittel bekannt. Bevorzugte Lösungsmittel sind polare Alkohole und Ketone, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Aceton, n-Butanol, 2-Butanon, n-Pentanol, n-Hexanol, Diäthylenglycol, Methylisobutylketon, 3-Pentanon. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist Äthanol. Das Lösungsmittelsystem sollte einen kleinen Prozentsatz Wasser (z. B. ∼0,5%) enthalten, welches entweder dem organischen Lösungsmittel zugesetzt oder bevorzugt in Form von wäßriger Gluconsäure- oder Gluconolacton-Lösung zugegeben wird.
Gluconsäure ist in genauer definierter kristalliner Form schwierig herzustellen und im Handel erhältliche Gluconsäure liegt daher als 50%ige wäßrige Lösung vor. Gluconolacton ist ein genau definiertes kristallines Material, das in wäßriger Lösung leicht zu Gluconsäure hydrolysiert werden kann. Da kristallines Gluconolacton leicht erhältlich ist, verwendet man bevorzugt Gluconolacton bei der Herstellung des Gluconatsalzes als Ausgangsmaterial für die Gluconsäure. Man kann das Gluconolacton zu einer wäßrigen Lösung des polaren organischen Lösungsmittels geben, wobei sich die Gluconsäure bildet oder man kann es dem organischen Lösungsmittel in Form einer wäßrigen Lösung zusetzen.
Die Temperatur, bei der die Lösung erfolgt, ist nicht kritisch und kann vom Gefrierpunkt bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelsystems reichen. Am vorteilhaftesten verwendet man Temperaturen etwa bei Raumtemperatur oder darüber. Es hat sich gezeigt, daß die Löslichkeit maximal ist, wenn die Mischung etwa auf Rückflußtemperatur gebracht wird.
Die Gluconsäure oder das Gluconolacton können zur Herstellung des kristallinen Gluconatsalzes in Molverhältnissen von etwa 1 bis 2 Mol pro Mol m-AMSA-Base eingesetzt werden. Die beste Produktqualität erreicht man jedoch, wenn man äquimolare Mengen des m-AMSA und der organischen Säure verwendet.
Nachdem man eine Lösung von m-AMSA und der Säure gebildet hat, filtriert man, bevorzugt bevor die Kristallisation einsetzt. Es können dann Standard-Kristallisationstechniken angewandt werden, um das gewünschte Gluconatsalz zu erhalten. Man kann Impfkristalle des Gluconatsalzes zu der Reaktionsmischung geben, um die Kristallisation zu induzieren und/oder zu verbessern. Nach dem Isolieren wird das kristalline Salz gewaschen (z. B. mit Äthanol) und auf herkömmliche Weise getrocknet. Man kann umkristallisieren (z. B. aus Äthanol), um ein Produkt in hochreiner Form zu erhalten.
Das erfindungsgemäße Gluconatsalz in Form des Lyophilisats ergibt nach Aufbereitung mit (sterilem) Wasser oder einem anderen wäßrigen Träger eine echte Lösung (5 mg/ml) von m-AMSA von ausgezeichneter Stabilität.
Die Herstellung des Lyophilisats kann leicht durch ein herkömmliches Lyophilisationsverfahren erfolgen. So stellt man eine wäßrige Lösung von m-AMSA und einem Überschuß einer organischen Säure (Gluconsäure, Gluconolacton oder Mischungen davon) her und unterwirft die Lösung dann einem herkömmlichen Lyophilisationsverfahren.
Die organische Säure verwendet man in einem Molverhältnis von etwa 2 bis 4 Mol (am bevorzugtesten 2,5 Mol) pro Mol m-AMSA-Base. Aus den oben angegebenen Gründen verwendet man bevorzugt kristallines Gluconolacton als organische Säure. Das Gluconolacton hydrolysiert in Wasser rasch zu Gluconsäure. Beim Lyophilisieren wird die Gluconsäure zumindest teilweise in Gluconolacton überführt. Das lyophilisierte Produkt besteht deshalb aus einer Mischung des Monogluconat-Salzes von m-AMSA mit etwa 1 bis 3 Mol überschüssiger Gluconsäure, wobei diese Säure teilweise als Gluconsäure und teilweise in Form des Gluconolactons vorliegt.
Nachdem man die wäßrige Lösung von m-AMSA und der Säure hergestellt hat, filtriert man die Mischung bevorzugt vor der Lyophilisation. Die Lyophilisation kann in herkömmlichen Labor- oder Industrie-Lyophilisationsvorrichtungen durchgeführt werden. Bevorzugte Lyophilisationsparameter sind:
  • - Vorfrieren auf -55°C;
    - 2 Stunden gefrieren bei -50°C;
    - Sublimieren bei -40°C während 68 Stunden und einem Druck von etwa 4×10-2 Torr;
    - Trocknen bei +30°C während etwa 48 Stunden.
Das erfindungsgemäße Gluconatsalz weist im wesentlichen die gleichen Antitumor-Eigenschaften auf wie die m-AMSA-Formen nach dem Stand der Technik. Wegen ihrer hohen Wasserunlöslichkeit kann es jedoch zur Herstellung von Dosierungsformen zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, welche keinen unerwünschten pharmazeutischen Träger, wie Dimethylacetamid, enthalten. Das Salz kann darüber hinaus zur Herstellung von Einzelampullen mit trocken abgefülltem oder lyophilisiertem Produkt zur Aufbereitung mit sterilem Wasser oder einem sterilen, wäßrigen Träger, verwendet werden. Ein bevorzugter Träger zur Aufbereitung des Gluconatsalzes ist wäßrige Gluconsäure.
Das m-AMSA-Salz kann auch zur Herstellung oraler oder nicht-intravenöser parenteraler Dosierungsformen verwendet werden. Das Salz hat sowohl in fester Form als auch in Lösung, eine genügende Stabilität und ist ausreichend wasserlöslich, um die Verabreichung einer wirksamen Dosis an m-AMSA in einem relativ geringen Volumen parenteraler Lösung zu ermöglichen (z. B. als Bolus-i. v. Injektionen).
Bei der Behandlung von Tumoren bei Säugern können das Salz und das Mittel der vorliegenden Erfindung entweder oral oder parenteral, vorzugweise jedoch parenteral in Dosierungsformen (entsprechend der Menge der m-AMSA-Base) und nach Verabreichungsplänen, die in der Literatur vorbeschrieben sind, verabreicht werden.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1 Herstellung des m-AMSA-Monogluconatsalzes
Man löst 0,89 g (0,005 Mol) δ-Gluconolacton in 0,5 ml Wasser, gibt 1,95 g (0,005 Mol) m-AMSA-Base und 100 ml Äthanol zu und erhitzt die Mischung dann kurze Zeit, d. h. etwa 5 bis 10 Minuten, am Rückfluß. Die erhaltene Lösung läßt man über Nacht stehen, wobei sich kristallines Material aus der Lösung abscheidet. Nach Umkristallisation des Produkts aus 100 ml Äthanol erhält man 1,10 g kristallines m-AMSA-Monogluconatsalz.
Eigenschaften des Gluconatsalzes
m-AMSA-Gehalt, bestimmt durch UV-Analyse=62,6% (theoretischer Gehalt 66,6%);
Gluconsäuregehalt durch UV-Analyse=36,9%
Gluconolactongehalt durch UV-Analyse=1,1%.
Löslichkeit in Wasser:
30 mg/ml bei 50 bis 60°C;
25 mg/ml bei Raumtemperatur.
Gelöst in Wasser bei einer Konzentration von 7,1 µg/ml zeigt das Gluconatsalz UV-Absorptionspeaks bei 208 nm (O. D.=0,527), 247,5 nm (O. D.=0,567), 263 nm (O. D.=0,425) und 412 nm (O. D.=0,121).
Beispiel 2
Herstellung eines wasserlöslichen Mittels von m-AMSA (zur Herstellung von Ampullen entsprechend einer Aktivität von 75 mg m-AMSA)
Herstellungsanweisungen (für einen 1 Liter Ansatz)
  • 1) Herstellung einer 10%igen Gluconolacton-Lösung:
    Man wiegt 10 g Gluconolacton ab, gibt das Lacton unter Rühren in einen Glasbehälter, der 80 ml Wasser für Injektionszwecke enthält und rührt weiter, bis eine vollständige Lösung erreicht ist. Man füllt anschließend mit für Injektionen geeignetem Wasser bis auf 100 ml auf und rührt 5 Minuten.
    Diese Lösung ist zu verwenden, nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden hat.
  • 2) Man wiegt 5 g m-AMSA-Base aus.
  • 3) In einen geeigneten Glasbehälter, der 600 ml Wasser für Injektionszwecke enthält, gibt man unter Rühren 25 ml der 10%igen Gluconolactonlösung.
  • 4) Unter kräftigem Rühren gibt man langsam die 5 g m-AMSA-Base in den Glasbehälter und rührt 30 Minuten lang weiter.
  • 5) Unter Rühren gibt man 20 ml der 10%igen Gluconolactonlösung zur Reaktionsmischung und rührt noch 30 Minuten weiter.
  • 6) Anschließend gibt man langsam den Rest der 10%igen Gluconolactonlösung (17,3 ml) zur Reaktionsmischung und rührt, bis man eine vollständige Lösung erhalten hat.
  • 7) Man füllt mit 1 Liter Wasser für Injektionszwecke auf.
  • 8) Unter Stickstoffdruck gibt man die Lösung durch ein 0,22-µ-Filter.
  • 9) Man füllt die Lösung in 30-38 ml Flintglas-Ampullen (15 ml Lösung pro Ampulle) und führt rote Butyl-Lyophilisierungsstöpsel teilweise ein.
  • 10) Die Ampullen werden unter folgenden Bedingungen gefriergetrocknet:
    Vorfrieren bei -55°C;
    Frieren, 2 Stunden lang bei -50°C;
    Sublimieren bei -40°C während etwa 68 Stunden
    bei einem Druck von etwa 4×10-2 torr;
    Trocknen bei +30°C 48 Stunden lang.
  • 11) Man verschließt die Ampullen unter Vakuum oder Stickstoffatmosphäre und versiegelt sie.
  • 12) Zur Wiederaufbereitung verwendet man 20 ml für Injektionszwecke geeignetes Wasser pro Ampulle.
Eigenschaften des lyophilisierten Mittels
Aufbereitungszeit mit 20 ml Wasser=4 bis 5 Minuten.
pH der Lösung: 3,65
Analyse des lyophilisierten Produkts:
Von 0,172 g Gesamtmittel, ∼72 mg m-AMSA, ∼93 mg Gesamt-Gluconsäure (potentiometrisch bestimmt) wovon ∼40 mg δ-Gluconolacton sind (Gaschromatographie). Verunreinigungen sind unterhalb der Nachweisgrenze.
% H₂O (K. F.)=0,8.
Die Stabilität des aufbereiteten Produkts ist nach 24 Stunden gut. Ein Wirkungsverlust ist kaum nachweisbar und Verunreinigungen wurden keine gefunden.
Gelöst in Wasser bei einer Konzentration von 12,17 µg/ml, hat das lyophilisierte Mittel UV-Absorptionspeaks bei 209 nm (O. D.=0,607), 247,5 nm (O. D.=0,607), 266 nm (O. D.=0,534), 413 nm (O. D.=0,145) und 435 nm (O. D.=0,143).
Zum Nachweis der überlegenen Löslichkeitseigenschaften wurden die im folgenden beschriebenen Löslichkeitsversuche durchgeführt.
Das aus dem Stand der Technik bekannte m-AMSA-Methansulfonatsalz liegt in einem molaren 1 : 1-Verhältnis von m-AMSA-Base und Methansulfonsäure vor. Demgegenüber wird erfindungsgemäß kristallines Monoglyconatsalz von m-AMSA in einem molaren 1 : 1-Verhältnis von m-AMSA-Base und Gluconsäure sowie ein m-AMSA/Gluconsäuregemisch mit 2 bis 4 Mol Gluconsäure je Mol m-AMSA-Base verwendet. Aus diesem Grunde wurden folgende Formulierungen getestet:
Stand der Technik
  • a) m-AMSA-Methansulfonatsäure (1 : 1);
  • b) ein Gemisch aus m-AMSA und Methansulfonsäure in einem Verhältnis von 2 Mol Methansulfonsäure je Mol m-AMSA-Base;
Erfindung
  • c) m-AMSA-Gluconat (1 : 1);
  • d) ein Gemisch aus m-AMSA und Gluconsäure in einem Verhältnis von 2,5 Mol Gluconsäure je Mol m-AMSA-Base.
Herstellung der Formulierungen
  • a) Das m-AMSA-Methansulfonatsalz wird dadurch hergestellt, daß man 1 g m-AMSA-Base in 125 ml Aceton 20 Minuten rührt. Die dabei erhaltene Lösung wird zur Entfernung von ungelösten Bestandteilen vakuum-filtriert. Die im Filter verbliebenen Rückstände wäscht man mit 10 ml Aceton und fügt die Waschlösung zum ursprünglichen Filtrat hinzu. Zu obiger Lösung der m-AMSA-Base fügt man unter schnellem Rühren 0,24 ml Methansulfonsäure innerhalb eines Zeitintervalls von 3 Minuten hinzu. Nach Ausbildung der Kristalle wird das Gemisch 5 weitere Minuten gerührt. Die Kristalle werden anschließend vakuum-filtriert, 2mal mit 20 ml Aceton gewaschen und bei 50°C 24 Stunden vakuum-getrocknet, wobei man 1,18 g des m-AMSA-Methansulfonatsalzes erhält.
  • b) Das Gemisch aus m-AMSA-Base und Methansulfonsäure wird dadurch hergestellt, daß man ein Äquivalent Methansulfonsäure zu dem oben hergestellten 1 : 1 m-AMSA-Methansulfonatsalz hinzufügt.
  • c) Das m-AMSA-Gluconatsalz wird durch Aufschlämmen von 2 g m-AMSA-Base unter Rühren in 100 ml absolutem Ethanol hergestellt, welcher 2,3 ml einer 50%igen w/v wäßrigen Gluconsäurelösung enthält. Man erhitzt das Gemisch auf 55°C, wobei man eine Lösung erhält. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur vakuum-filtriert. Anschließend rührt man das Filtrat bei Umgebungstemperatur 24 Stunden, wobei sich Kristalle bilden. Man entfernt die Kristalle durch Vakuum-Filtration, wäscht 2mal mit 20 ml Ethanol und trocknet den Rückstand 24 Stunden im Vakuum bei 50°C, wobei man 2,2 g kristallines m-AMSA-Monogluconatsalz erhält.
  • d) Das Gemisch aus m-AMSA-Base und Gluconsäure in einem Verhältnis von 2,5 Mol Gluconsäure je Mol m-AMSA-Base wird dadurch hergestellt, daß man 2 g m-AMSA-Base in 200 ml sterilem Wasser aufschlämmt. Zu dieser Aufschlämmung fügt man 5 ml einer 50%igen (w/v) Gluconsäurelösung innerhalb eines Zeitraums von 3 Minuten hinzu. Man erhält eine Lösung mit einem pH-Wert von 3,7. Die Lösung wird zur Trennung unlöslicher Bestandteile vakuum-filtriert. Anschließend lyophilisiert man vier 50-ml-Portionen des Filtrates 72 Stunden bei 27°C in einem Virtis-Laborlyophilisator. Das lyophilisierte Produkt enthält 2,5 Mol Gluconsäure je Mol m-AMSA-Base.
Löslichkeitsversuch
Zur Untersuchung der Löslichkeit werden Portionen der oben beschriebenen festen Formulierungen, welche einem Gehalt an m-AMSA-Base von 50 mg entsprechen, genau ausgewogen und in 15-ml-Flintgefäßen vorgelegt. Jedes der Systeme wird mit einem grauen Butyl-Stopfen verschlossen. Anschließend gibt man 10 ml Volumina steriles Wasser zu jedem Gefäß hinzu. Die Gefäße werden anschließend 2 bis 3 Minuten per Hand geschüttelt. Sämtliche Lösungen, ob vollständig oder unvollständig gelöst, werden mit einem 0,22-Millipor-Filter filtriert. Mit Hilfe der HPLC wird in den klaren Filtraten die Konzentration der m-AMSA-Base bestimmt. Diese Konzentrationen dienen als Maß für die Löslichkeit einer jeden Formulierung in Wasser.
Ergebnisse
Die Ergebnisse für die Zusammensetzungen a) bis d) sind in folgender Tabelle zusammengestellt.
Tabelle 1
Der Tabelle ist zu entnehmen, daß das aus dem Stand der Technik bekannte m-AMSA-Methansulfonat im oben beschriebenen Test eine Löslichkeit im Wäßrigen von nur 0,090 mg/ml besitzt. Das erfindungsgemäße m-AMSA-Monogluconatsalz (1 : 1) zeigt demgegenüber überraschenderweise eine sehr viel bessere Löslichkeit und bildet eine m-AMSA-Lösung von 3,25 mg/ml aus, was einer 36fachen Steigerung der Löslichkeit im Vergleich zum Stand der Technik entspricht. Beim Vorliegen eines Methansulfonsäureüberschusses (2 : 1 bezogen auf m-AMSA-Base) wurde eine Abnahme der Löslichkeit auf 0,082 mg/ml beobachtet. Demgegenüber war wiederum völlig überraschend, daß ein Gemisch aus m-AMSA-Base und überschüssiger Gluconsäure (1 : 2,5) eine m-AMSA-Base-Lösung von 4,71 mg/ml ergibt, was einer 57fachen Steigerung im Vergleich zum entsprechenden Methansulfonsäuregemisch entspricht.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß ausgehend von den Löslichkeitsdaten für das aus dem Stand der Technik bekannte Methansulfonatsalz des Wirkstoffes m-AMSA eine derart überraschend hohe Löslichkeit der erfindungsgemäßen Gluconat-Salze nicht zu erwarten war.

Claims (3)

1. Gluconatsalz von 4′-(9-Acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid ("m-AMSA").
2. Verfahren zur Herstellung des Gluconatsalzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (1) eine Lösung von m-AMSA und einer organischen Säure, ausgewählt unter Gluconsäure, Gluconolacton und Mischungen davon, in einem inerten, wäßrigen, polaren organischen Lösungsmittel mit einem Molverhältnis von organischer Säure zu m-AMSA von etwa 1 : 1 bis etwa 2 : 1 herstellt und das gewünschte Gluconatsalz aus der so hergestellten Lösung kristallisiert; oder
  • (2) eine wäßrige Lösung von m-AMSA und einer organischen Säure, ausgewählt unter Gluconsäure, Gluconolacton und Mischungen davon, in einem Molverhältnis von organischer Säure zu m-AMSA von etwa 2 : 1 bis 4 : 1 bildet und die so erhaltene wäßrige Lösung lyophilisiert.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
DE19813102026 1980-01-24 1981-01-22 "neues gluconatsalz, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische mittel, die dieses salz enthalten" Granted DE3102026A1 (de)

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