DE2623835B1 - Verfahren zur herstellung von natriumampicillin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von natriumampicillinInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen des Ampicillins, insbesondere des Natriumsalzes, die sich
zur Herstellung von Injektionslösungen eignen, sind bisher mehrfach beschrieben worden.
In der DT-PS 11 97 460 wird z. B. ein Verfahren zur Herstellung sehr reiner Salze des Ampicillins vorgeschlagen,
das darin besteht, rohes Ampicillin mit Trialkylamin in einem organischen Lösungsmittel zum
entsprechenden Ammoniumsalz umzusetzen und, nach Abtrennung von Verunreinigungen, durch weitere
Umsetzung mit einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalisalz einer Carbonsäure das
Alkalisalz des Ampicillins auszufällen.
Die DT-PS 11 97 460 lehrt, daß wäßrige Lösungen von Salzen des Ampicillins, die man beispielsweise
durch Lösen des Ampicillins in der berechneten Menge einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung herstellen
kann, nicht sehr beständig sind, so daß beim Eindampfen solcher Lösungen selbst unter den schonendsten
Bedingungen (Rotationsverdampfer, Gefriertrocknung) ein Salz gewonnen wird, in welchem das Ampicillin
bereits etwa zur Hälfte zerstört ist. Es schien also nicht möglich zu sein, das Natriumsalz des Ampicillins aus
wäßrigen Lösungen zu isolieren, ohne daß dabei eine beträchtliche Zersetzung des Ampicillins stattfindet.
Das Vorurteil, daß Natriumsalze des Ampicillins aus wäßrigen Lösungen ohne Zersetzung des Wirkstoffes
nicht isolierbar seien, ist bisher nicht in Zweifel gezogen worden. Dementsprechend wird in Folgeveröffentlichungen,
z.B. DT-OS 16 70111, DT-OS 16 70191, DT-OS 17 95129 und DT-OS 1903388, für die
Gewinnung von Natriumsalzen des Ampicillins als einzige brauchbare Methode generell stets das gleiche
Verfahren der doppelten Umsalzung von Ammoniumsalzen des Ampicillins in organischen Lösungsmitteln
vorgeschlagen.
Um so überraschender war es, daß das in der Literatur verbreitete Vorurteil nicht zutrifft. Es wurde
gefunden, daß Natriumampicillin aus wäßrigen Lösungen durch Lyophilisation gewonnen werden kann, das
gegenüber Handelsprodukten die gleiche Wirksamkeit und gleiche Beständigkeit aufweist.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin durch Gefriertrocknung vorgeschlagen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zu einer wäßrigen Suspension von Ampicillin bei einer
etwa 4° C nicht übersteigenden Temperatur eine wäßrige Lösung einer äquimolaren Menge oder bis zu
10% Unterschuß an Natronlauge, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat derart zufügt, daß keine lokale
Überalkalisierung auftritt, die erhaltene Lösung unverzüglich sterilfiltriert und das Filtrat sofort einfriert und
lyophilisiert.
Es wurde gefunden, daß eine Zersetzung des Wirkstoffes vermieden werden kann, wenn man dafür
Sorge trägt, daß bei der Herstellung der Lösung 1. die Temperatur möglichst niedrig gehalten wird, 2. Die
Zugabe der Natronlauge, des Natriumbicarbonats oder Natriumcarbonats so reguliert wird, daß keine lokale
Überalkalisierung eintritt und 3. das sterilfiltrierte Filtrat sofort für den Lyophilisationsvorgang eingefroren
wird. Die obere Reaktionstemperatur liegt etwa bei +40C. Vorteilhafter ist eine Arbeitstemperatur um O0C
oder darunter. Eine lokale Überalkalisierung und damit die Gegenwart größerer Mengen an unumgesetzter
Alkalibase lassen sich vermeiden, indem die Lösung ständig intensiv durchmischt wird. Vorteilhaft wird die
Basenlösung gleichfalls auf 0 bis 4° C gekühlt.
Als Ampicillin kann das racemische Produkt sowie dessen Epimeren, bevorzugt D-(-)-Ampicillin, sowohl in
wasserfreier als auch in hydratisierter Form eingesetzt werden.
Auf Grund von Stabilitätsuntersuchungen mit Natriumampicillin-Lösungen
in flüssigem und eingefrorenem Zustand wurde gefunden, daß das Natriumsalz in wäßriger Lösung bei 0 bis 4° C erst nach mehreren
Stunden eine erkennbare Zersetzung zeigt, während eine Salzlösung im eingefrorenen Zustand, beispielsweise
bei — 400C mehr als 2 Tage praktisch vollkommen stabil bleibt. Dies bedeutet für den Prozeß der
Salzherstellung und dessen Isolierung, daß als entscheidende Reaktionsphase jene Schritte zu betrachten sind,
während der das Ampicillinsalz in wäßriger Lösung vorliegt. Der Salzherstellungsprozeß vom Zeitpunkt der
Alkalibasenzugabe zur wäßrigen Ampicillinsuspension, über die Sterilfiltration bis zur Beendigung des
Einfrierungsvorgangs der wäßrigen Natriumsalzlösung für die Lyophilisation soll nicht länger als höchstens 3
Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, in Anspruch nehmen.
Demgegenüber kann man eine einmal eingefrorene Natriumampicillin-Lösung dann ohne Überhastung in
der dafür üblichen Zeit gefriertrocknen. Es konnte nämlich gezeigt werden, daß während des Lyophilisationsprozesses
selbst keinerlei Zersetzung des Ampicillins erfolgt. Selbst nach mehrmaligem Gefriertrocknen
ein und derselben Probe nach jeweils erfolgter Wiederauflösung in Wasser und sofortiger Lyophilisation
konnte kein gravierender Wirkungsabfall beobachtet werden.
Zwar ist es üblich, bei der Salzbildung die äquimolare Menge einer Base zu verwenden, doch kann gemäß der
Erfindung auch mit einem Unterschuß, beispielsweise bis zu 10%, gearbeitet werden. Da so erhaltene
Lyophilisat ist unter Praxisbedingungen noch spielend wasserlöslich.
Das erfindungsgemäß erhaltene Ampicillin-Natriumsalz
besitzt nach dem Gefriertrocknungsprozeß noch etwa 1,5% Wasser als Restfeuchte, die durch Optimierung
der Lyophilisationszeit bzw. einen nachgeschalteten separaten Trocknungsprozeß, z. B. im Vakuum über
Phosphorpentoxid, noch reduziert werden kann. Ein Präparat mit einer Restfeuchte von 1,5% zeigte nach
einer Lagerungszeit von 3 Monaten bei 25° C keine Zersetzung.
Die Ampicillin-Natriumsalze finden bei Infektionskrankheiten überall dort Verwendung, wo eine entsprechende
Therapie indiziert ist und die parenterale Applikation unumgänglich ist.
ORIGINAL INSPECTED
Zu einer auf etwa O0C gekühlten Suspension von
2,42 g (6 mMol) Ampicillin-Trihydrat in 24 ml Wasser werden unter intensivem Rühren und Kühlen 6 ml 5
(6 mMol) einer ebenfalls gekühlten 1-normalen Natronlauge innerhalb von etwa 5 Minuten zugetropft. Die
erhaltene klare Lösung wird sogleich sterilfiltriert und anschließend das Filtrat sofort in Bulk im shell-freezing-Verfahren
eingefroren. Nach erfolgter Lyophilisation werden 2,2 g weißes Natriumsalz des Ampicillins mit
einer Restfeuchte von 1,35% Wasser und einer mikrobiologischen Aktivität von 94% (nach U.S.P.-Standard)
erhalten.
Aufgrund von Gehaltsbestimmungen und Stabilitäts-Prüfungen des lyophilisierten Ampicillin-Natriumsalzes
konnte gegenüber dem Ausgangsampicillin und einer Natrium-Ampicillin-Handelsware praktisch keine Wirkungsabnahme
festgestellt werden.
Diese Prüfungen erfolgten:
a) I.R.-spektroskopisch, durch Messung der Extinktion
der jS-Lactamabsorptionsbande bei 1770 cm-' (5,65 μ) in KBr;
b) mikrobiologisch, bezogen auf den ILS.P.-Standard;
c) jodometrisch. Zur Prüfung der Lagerungsbeständigkeit wurde das
erfindungsgemäße Ampicillinsalz in Injektionsflaschen gefüllt, mit Gummistopfen und Aluminium-Bördelkappen
verschlossen und 3 Monate bei +25° C gelagert. Gegenüber den Ausgangswerten konnte kein Wirkungsabfall
ermittelt werden.
Eine Aufschlämmung von 24,18 g (60 mMol) Ampicillin-Trihydrat in 140 ml Wasser wird in der unter Beispiel
1 genannten Weise mit 55,2 ml 1-normaler Natronlauge
(8% Unterschuß) zum Ampicillin-Natriumsalz umgesetzt und unter genauer Einhaltung der im 1. Beispiel
beschriebenen Arbeitsweise isoliert.
Der Gehalts- und Stabilitätsnachweis des Lyophilisates erfolgte nach den im Beispiel 1 genannten
Methoden; so ergab beispielsweise der mikrobiologische Test 92% Gehalt an Wirkstoff (nach U.S.P.-Standard).
Eine Aufschlämmung von 2,418 kg (6 Mol) Ampicillin-Trihydrat
in 15 Ltr. Wasser wird unter strikter Einhaltung der im Beispiel 1 genannten Bedingungen
mit 300 ml 2-normaler Natronlauge umgesetzt und das Natriumsalz des Ampicillins als schneeweißes Pulver
durch Lyophilisation erhalten. Das Produkt ist lagerungsbeständig und zeigt im mikrobiologischen Test
einen Gehalt von 91,5% und im jodometrischen Test 92,7%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin durch Gefriertrocknung, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer wäßrigen Suspension von Ampicillin bei einer etwa 4° C nicht übersteigenden Temperatur eine wäßrige Lösung einer äquimolaren Menge oder bis zu 10% Unterschuß an Natronlauge, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat derart zufügt, daß keine lokale Überalkalisierung auftritt, die erhaltene Lösung unverzüglich sterilfiltriert und das Filtrat sofort einfriert und lyophilisiert.
Priority Applications (6)
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DE2623835A DE2623835C2 (de) | 1976-05-28 | 1976-05-28 | Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin |
US05/797,928 US4130558A (en) | 1976-05-28 | 1977-05-18 | Process for preparation of alkali metal salts of ampicillin |
JP6126577A JPS52151714A (en) | 1976-05-28 | 1977-05-27 | Preparation of alkaline salt of ampicillin |
GB22550/77A GB1522470A (en) | 1976-05-28 | 1977-05-27 | Process for the preparation of alkali metal salts of ampicillin |
ES459223A ES459223A1 (es) | 1976-05-28 | 1977-05-27 | Procedimiento para la preparacion de sales alcalinos de am- picilina, especialmente de ampicilina sodica. |
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