DE2623835B1

DE2623835B1 - Verfahren zur herstellung von natriumampicillin

Info

Publication number: DE2623835B1
Application number: DE19762623835
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Essig; Otto Dr Roos
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1976-05-28
Filing date: 1976-05-28
Publication date: 1977-06-16
Also published as: JPS52151714A; FR2352819B1; US4130558A; DE2623835C2; GB1522470A; FR2352819A1; ES459223A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen des Ampicillins, insbesondere des Natriumsalzes, die sich zur Herstellung von Injektionslösungen eignen, sind bisher mehrfach beschrieben worden.

In der DT-PS 11 97 460 wird z. B. ein Verfahren zur Herstellung sehr reiner Salze des Ampicillins vorgeschlagen, das darin besteht, rohes Ampicillin mit Trialkylamin in einem organischen Lösungsmittel zum entsprechenden Ammoniumsalz umzusetzen und, nach Abtrennung von Verunreinigungen, durch weitere Umsetzung mit einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalisalz einer Carbonsäure das Alkalisalz des Ampicillins auszufällen.

Die DT-PS 11 97 460 lehrt, daß wäßrige Lösungen von Salzen des Ampicillins, die man beispielsweise durch Lösen des Ampicillins in der berechneten Menge einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung herstellen kann, nicht sehr beständig sind, so daß beim Eindampfen solcher Lösungen selbst unter den schonendsten Bedingungen (Rotationsverdampfer, Gefriertrocknung) ein Salz gewonnen wird, in welchem das Ampicillin bereits etwa zur Hälfte zerstört ist. Es schien also nicht möglich zu sein, das Natriumsalz des Ampicillins aus wäßrigen Lösungen zu isolieren, ohne daß dabei eine beträchtliche Zersetzung des Ampicillins stattfindet.

Das Vorurteil, daß Natriumsalze des Ampicillins aus wäßrigen Lösungen ohne Zersetzung des Wirkstoffes nicht isolierbar seien, ist bisher nicht in Zweifel gezogen worden. Dementsprechend wird in Folgeveröffentlichungen, z.B. DT-OS 16 70111, DT-OS 16 70191, DT-OS 17 95129 und DT-OS 1903388, für die Gewinnung von Natriumsalzen des Ampicillins als einzige brauchbare Methode generell stets das gleiche Verfahren der doppelten Umsalzung von Ammoniumsalzen des Ampicillins in organischen Lösungsmitteln vorgeschlagen.

Um so überraschender war es, daß das in der Literatur verbreitete Vorurteil nicht zutrifft. Es wurde gefunden, daß Natriumampicillin aus wäßrigen Lösungen durch Lyophilisation gewonnen werden kann, das gegenüber Handelsprodukten die gleiche Wirksamkeit und gleiche Beständigkeit aufweist.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin durch Gefriertrocknung vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zu einer wäßrigen Suspension von Ampicillin bei einer etwa 4° C nicht übersteigenden Temperatur eine wäßrige Lösung einer äquimolaren Menge oder bis zu 10% Unterschuß an Natronlauge, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat derart zufügt, daß keine lokale Überalkalisierung auftritt, die erhaltene Lösung unverzüglich sterilfiltriert und das Filtrat sofort einfriert und lyophilisiert.

Es wurde gefunden, daß eine Zersetzung des Wirkstoffes vermieden werden kann, wenn man dafür Sorge trägt, daß bei der Herstellung der Lösung 1. die Temperatur möglichst niedrig gehalten wird, 2. Die Zugabe der Natronlauge, des Natriumbicarbonats oder Natriumcarbonats so reguliert wird, daß keine lokale Überalkalisierung eintritt und 3. das sterilfiltrierte Filtrat sofort für den Lyophilisationsvorgang eingefroren wird. Die obere Reaktionstemperatur liegt etwa bei +4⁰C. Vorteilhafter ist eine Arbeitstemperatur um O⁰C oder darunter. Eine lokale Überalkalisierung und damit die Gegenwart größerer Mengen an unumgesetzter Alkalibase lassen sich vermeiden, indem die Lösung ständig intensiv durchmischt wird. Vorteilhaft wird die Basenlösung gleichfalls auf 0 bis 4° C gekühlt.

Als Ampicillin kann das racemische Produkt sowie dessen Epimeren, bevorzugt D-(-)-Ampicillin, sowohl in wasserfreier als auch in hydratisierter Form eingesetzt werden.

Auf Grund von Stabilitätsuntersuchungen mit Natriumampicillin-Lösungen in flüssigem und eingefrorenem Zustand wurde gefunden, daß das Natriumsalz in wäßriger Lösung bei 0 bis 4° C erst nach mehreren Stunden eine erkennbare Zersetzung zeigt, während eine Salzlösung im eingefrorenen Zustand, beispielsweise bei — 40⁰C mehr als 2 Tage praktisch vollkommen stabil bleibt. Dies bedeutet für den Prozeß der Salzherstellung und dessen Isolierung, daß als entscheidende Reaktionsphase jene Schritte zu betrachten sind, während der das Ampicillinsalz in wäßriger Lösung vorliegt. Der Salzherstellungsprozeß vom Zeitpunkt der Alkalibasenzugabe zur wäßrigen Ampicillinsuspension, über die Sterilfiltration bis zur Beendigung des Einfrierungsvorgangs der wäßrigen Natriumsalzlösung für die Lyophilisation soll nicht länger als höchstens 3 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, in Anspruch nehmen.

Demgegenüber kann man eine einmal eingefrorene Natriumampicillin-Lösung dann ohne Überhastung in der dafür üblichen Zeit gefriertrocknen. Es konnte nämlich gezeigt werden, daß während des Lyophilisationsprozesses selbst keinerlei Zersetzung des Ampicillins erfolgt. Selbst nach mehrmaligem Gefriertrocknen ein und derselben Probe nach jeweils erfolgter Wiederauflösung in Wasser und sofortiger Lyophilisation konnte kein gravierender Wirkungsabfall beobachtet werden.

Zwar ist es üblich, bei der Salzbildung die äquimolare Menge einer Base zu verwenden, doch kann gemäß der Erfindung auch mit einem Unterschuß, beispielsweise bis zu 10%, gearbeitet werden. Da so erhaltene Lyophilisat ist unter Praxisbedingungen noch spielend wasserlöslich.

Das erfindungsgemäß erhaltene Ampicillin-Natriumsalz besitzt nach dem Gefriertrocknungsprozeß noch etwa 1,5% Wasser als Restfeuchte, die durch Optimierung der Lyophilisationszeit bzw. einen nachgeschalteten separaten Trocknungsprozeß, z. B. im Vakuum über Phosphorpentoxid, noch reduziert werden kann. Ein Präparat mit einer Restfeuchte von 1,5% zeigte nach einer Lagerungszeit von 3 Monaten bei 25° C keine Zersetzung.

Die Ampicillin-Natriumsalze finden bei Infektionskrankheiten überall dort Verwendung, wo eine entsprechende Therapie indiziert ist und die parenterale Applikation unumgänglich ist.

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 1

Zu einer auf etwa O⁰C gekühlten Suspension von 2,42 g (6 mMol) Ampicillin-Trihydrat in 24 ml Wasser werden unter intensivem Rühren und Kühlen 6 ml 5 (6 mMol) einer ebenfalls gekühlten 1-normalen Natronlauge innerhalb von etwa 5 Minuten zugetropft. Die erhaltene klare Lösung wird sogleich sterilfiltriert und anschließend das Filtrat sofort in Bulk im shell-freezing-Verfahren eingefroren. Nach erfolgter Lyophilisation werden 2,2 g weißes Natriumsalz des Ampicillins mit einer Restfeuchte von 1,35% Wasser und einer mikrobiologischen Aktivität von 94% (nach U.S.P.-Standard) erhalten.

Aufgrund von Gehaltsbestimmungen und Stabilitäts-Prüfungen des lyophilisierten Ampicillin-Natriumsalzes konnte gegenüber dem Ausgangsampicillin und einer Natrium-Ampicillin-Handelsware praktisch keine Wirkungsabnahme festgestellt werden.

Diese Prüfungen erfolgten:

a) I.R.-spektroskopisch, durch Messung der Extinktion der jS-Lactamabsorptionsbande bei 1770 cm-' (5,65 μ) in KBr;

b) mikrobiologisch, bezogen auf den ILS.P.-Standard;

c) jodometrisch. Zur Prüfung der Lagerungsbeständigkeit wurde das

erfindungsgemäße Ampicillinsalz in Injektionsflaschen gefüllt, mit Gummistopfen und Aluminium-Bördelkappen verschlossen und 3 Monate bei +25° C gelagert. Gegenüber den Ausgangswerten konnte kein Wirkungsabfall ermittelt werden.

Beispiel 2

Eine Aufschlämmung von 24,18 g (60 mMol) Ampicillin-Trihydrat in 140 ml Wasser wird in der unter Beispiel 1 genannten Weise mit 55,2 ml 1-normaler Natronlauge (8% Unterschuß) zum Ampicillin-Natriumsalz umgesetzt und unter genauer Einhaltung der im 1. Beispiel beschriebenen Arbeitsweise isoliert.

Der Gehalts- und Stabilitätsnachweis des Lyophilisates erfolgte nach den im Beispiel 1 genannten Methoden; so ergab beispielsweise der mikrobiologische Test 92% Gehalt an Wirkstoff (nach U.S.P.-Standard).

Beispiel 3

Eine Aufschlämmung von 2,418 kg (6 Mol) Ampicillin-Trihydrat in 15 Ltr. Wasser wird unter strikter Einhaltung der im Beispiel 1 genannten Bedingungen mit 300 ml 2-normaler Natronlauge umgesetzt und das Natriumsalz des Ampicillins als schneeweißes Pulver durch Lyophilisation erhalten. Das Produkt ist lagerungsbeständig und zeigt im mikrobiologischen Test einen Gehalt von 91,5% und im jodometrischen Test 92,7%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin durch Gefriertrocknung, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer wäßrigen Suspension von Ampicillin bei einer etwa 4° C nicht übersteigenden Temperatur eine wäßrige Lösung einer äquimolaren Menge oder bis zu 10% Unterschuß an Natronlauge, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat derart zufügt, daß keine lokale Überalkalisierung auftritt, die erhaltene Lösung unverzüglich sterilfiltriert und das Filtrat sofort einfriert und lyophilisiert.