AT380258B - Verfahren zur herstellung von natrium-ampicillin - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Ampicillin (Natrium-6- [D (-)-   - a-aminophenylacetamido]-Penicillanat).   Verfahren zur Herstellung von Natrium-Ampicillin sind in der Literatur schon mehrfach beschrieben, so unter anderem in den AT-PS   Nr. 242296, Nr. 272517   und Nr. 306236. 



   Die AT-PS Nr. 242296 und Nr. 272517 beschreiben Verfahren, bei denen Ampicillin durch Einwirkung organischer Amine, die zum Teil in beträchtlichem Überschuss angewendet werden, in ein in organischen Lösungsmitteln lösliches Aminsalz überführt wird. Aus dieser Lösung wird dann durch Zugabe eines in organischen Lösungsmitteln löslichen Natriumsalzes das Natrium-Ampicillin ausgefällt. Die Einwirkung von Aminen auf den hochreaktiven   ss-Lactamring   führt jedoch, insbesondere in Anwesenheit von Wasserspuren, die sich in einem technischen Prozess fast unmöglich oder nur unter erheblichem Aufwand vermeiden lassen, unweigerlich zu Spaltprodukten und hiemit zu reinheitsmässig minderwertigen Endprodukten. 



   In der AT-PS Nr. 306236 wird ein Verfahren beschrieben, in dem Ampicillin durch Einwirkung von Silylierungsreagenzien in ein in organischen Lösungsmitteln lösliches Trialkylsilylderivat überführt wird. Aus der erhaltenen Lösung wird dann durch Zugabe von z. B. Na-Äthylhexanoat das Endprodukt ausgefällt. Dieses Verfahren vermeidet zwar die Anwendung von organischen Aminen, ist aber durch die Anwendung von sehr teuren Silylierungsreagenzien sehr aufwendig und daher für eine rationelle industrielle Produktion nicht geeignet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt die Herstellung von Natrium-Ampicillin ohne Anwendung von organischen Basen oder Silylierungsmitteln. Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass beim Hinzufügen der Lösung eines Natriumsalzes einer Carbonsäure mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel,   z. B.   in Isopropanol, Butylacetat, Methylisobutylketon, zu einer Suspension von wasserfreiem Ampicillin in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie Isopropanol, Methylenchlorid und Chlororom, bei Temperaturen zwischen 0 und   40 C,   vorzugsweise zwischen 0 und   20 C,   nach kurzem Rühren eine klare Lösung entsteht. 



  Aus dieser metastabilen Lösung lässt sich das Natriumsalz des Ampicillins, gegebenenfalls nach Filtration der Lösung, durch Animpfen mit Natrium-Ampicillin zur Kristallisation bringen und scheidet sich als weisser, sandartiger und sehr gut filtrierbarer Niederschlag in sehr guter Ausbeute und Reinheit ab. 



   Es ist bekannt, dass Ampicillin in wässeriger Lösung instabil ist (s. Analytical Profiles of Drug Substances   Vol. 2,   K. Florey Ed., p27). Bei Aufarbeitung von Ampicillin in wässerigem Medium entsteht daher bei Ansatzverzögerung, bedingt durch die notwendigen längeren Standzeiten vor dem Einfrieren, ein Absinken der Ausbeuten. Da bei dem erfindungsgemässen Verfahren nur Ampicillin gegenüber völlig inerte Lösungsmittel zur Anwendung kommen und zusätzlich auf die Verwendung von basischen Aminen verzichtet werden kann, ist eine Vergrösserung des Herstellungsmassstabes ohne Einbusse an Endproduktqualität möglich. Das vorliegende Verfahren stellt daher auf Grund der erreichbaren Produktqualität und der industriellen Durchführbarkeit einen wesentlichen Fortschritt gegenüber dem Verfahren der DE-PS Nr. 2623835 dar.

   Das neue Verfahren erlaubt somit ohne Einsatz von Aminen bzw. Sylilierungsreagenzien eine bedeutend wirtschaftlichere Herstellung von Natrium-Ampicillin. Auch die Regenerierung des bei der Herstellung verwendeten Lösungsmittels wird durch den Wegfall dieser zusätzlichen Reagenzien bedeutend vereinfacht. 



   In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   Beispiel : 7 g wasserfreies Ampicillin werden in 140 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert, die Suspension wird auf   100   gekühlt und unter Rühren mit 22 ml einer einmolaren Lösung von Natrium-Äthylhexanoat in Methylisobutylketon versetzt. Nach kurzer Zeit entsteht eine klare Lösung. Nun wird mit einer kleinen Menge Natrium-Ampicillin angeimpft und dann 2 h bei 10 bis   250 gerührt.   Natrium-Ampicillin kristallisiert aus und wird nach einstündigem Nachrühren bei 0 bis 50 abfiltriert, gewaschen und im Vakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet. 



   Ausbeute : 93, 8% d. Th. ;
Gehalt (Bestimmung durch   HPLC)   : 93, 8%, bezogen auf wasserfreies Ampicillin.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Natrium-Ampicillin, dadurch gekennzeichnet, dass wasserfreies Ampicillin, suspendiert in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, durch Zugabe eines in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel gelösten Natriumsalzes einer Carbonsäure mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen bei Temperaturen von 0 bis 40 C gelöst wird und aus dieser Lösung das EMI2.1 wasserfreie Ampicillin Methylenchlorid verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Natriumsalz der Carbonsäure in Methylisobutylketon gelöst ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Natriumsalz-Natrium-Äthylhexanoat verwendet wird.