AT392278B - Verfahren zur herstellung von 6-(d-(-)-alpha-(4- ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)- phenylazetamido)-penicillansaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6-(d-(-)-alpha-(4- ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)- phenylazetamido)-penicillansaeure Download PDFInfo
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Description
AT 392 278 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure (I), welche unter der internationalen Bezeichnung Piperacillin bekannt ist.
-CH - NH -CO
0
Das Piperacillin kennzeichnet sich durch einen breiten Bereich antimikrobieller Wirkung, gut ausgeprägt gegenüber den gramnegativen Mikroorganismen Pseudomonas aeruginosa, Propeus vulgaris, Saratia-Arten, Enterobakteria und einigen anaeroben von klinischer Bedeutung. Es wird erfolgreich als Natriumsalz bei der systematischen Behandlung von Lungenentzündungen, Meningitis (Hirnhautentzündung), septiseme Infektionen der Hamwege und anderen Infektionen eingesetzt. In der BE-PS 892,370 ist die Herstellung des Piperacillins durch Acylieren der Aminogruppe des D-(-)-Phenylglycins mit silyliertem 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin beschrieben, wonach die hergestellte Verbindung mit 6-Aminopenicillansäure in Anwesenheit von Cyclohexylcarbodiimid reagiert. Es wird eine Piperacillinsäure mit einer 72 %igen Ausbeute, bezogen auf die 6-Aminopenicillansäure, erhalten.
In derselben Patentschrift ist auch ein anderes Verfahren für die Herstellung der Piperacillinsäure aus Ampicillin-Trihydrat durch vorheriges Phosgenieren desselben über die Aminogruppe und eine Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 4-Ethyl-2,3-Dioxopiperazin beschrieben. Die Ausbeute, bezogen auf Ampicillin, beträgt 95 %. Die GB-PS 1,517,098 beschreibt die Herstellung der Piperacillinsäure von Estern der 6-(Phenylacetamido)-penicillansäure oder ihres Kaliumsalzes. Diese Verbindungen werden einem Iminochloridabbau unterzogen und die hergestellte 6-Aminopenicillansäure wird, ohne daß sie vom Reaktionsgemisch isoliert wird, mit dem gemischten Anhydrid der D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure und Ethylchlorformiat acyliert. Es wird Piperacillinsäure mit Ausbeuten von 32 % bis 87 % in Abhängigkeit vom Ausgangsprodukt erhalten.
Die Nachteile dieser Verfahren bestehen in den komplizierten Arbeitsverhältnissen, wie aggressive Medien, Minustemperaturen und/oder in den niedrigen Ausbeuten.
Gemäß der US-PS 4,087,424, Beispiel 22, wird Piperacillinsäure durch Silylieren von Ampicillin mit Trimethylsilylchlorid in wasserfreiem Medium von trockenem Ethylacetat in Anwesenheit von Triethanolamin und nachfolgendes Acylieren des erhaltenen Silylderivats mit 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinylcarbonylchlorid bei einer Temperatur von 15 - 20 °C während zwei Stunden hergestellt. Nach der Abtrennung des Niederschlags vom Triethylaminhydrochlorid wird zum Filtrat Butanol zur Auskristallisierung der Piperacillinsäure beigefügt. Die Ausbeute an Produkt beträgt 90 %.
Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß man in einem absolut trockenem Medium arbeiten muß und im großen Aufwand an organischem Lösungsmittel und Silylierungsmittel.
Im Beispiel 23 der oben angegebenen US-PS wird die Herstellung von Piperacillinsäure ohne vorheriges Silylieren von Ampicillin in wässerig-organischem Medium, insbesondere in einem Ethylacetat-Medium, in Anwesenheit einer Base beschrieben. Die Ausbeute beträgt 84,8 %.
In der GB-PS 2 095 661 B wird eine Vervollkommnung des letzteren der oben angegebenen Verfahren beschrieben, wobei die Ausbeute der Piperacillinsäure bis 94 - 96 % bei Durchführung der Reaktion und Fällung der Säure unter Bedingungen, die für die Gewinnung einer hohen Ausbeute eines zu filtrierenden Kristallprodukts kritisch erscheinen, beträgt. Bei der Kombination der kritischen Bedingungen wird insbesondere auf das Ethylacetat als ein von den absolut obligatorischen kritischen Faktoren hingewiesen, insbesondere während der Kristallisationsphase. Es wird betont, daß jedes Variieren der angegebenen kritischen Reaktionsmedien und Bedingungen für den Reaktionsablauf der Verhältnisse des organischen Lösungsmittels zum Wasser und dem Ausgangsampicillin, der Temperatur, dem pH-Wert usw. entweder zu einer Verminderung der Ausbeute oder zum Erhalt einer amorphen und wahrscheinlich verunreinigten Masse führt, die schwer zu filtrieren und vom Reaktionsmedium abzutrennen ist. -2-
AT 392 278 B
Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen darin, daß die Kristallisation der Säure innerhalb kritisch enger Grenzen der technologischen Parameter erfolgt und die Gefahr besteht, daß die Kristalle in eine nicht zu filtrierende klebrige Masse übergehen, wodurch das Verfahren schwer nachvollziehbar und industriell nicht anwendbar wird. Außerdem verläuft die Kristallisation in Anwesenheit einer großen Lösungsmittelmenge - Ethylacetat (mindestens zirka 10 :1, bezogen auf das eingesetzte Ampicillin und Endprodukt, und zirka 2:1-bezogen auf das im Reaktionsgemisch benutzte Wasser), unter ununterbrochenem Rühren des Mediums während einer verhältnismäßig langen Zeit (2 bis 5 Stunden).
Wegen der großen Mischbarkeit des Ethylacetats und des Wassers (8,6 %) müssen große Mengen an organischem Lösungsmittel regeneriert werden, u. zw. sowohl aus der organischen als auch aus der wässerigen Phase des Reaktionsmediums. Dies erfordert die Durchführung zusätzlicher Operationen, welche den hinsichtlich der Betriebsverhältnisse sowieso schwer durchzuführenden Prozeß wesendich komplizieren und verteuern, insbesondere bei einer tonnenweisen Piperacillinherstellung. Wenn man die Bedeutung dieses Antibiotikums für die Therapeutik und die Notwendigkeit, dieses tonnenweise herzustellen, in Betracht zieht, ist es offensichüich, daß ein technologisch verbessertes und ökonomisch günstigeres Verfahren für seine Herstellung unentbehrlich ist.
Die US-PS 4 379 152 beschreibt im Beispiel 11 die Herstellung des Natriumsalzes der 6-[D-(-)-alpha-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-amino)-phenylacetamido]-penicillansäure (Piperacillin). Die Acetylierung der 6-[D-(-)-alpha-(Amino)-phenylacetamido)]-penicillansäure erfolgt in wässerig-organischem Medium in Anwesenheit einer Base (Triethylamin), wobei Tetrahydrofuran und Ethylacetat eingesetzt werden.
Das in diesem Beispiel beschriebene Verfahren ist wesentlich komplizierter als das gemäß vorliegender Erfindung, und zwar deshalb, weil am Ende der Kondensation das Tetrahydrofuran abgedampft werden muß, die Kondensation länger dauert, der Aufwand an organischem Lösungsmittel 10 Mal größer ist als beim erfindungsgemäßen Verfahren, zwei verschiedene Lösungsmittel, nämlich Tetrahydrofuran und Ethylacetat, die sodann einzeln rückgewonnen werden müssen, eingesetzt werden und die Ausbeute an Piperacillinsäure geringer ist.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Lösungsmittel gehören einer anderen chemischen Verbindungsklasse an als Ethylacetat, so daß erfindungsgemäß ein anderes Verhältnis von Wasser und Lösungsmittel eingehalten werden kann und die Anwendung von mindestens um die Hälfte kleinerer Lösungsmittelmengen gegenüber der vorgenannten US-PS 4 379 152 erforderlichen Lösungsmittelmengen ermöglicht wird.
Aufgabe der Erfindung war es nun, ein industriell einsetzbares Verfahren für die Herstellung von Piperacillinsäure mit hoher Ausbeute und Reinheit zu erarbeiten, bei welchem dieses Produkt in Form eines gut strukturierten Niederschlags zu erhalten ist, wobei es möglich ist, den Prozeß bei kritischen Bedingungen für die Bildung dieses Niederschlags und bei Benutzung kleinerer Mengen und technisch leichter regenerierbarer Lösungsmittel durchzuführen.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 6-[D-(-)-alpha-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure durch Acylierung von Ampicillin (6-D-(-)-alpha-(Aminophenylacetamido)-penicillansäure)) mit 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylchlorid in wässerig-organischem Medium in Anwesenheit einer Base und nachfolgender Abtrennung dieser Säure nach Ansäuern des sie enthaltenden Mediums, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Acylierung im genannten Medium mit aliphatischen chlorierten C ^^-Kohlenwasserstoffen als organisches Lösungsmittel bei einem Verhältnis von 4 bis 6 Volumsteilen des Lösungsmittels zu 1 Gewichtsteil Ausgangsampicillin durchgeführt wird, wonach das organische Lösungsmittel abgetrennt, die wässerige Schicht bis auf eine Temperatur von 0 bis 10 °C, insbesondere 0 bis 5 °C, gekühlt, sodann bis auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2,3 angesäuert und der erhaltene Niederschlag nach einer einstündigen Standzeit bei der gleichen Temperatur filtriert wird.
Das Acylieren des Ampicillins nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise in einem Medium aus 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlorid durchgeführt, wobei das Verhältnis von Wasser zu organischem Lösungsmittel bei 10 : 5 bis 10: 3 Volumenteilen liegt. Die wässerige Schicht wird vorzugsweise bis zu einer Temperatur von 0° bis 5° abgekühlt und diese Temperatur wird während der Ansäuerung und beim Stehenlassen sowie beim Filtrieren des hergeslellten Niederschlags aufrechterhalten.
Das Natriumsalz der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Piperacillinsäure kann leicht nach den bekannten und im Stand der Technik beschriebenen Verfahren erhalten werden. Als Ausgangsprodukt kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Ampicillin benutzt werden, welches in das Reaktionsmedium eingebracht oder in diesem auf bekannte Weise, zum Beispiel aus 6-Aminopenicillansäure, hergestellt werden kann. Es kann unmittelbar, ohne Isolierung, für die weitere Acylierung zum Piperacillin benutzt werden. Überraschenderweise und wider alles Erwarten wird die Piperacillinsäure erfindungsgemäß in Form eines gut ausgebildeten und zu filtrierenden Niederschlags bei hoher Ausbeute und mit einer Reinheit, die den Erfordernissen der XXI amerikanischen Pharmakopoe entspricht, erhalten, ohne daß es notwendig ist, die im Stand der Technik definierten Reaktionsverhältnisse einzuhalten, insbesondere was die Art des organischen Lösungsmittels, sein Verhältnis zum Ausgangsprodukt und zum Wasser, und seine Anwesenheit im Kristallisationsmedium betrifft. Es besteht keine Gefahr für eine Umwandlung des Produkts in eine klebrige nicht zu filtrierende Masse. Die Kristallisation wird bei wesentlich günstigeren Bedingungen für die Erhaltung der Eigenschaften des herzustellenden Produkts durchgeführt, nämlich nur in einem wässerigen Medium, bei einer -3-
AT 392 278 B niedrigeren als die im Stand der Technik zugelassenen Temperatur und in einer verhältnismäßig kürzeren Zeit.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten organischen Lösungsmittel werden in einer mindestens doppelt kleineren Menge eingesetzt, da sie praktisch mit dem Wasser fast nicht mischbar sind (etwa 10 Mal weniger mischbar als Ethylacetat); sie können völlig und gleichzeitig vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden und sind für sich technologisch bequemer wiedergewinnbar als Ethylacetat; diese Lösungsmittel können wesentlich bequemer und vollständiger bei verhältnismäßig geringem Energieaufwand und ohne Gefahr von Umweltverschmutzungen rückgewonnen werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird auch eine wesentlich höhere Produktivität pro Reaktionsvolumen-Einheit bei einer verminderten Menge des organischen Lösungsmittels erzielt, da das Zufügen und die Anwesenheit desselben während der Kristallisationsphase der Reaktion vermieden wird.
Anhand der nachstehend angeführten Beispiele wird die Erfindung näher erläutert:
Beispiel 1:
Herstellung von 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure-
MonohydiaL
Zu einer Suspension von 13,5 g (0,0335 Mol) Ampicillin-Trihydrat in einem Gemisch aus 50 ml 1.2- Dichlorethan und 120 ml Wasser werden bei einer Temperatur von 15 bis 20 °C unter Rühren 6,5 g (0,0714 Mol) Natriumbicarbonat und 8,0 g (0,0391 Mol) 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylchlorid während 15 Minuten auf solche Weise zugegeben, daß der pH-Wert in den Grenzen von 7,5 bis 8,5 liegt Nach Rühren während 20 Minuten bei derselben Temperatur werden die wässerige und die organische Schicht voneinander getrennt.
Die wässerige Schicht wird mit 1 g Aktivkohle bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C während 30 Minuten behandelt. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand auf dem Filter mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Gemisch aus Filtrat und Waschwasser wird bei der gleichen Temperatur unter Rühren mit 2N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 bis 2,3 versetzt. Nach einer Stehzeit der angesäuerten Lösung bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde wird der hergestellte Niederschlag von 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino)-phenylacetamidoJ-penicillansäure-Monohydrat abfiltriert, mit 60 ml Wasser von 5 °C gespült und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von 40 bis 50 °C getrocknet. F = 157-160 °C, Ausbeute 17,38 g (96,25 %), bezogen auf das Ausgangsampicillin, Aktivität (nach USPXXI) 954,6 μg/mg, Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 2,99, Reinheit 98,4 %.
Beispiel 2:
Herstellung von 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure.
Zu einer Suspension von 10,2 g (0,0253 Mol) Ampicillin-Trihydrat in 90 ml Wasser werden 5 g (0,0595 Mol) Natriumbicarbonat und 7 g (0,0343 Mol) 4-Ethyl-2,3-dioxopiperacino-l-cafbonylchlorid, aufgelöst in 40 ml Methylenchlorid während 10 Minuten bei einer Temperatur von 10-20 °C auf solche Weise zugegeben, so daß der pH-Wert des Mediums am Ende des Vorganges zwischen 7,5 und 8,5 liegt. Nach Rühren während 20 Minuten werden beide Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wird mit 0,8 g Aktivkohle bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C während 30 Minuten behandelt und filtriert. Der auf dem Filter verbliebene Rückstand wird mit 15 ml kaltem Wasser gespült Zu dem Gemisch aus Filtrat und Waschwasser wird bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C 2N HCl bis zu einem pH-Wert = 1,5-2,3 zugegeben. Nach einer Standzeit von 1 Stunde bei dergleichen Temperatur wird der ausgeschiedene Niederschlag von Piperacillinsäure abfiltriert, mit 40 ml kaltem Wasser gewaschen und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von zirka 40 - 50 °C getrocknet. Ausbeute: 13,0 g (96,0 %), Aktivität 945 μg/mg, Feuchtigkeit 3,74, Reinheit 98,19 %.
Beispiel 3:
Herstellung von 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure,
Natriumsalz. 12 g (0,0224 Mol) 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure-Monohydrat werden in 90 ml bidestilliertem Wasser suspendiert und bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C mit μ,882 g (0,0224 Mol) Natriumbicarbonat (analysenrein) in Anteilen derart versetzt, daß der pH-Wert des Mediums im Bereich von 6-7 liegt. Sodann wird die Lösung mit Aktivkohle (1,0 g) behandelt, dann durch einen Sterilfilter filtriert und der Gefriertrocknung unterworfen. F = 185-187 °C (Zers.) Aktivität 945 μg/mg (für Trockensubstanz), Reinheit 98,2 %.
Beispiel 4:
Herstellung von 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure,
Natrium salz.
Zu einer Suspension von 13,5 g (0,0335 Mol) Ampicillin-Trihydrat in 120 ml Wasser werden 6,5 g (0,0714 Mol) Natriumbicarbonat und 8 g (0,0391 Mol) 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazino-l-carbonylchlorid in 60 ml 1.2- Dichlorethan während 20 Minuten bei einer Temperatur von 10 bis 20 °C so aufgelöst, daß am Ende des -4-
Claims (3)
- AT 392 278 B Vorganges der pH-Wert des Mediums 7,5 - 8,5 beträgt. Nach 20-minutenlangem Rühren bei der gleichen Temperatur werden beide Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wird auf 0 - 5 °C gekühlt, mit Aktivkohle 30 Minuten lang behandelt und filtriert. Der Rückstand auf dem Filter wird mit 20 ml kaltem Wasser gewaschen. Zu dem Gemisch aus Filtrat und Waschwasser werden bei derselben Temperatur 2N HCl bis zu einem pH-Wert = 1,5 - 2,3 zugegeben. Nach einer Verweilzeit von einer Stunde wird der Niederschlag abfiltriert und mit 60 ml kaltem bidestilliertem Wasser gewaschen. Der feuchte Niederschlag von Piperacillinsäure wird in 120 ml apyrogenem bidestilliertem Wasser suspendiert und in kleinen Portionen mit 2,70 g Natriumbicarbonat (analysenrein) versetzt Am Ende des Prozesses muß der pH-Wert des Mediums 6,0 - 6,5 betragen. Die Lösung wird steril filtriert. Nach der Bestimmung der Konzentration wird sie in Flakons gegossen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 17,3 g (95,8 %), F = 185-187 °C (Zers.), Aktivität 950 pg/mg (für Trockensubstanz), Reinheit 98,75%. Beispiel 5: Unter Rühren werden 13,15 g (0,13 Mol) Triethylamin zu einer Suspension von 4,5 g (0,075 Mol) Carbamid und 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 20 °C zugegeben. Es werden 14,87 g (0,13 Mol) Trimethylsilylchlorid beigefügt. Nach 30 minutiger Auflösung bei einer Temperatur von 20 °C wird die Temperatur bis 40 °C erhöht und bei dieser Temperatur noch 60 Minuten gerührt. Danach wird die Suspension bis -25 °C abgekühlt und mit 10,8 g (0,05 Mol) D-(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid versetzt. Die Temperatur wird auf -5 °C erhöht und das Rühren wird noch 75 Minuten bei dieser Temperatur fortgesetzt. Es werden 110 ml Wasser beigefügt und nach minutenlangem Rühren werden beide Schichten getrennt. Zu der wässerigen Schicht wird verdünntes Ammoniak bis zu einem pH-Wert = 6 zugegeben und bei einer Temperatur von 10 °C werden 8,6 g Natriumbicarbonat und 12,07 g 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-carbonylchlorid, aufgelöst in 70 ml Methylenchlorid, während 15 Minuten zugegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren werden beide Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wird mit 1,2 g Aktivkohle bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C während 30 Minuten behandelt und filtriert. Der Rückstand auf dem Filter wird mit 20 ml Wasser gewaschen. Zu dem Gemisch aus Filtrat und Waschwasser wird 2 N HCl bis zu einem pH-Wert = 1,5 - 2,3 bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C zugegeben und nach einstündiger Standzeit wird abfiltriert. Der Niederschlag von 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-carbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure-Monohydrat wird mit 60 ml kaltem Wasser gewaschen und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von 40 bis 50 °C getrocknet. Ausbeute: 23,98 g (90,4 %), bezogen auf die 6-Aminopenicillansäure. F = 157-160 °C, Aktivität 940 pg/mg, Reinheit 98 %. Beispiel 6: Herstellung von 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure, Natriumsalz. Es werden 2,5 g 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure in trockenem Ethylacetat aufgelöst. Zur Lösung wird 1 g Magnesiumsulfat zugegeben, 30 Minuten gerührt, filtriert und zum Filtrat werden tropfenweise 0,3 g in 20 ml trockenem Ethylacetat aufgelöstes Natriumhexanoat beigefügt. Dabei fallen weiße Kristalle aus. Die letzteren werden filtriert, mit trockenem Ethylacetat und Ether gewaschen und unter Vakuum bei 5 mm Druck und 40 °C getrocknet. Es werden 2,7 g des Natriumsalzes der 6-[D-(-)-a-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazincarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure erhalten. Ausbeute - 95 %, F = 185-187 °C (Zers.), Aktivität 953 pg/mg (für Trockensubstanz), Reinheit 99 %. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-[D-(-)-alpha-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-penicillansäure durch Acylierung von Ampicillin (6-D-(-)-alpha-(Aminophenylacetamido)-penicillansäure)) mit 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylchlorid in wässerig-organischem Medium in Anwesenheit einer Base und nachfolgender Abtrennung dieser Säure nach Ansäuern des sie enthaltenden Mediums, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung im genannten Medium mit aliphatischen chlorierten Cj^- Kohlenwasserstoffen als organisches Lösungsmittel bei einem Verhältnis von 4 bis 6 Volumsteilen des Lösungsmittels zu 1 Gewichtsteil Ausgangsampicillin durchgeführt wird, wonach das organische Lösungsmittel abgetrennt, die wässerige Schicht bis auf eine Temperatur von 0 bis 10 °C, insbesondere 0 bis 5 °C, gekühlt, sodann bis auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2,3 angesäuert und der erhaltene Niederschlag nach einer einstündigen Standzeit bei der gleichen Temperatur filtriert wird. -5- AT 392 278 B
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung des Ampicillins in einem 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlorid enthaltenden Medium durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Wasser zu 5 organischem Lösungsmittel 10 : 5 bis 10 : 3 Volumsteile beträgt. -6-
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