JPS62103089A - ６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法 - Google Patents
６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法Info
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- JPS62103089A JPS62103089A JP19073986A JP19073986A JPS62103089A JP S62103089 A JPS62103089 A JP S62103089A JP 19073986 A JP19073986 A JP 19073986A JP 19073986 A JP19073986 A JP 19073986A JP S62103089 A JPS62103089 A JP S62103089A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
この発明は６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオク
ソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−７エニルアセ
トアミドーペニシラン酸（又はピペラジリンと一般に呼
ばれている）の製造方法に関する。
ソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−７エニルアセ
トアミドーペニシラン酸（又はピペラジリンと一般に呼
ばれている）の製造方法に関する。
（従来の技術）
ピペラジリンは広い抗菌活性、特にダラム陰性微生物、
プソイドモーナス アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） ｓ尋常変形菌（Ｐｒ
ｏｔｅｕａｖｕｌｇａｒｉｓ ） ｓセラチアｌａ （
Ｓｅｒｒａｔｉｍ ） ％腸バクテリアおよびその他の
臨床上重要な嫌気性バクテリアに対し効果があることが
知られている。たとえば肺炎、髄膜炎、尿道の敗血症等
の治療にそのナトリウム塩が効果的に使用されている。
プソイドモーナス アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） ｓ尋常変形菌（Ｐｒ
ｏｔｅｕａｖｕｌｇａｒｉｓ ） ｓセラチアｌａ （
Ｓｅｒｒａｔｉｍ ） ％腸バクテリアおよびその他の
臨床上重要な嫌気性バクテリアに対し効果があることが
知られている。たとえば肺炎、髄膜炎、尿道の敗血症等
の治療にそのナトリウム塩が効果的に使用されている。
このピペラジリンの製造法としてベルギー特許第８９２
．３７０にはＤ−α−フェニルグリシンのアミノ基金シ
リル化４−エチル−２，３−ジオクツピペラジンでアシ
ル化し、得られた生成物をシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下で６−アミンペニシラン酸と反応させ、ピペ
ラジリン酸を７２％の収率で得ることが開示されている
。この特許には。
．３７０にはＤ−α−フェニルグリシンのアミノ基金シ
リル化４−エチル−２，３−ジオクツピペラジンでアシ
ル化し、得られた生成物をシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下で６−アミンペニシラン酸と反応させ、ピペ
ラジリン酸を７２％の収率で得ることが開示されている
。この特許には。
別法としてアンピシリン３水和物から、そのアミン基の
予備的ホスゲン化処理およびその生成物の４−エチル−
２，３−ジオクツピペラジンとの反応を経てピペラジリ
ン酸ｔ−製造することを開示している。
予備的ホスゲン化処理およびその生成物の４−エチル−
２，３−ジオクツピペラジンとの反応を経てピペラジリ
ン酸ｔ−製造することを開示している。
英国特許４１，５１７，０９８には６−７エニルアセト
アミドーペニシラン酸のエステル又は七のカリウム塩か
らピペラジリン酸を製造する方法が開示されている。こ
れら出発化合物はノミツクロリドで分解し、得られた６
−ＡＰＡを、反応混合物から単離することなく、無水
Ｄ−α−（４−エチル−２゜３−ジオクソ−１−ピペラ
ジノカルボニルアミノ）７エ二ル酢酸およびエチルクロ
ロホルミエートの混合物を用いてアシル化する。その結
果、ピペラジリン酸を３２〜８７％の収率で得られると
している。
アミドーペニシラン酸のエステル又は七のカリウム塩か
らピペラジリン酸を製造する方法が開示されている。こ
れら出発化合物はノミツクロリドで分解し、得られた６
−ＡＰＡを、反応混合物から単離することなく、無水
Ｄ−α−（４−エチル−２゜３−ジオクソ−１−ピペラ
ジノカルボニルアミノ）７エ二ル酢酸およびエチルクロ
ロホルミエートの混合物を用いてアシル化する。その結
果、ピペラジリン酸を３２〜８７％の収率で得られると
している。
しかし、これらの方法の欠点は有害な媒体、低温等の製
造条件の複雑化のほか収率も悪いことである。
造条件の複雑化のほか収率も悪いことである。
米国特許Ａ４，０８７，４２４にはトリエタノールアミ
ンの存在下で酢酸エチルの無水媒体中でアンピシリンを
塩化トリメチルシリルでシリル化し、ついで得られたシ
リル化誘導物を４−エチル−２，３−ジオクツピペラジ
ノカル−ニルクロリドで、１５−２０℃、２時間の条件
でアシル化し、沈積したトリエチルアミンヒドロクロリ
ドを分離したのち、ブタノールをＦ液に加えピペラジリ
ン酸の結晶を沈積させ、その結果、収率を９０％とする
ことができるとしている。この方法の欠点は操作を完全
な乾燥媒体中でおこない、有機溶媒およびシリル化剤を
多量に消費することである。
ンの存在下で酢酸エチルの無水媒体中でアンピシリンを
塩化トリメチルシリルでシリル化し、ついで得られたシ
リル化誘導物を４−エチル−２，３−ジオクツピペラジ
ノカル−ニルクロリドで、１５−２０℃、２時間の条件
でアシル化し、沈積したトリエチルアミンヒドロクロリ
ドを分離したのち、ブタノールをＦ液に加えピペラジリ
ン酸の結晶を沈積させ、その結果、収率を９０％とする
ことができるとしている。この方法の欠点は操作を完全
な乾燥媒体中でおこない、有機溶媒およびシリル化剤を
多量に消費することである。
英国特許＆２．０９５，６６１ Ｂにも反応条件をげん
密に選択することによりピペラジリンｔ−９４〜９６％
の１時収率で得る方法が開示されている。この微妙な条
件の組合せにおいて、特に重要な要因としてエチルアセ
テートに注意が払われている。水およびアンピシリンに
対する有機溶然の割合、温度。
密に選択することによりピペラジリンｔ−９４〜９６％
の１時収率で得る方法が開示されている。この微妙な条
件の組合せにおいて、特に重要な要因としてエチルアセ
テートに注意が払われている。水およびアンピシリンに
対する有機溶然の割合、温度。
ｐＨの変化により、収率が減少し、無定形生成物および
不純物が生成し、これらが反応媒体から炉別することが
困難であることなど記載されている。
不純物が生成し、これらが反応媒体から炉別することが
困難であることなど記載されている。
この方法の欠点はピペラジリンの結晶化が極めて制限さ
れた条件で可能となり、濾過が困難な粘着性のものが生
じ易く、再現性等の点で問題があり工業的に実現が困難
である。さらに、結晶化に際し、多量の有機溶媒すなわ
ちエチルアセテートの存在を要し、すなわち、アンピシ
リンおよび最終製品に対し１０：１以上の割合、水に対
し約２＝１の割合を必要とし、２〜５時間の比較的長時
間継続的にＣす拌することを要する。
れた条件で可能となり、濾過が困難な粘着性のものが生
じ易く、再現性等の点で問題があり工業的に実現が困難
である。さらに、結晶化に際し、多量の有機溶媒すなわ
ちエチルアセテートの存在を要し、すなわち、アンピシ
リンおよび最終製品に対し１０：１以上の割合、水に対
し約２＝１の割合を必要とし、２〜５時間の比較的長時
間継続的にＣす拌することを要する。
エチルアセテートと水との混和性が高い（８，６％）た
め１反応混合物の有機および無機相から多量の有機溶媒
を回収する必要がある。そのため、余分の操作が必要と
なシ方法的に複雑となりコスト高となる。したがってピ
ー″２２シリンの大量生産に適した工業的条件下での適
用に向かない。
め１反応混合物の有機および無機相から多量の有機溶媒
を回収する必要がある。そのため、余分の操作が必要と
なシ方法的に複雑となりコスト高となる。したがってピ
ー″２２シリンの大量生産に適した工業的条件下での適
用に向かない。
このピペラジリンの抗生物質としての重要性からして、
技術的に、かつ経済的に許容し得る方法で大量生産する
方法の開発が望まれる。
技術的に、かつ経済的に許容し得る方法で大量生産する
方法の開発が望まれる。
（発明の目的）
この発明は高収率、高純度でピペラジリン全工業的に製
造する方法を提供すること、さらにげん密な条件を要す
ることなく、かつ多量の有機Ｍ媒を必要とすることなく
良好な結晶状態のピペラジリンを沈積、回収することが
できる方法を提供することを目的とする。
造する方法を提供すること、さらにげん密な条件を要す
ることなく、かつ多量の有機Ｍ媒を必要とすることなく
良好な結晶状態のピペラジリンを沈積、回収することが
できる方法を提供することを目的とする。
（問題点を解決するための手段）
この発明は従来の問題点を解決し、上記目的を達成する
ための手段として、下記方法、すなわち。
ための手段として、下記方法、すなわち。
塩基の存在下、水−有機媒体中でアンピシリンｔ４−エ
チル−２，３−ノオキソピベラジノカルデニルクロリド
によ）アシル化し、ついでこれを酸性化したのち、得ら
れた６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ゾオクソー１
−ピペラジノカルボニルアミノ）−フェニルアセトアミ
ド−ペニシラン酸を分離する方法において、上記アシル
化工程をアンビシ９１重量部当り４〜６重量部の低級塩
素化炭化水素から選ばれた有機溶媒を含む媒体中でおこ
ない、そのうち該有機溶媒を分離し、水分層を０〜１０
℃に冷却し、ｐＨ１，５〜２．３に調整し、この酸性溶
液を適当時間静置したのち沈積物をろ過することを特徴
とする方法を提供するものである。
チル−２，３−ノオキソピベラジノカルデニルクロリド
によ）アシル化し、ついでこれを酸性化したのち、得ら
れた６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ゾオクソー１
−ピペラジノカルボニルアミノ）−フェニルアセトアミ
ド−ペニシラン酸を分離する方法において、上記アシル
化工程をアンビシ９１重量部当り４〜６重量部の低級塩
素化炭化水素から選ばれた有機溶媒を含む媒体中でおこ
ない、そのうち該有機溶媒を分離し、水分層を０〜１０
℃に冷却し、ｐＨ１，５〜２．３に調整し、この酸性溶
液を適当時間静置したのち沈積物をろ過することを特徴
とする方法を提供するものである。
なお、本発明の好ましい態様としてアンピシリンのアシ
ル化を１．２−ジクロロエタン又はメチレンクロリドの
媒体中でおこなうこと、さらに水／有機溶媒比を１０：
５ないしｌＯ：３（容置）の割合でおこなうことが望ま
しい。さらに水分層を０〜５℃に冷却し、この温度如保
持しつつ酸性化、静置および沈積物ρ過をおこなうこと
が望ましい。
ル化を１．２−ジクロロエタン又はメチレンクロリドの
媒体中でおこなうこと、さらに水／有機溶媒比を１０：
５ないしｌＯ：３（容置）の割合でおこなうことが望ま
しい。さらに水分層を０〜５℃に冷却し、この温度如保
持しつつ酸性化、静置および沈積物ρ過をおこなうこと
が望ましい。
本発明の方法で得られたピペラジリンのす） ＩＪウム
塩は公知の手段によシ得ることができる。
塩は公知の手段によシ得ることができる。
本発明で出発物質として用いられるアンピシリンは反応
混合物中にそのまま導入してもよく、又６− ＡＰＡか
ら公知の方法で得、それを単離することなく直接用い、
アシル化し、ピペラジリンを得るようにしてもよい。
混合物中にそのまま導入してもよく、又６− ＡＰＡか
ら公知の方法で得、それを単離することなく直接用い、
アシル化し、ピペラジリンを得るようにしてもよい。
意外なことに、本発明の方法によればピペラジリンが良
好な結晶を以って生成し、かつ戸別も容易であシ、収率
も高く、さらに純度も米国薬局方ＸＸＩの規格に適−合
するものである。さらに、本発明の方法は反応条件もき
びしくなく、特に有機溶媒の種類、出発物質および水に
対する割合についてもきびしい条件を必要としない。さ
らに、生成物が濾過しにくい粘着性のものとなるおそれ
もない。結晶化も生成物の特性を維持するのに適した条
件でおこなうことができる。たとえば水媒体のみを用い
、従来より低い温度で、かつ比較的短時間で製造するこ
とができる。
好な結晶を以って生成し、かつ戸別も容易であシ、収率
も高く、さらに純度も米国薬局方ＸＸＩの規格に適−合
するものである。さらに、本発明の方法は反応条件もき
びしくなく、特に有機溶媒の種類、出発物質および水に
対する割合についてもきびしい条件を必要としない。さ
らに、生成物が濾過しにくい粘着性のものとなるおそれ
もない。結晶化も生成物の特性を維持するのに適した条
件でおこなうことができる。たとえば水媒体のみを用い
、従来より低い温度で、かつ比較的短時間で製造するこ
とができる。
本発明においては有機溶媒は水に対しほとんど混和しな
い（エチレンアセテートの場合と比較して約１０分の工
程度でしか混和しない）から、その使用量も少なくとも
２分の１以下でよく、反応混合物から容易に分離するこ
とができる。同時にエチレンアセテートと比較してより
簡便に、しかも低いエネルギーの消費で、かつ環境を汚
染することなく回収することができる。
い（エチレンアセテートの場合と比較して約１０分の工
程度でしか混和しない）から、その使用量も少なくとも
２分の１以下でよく、反応混合物から容易に分離するこ
とができる。同時にエチレンアセテートと比較してより
簡便に、しかも低いエネルギーの消費で、かつ環境を汚
染することなく回収することができる。
本発明の方法は有機溶媒の使用量が少ないので単位反応
量当りの生産性も高くなり、反応の結晶化工程で、その
存在又は追加を必要としない。
量当りの生産性も高くなり、反応の結晶化工程で、その
存在又は追加を必要としない。
（実施例）
実施例１
６−Ｄ−α−（４−エチル−２゜３−ジオクソ−１−ヒ
−（ラジノカルγｇニルアミノ）−フェニルアセトアミ
ド−ベニ７ラン酸−水和物の製造＝１．２−ジクロロエ
タン５０−および水１２〇−の混和物にアンピシリン３
水和物１３．５．９０．０３３５モル）を懸濁させたも
のに温度１５〜２０℃、攪拌下で重炭酸ナトリウム６．
５ 、！ｉｔ （０，０７１４モル）および４−エチル
−２，３−ジオクソビペラゾノカルポニルクロリド８．
０ ＩＩ（０，０３９１モル〕を１５分間に亘って加え
、−を７．５〜８．５に調整した。
−（ラジノカルγｇニルアミノ）−フェニルアセトアミ
ド−ベニ７ラン酸−水和物の製造＝１．２−ジクロロエ
タン５０−および水１２〇−の混和物にアンピシリン３
水和物１３．５．９０．０３３５モル）を懸濁させたも
のに温度１５〜２０℃、攪拌下で重炭酸ナトリウム６．
５ 、！ｉｔ （０，０７１４モル）および４−エチル
−２，３−ジオクソビペラゾノカルポニルクロリド８．
０ ＩＩ（０，０３９１モル〕を１５分間に亘って加え
、−を７．５〜８．５に調整した。
この温度で２０分間攪拌した結果、水相と有機相が分離
した。
した。
この水相を活性炭１ｇを用い、温度５〜１０℃で３０分
間処理した。さらに濾過後、フィルター上の残渣を水２
０ｄで洗った。この涙液と洗浄水に温度をそのままの状
態として、攪拌下で２Ｎ塩酸を添加し、ｐ！（１，５〜
２．３とした。この温度で１時間、この酸性化溶液を放
置したのち、沈積した６−Ｄ−α−（４−エチル−２，
３−ジオクンビ梨うジノカルがニルアミノ）−７エニル
アセトアミドーペニシラン酸１水和物ｔｌ−濾過し、５
℃の水６０ゴで洗浄したのち４０〜５０℃で真空下で乾
燥させた。収量は１７．３８９ （９６，２５％）（ア
ンピシリンに対して）であった。
間処理した。さらに濾過後、フィルター上の残渣を水２
０ｄで洗った。この涙液と洗浄水に温度をそのままの状
態として、攪拌下で２Ｎ塩酸を添加し、ｐ！（１，５〜
２．３とした。この温度で１時間、この酸性化溶液を放
置したのち、沈積した６−Ｄ−α−（４−エチル−２，
３−ジオクンビ梨うジノカルがニルアミノ）−７エニル
アセトアミドーペニシラン酸１水和物ｔｌ−濾過し、５
℃の水６０ゴで洗浄したのち４０〜５０℃で真空下で乾
燥させた。収量は１７．３８９ （９６，２５％）（ア
ンピシリンに対して）であった。
実施例２
６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピ
ペラジノカルビニルアミノ）−フェニルアセトアミドー
ピにラシラン酸の製造： 水９０７！にアンピシリン３水和物を１０．２ 、Ｐ（
０，０２５３モル）を懸濁させた液に重炭酸ナトリウム
５＃（０，５９５モル）および４−エチル−２，３−ジ
オクソピベラノノー１−カル？ニルクロリド７．９ （
０，０３４３モル）（メチレンクロリド４０１ｎｔに溶
解させて）ｔ−１０〜２０℃で１０分間に亘り添加し、
最終的に−を７．５〜８．５とした。２０分間、これを
攪拌した結果、水層と有機層に分離した。この水層を温
度５〜１０℃で３０分間、活性炭ｏ、ｓｙで処理したの
ち、これ全戸遇した。残渣を１５−の冷水で洗浄した。
ペラジノカルビニルアミノ）−フェニルアセトアミドー
ピにラシラン酸の製造： 水９０７！にアンピシリン３水和物を１０．２ 、Ｐ（
０，０２５３モル）を懸濁させた液に重炭酸ナトリウム
５＃（０，５９５モル）および４−エチル−２，３−ジ
オクソピベラノノー１−カル？ニルクロリド７．９ （
０，０３４３モル）（メチレンクロリド４０１ｎｔに溶
解させて）ｔ−１０〜２０℃で１０分間に亘り添加し、
最終的に−を７．５〜８．５とした。２０分間、これを
攪拌した結果、水層と有機層に分離した。この水層を温
度５〜１０℃で３０分間、活性炭ｏ、ｓｙで処理したの
ち、これ全戸遇した。残渣を１５−の冷水で洗浄した。
ｐ液と洗浄水とを一緒にし、これに５〜１０℃でＺＮ
ＨＣｌを加えＰＩ（１，５〜２．３とした。この温度で
１時間放置したのち、沈積したピペランリン酸を戸別し
、冷水４０−で洗浄し、のちに温度４０〜５０℃、真空
下で乾燥させた。収量は１３．９＃（９６，０％うであ
った。
ＨＣｌを加えＰＩ（１，５〜２．３とした。この温度で
１時間放置したのち、沈積したピペランリン酸を戸別し
、冷水４０−で洗浄し、のちに温度４０〜５０℃、真空
下で乾燥させた。収量は１３．９＃（９６，０％うであ
った。
実施例３
６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピ
ペラノノ力ル〆ニルーアミノ）−フェニルアセトアミド
−ベニ７ラン酸ナトリウム塩の製造＝６−Ｄ−α−（４
−エチル−２，３−ジオクン−１−ビペラジノカルゴニ
ルアミノ）−フェニルアセトアミド−ペニシラン酸１水
和物１２．９（０，０２２４そル）ｔ−蒸留水９０−中
に懸濁させ、温度０〜５℃で重炭酸ナトリウム（分析用
純度）ｔ、５ｓ２ｙ（０，０２２４モル）を小量づつ加
え、−が６〜７の境界に達するようにした。溶解後、溶
液を活性炭１．０９で処理し、無菌フィルタで濾過した
のち。
ペラノノ力ル〆ニルーアミノ）−フェニルアセトアミド
−ベニ７ラン酸ナトリウム塩の製造＝６−Ｄ−α−（４
−エチル−２，３−ジオクン−１−ビペラジノカルゴニ
ルアミノ）−フェニルアセトアミド−ペニシラン酸１水
和物１２．９（０，０２２４そル）ｔ−蒸留水９０−中
に懸濁させ、温度０〜５℃で重炭酸ナトリウム（分析用
純度）ｔ、５ｓ２ｙ（０，０２２４モル）を小量づつ加
え、−が６〜７の境界に達するようにした。溶解後、溶
液を活性炭１．０９で処理し、無菌フィルタで濾過した
のち。
凍結乾燥させた。
実施例４
６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ビ
４ラジノヵル？ニルアミノ）−７エニルアセトアミドー
ペニシラン酸ナトリウム塩の製造：水１２０−にアンピ
シリン３水和物１３．５Ｆ（０，３３５モル）を懸濁さ
せたものに重炭酸ナトリウム６．５．９（０，０７１４
モル）および４−エチル−２，３−ジオクツピペラジノ
−１−カルボニルクロリド８９ （０，０３９１モル）
（ジクロロエタン６゜−に溶解させたもの）を２０分間
に亘シ温度１０〜２０℃で加えた。その結果、液のＰ）
Ｉは最終的に７．５〜８．５となった。この温度で２０
分間攪拌した結果、水と有機物との層に分離した。この
水層を０〜５℃に冷却し、活性炭で３０分間、処理した
のち濾過した。フィルタ上の残置全冷水２０ｄで洗浄し
た。涙液と洗浄水との混合物に対し、同一温度で２ Ｎ
ＨＣｌ ｆｔ加え、ＰＨを１．５〜２．３とした。
４ラジノヵル？ニルアミノ）−７エニルアセトアミドー
ペニシラン酸ナトリウム塩の製造：水１２０−にアンピ
シリン３水和物１３．５Ｆ（０，３３５モル）を懸濁さ
せたものに重炭酸ナトリウム６．５．９（０，０７１４
モル）および４−エチル−２，３−ジオクツピペラジノ
−１−カルボニルクロリド８９ （０，０３９１モル）
（ジクロロエタン６゜−に溶解させたもの）を２０分間
に亘シ温度１０〜２０℃で加えた。その結果、液のＰ）
Ｉは最終的に７．５〜８．５となった。この温度で２０
分間攪拌した結果、水と有機物との層に分離した。この
水層を０〜５℃に冷却し、活性炭で３０分間、処理した
のち濾過した。フィルタ上の残置全冷水２０ｄで洗浄し
た。涙液と洗浄水との混合物に対し、同一温度で２ Ｎ
ＨＣｌ ｆｔ加え、ＰＨを１．５〜２．３とした。
ついで１時間放置したのち沈積物１ｋＦ別し、冷蒸留水
６０ｍ１で洗浄した。得られたピイラシリン酸の含水沈
積物をアビロケ９ン蒸留水１２０−に懸濁させ、これに
重炭酸ナトリウム（分析用純度）２．７０．！ｉ’を少
量づつ加え、最終的に液のＰＨを６．０〜６．５に調整
した。この溶液を無菌濾過し、濃度を測定したのち、ピ
ンに充填し、凍結乾燥させた。
６０ｍ１で洗浄した。得られたピイラシリン酸の含水沈
積物をアビロケ９ン蒸留水１２０−に懸濁させ、これに
重炭酸ナトリウム（分析用純度）２．７０．！ｉ’を少
量づつ加え、最終的に液のＰＨを６．０〜６．５に調整
した。この溶液を無菌濾過し、濃度を測定したのち、ピ
ンに充填し、凍結乾燥させた。
収漬け１７．３ｇ（９５，８％）であった。
実施例５
トリエチルアミン１３．１５ｇ（０，１３モル）金。
メチレンクロリド１００−に尿＄４．５ Ｐ （０，０
７５モル）および６− ＡＰＡ １０．８ ＆ （ｏ、
０５モル）を懸濁させた懸濁液に温度２０℃で攪拌下
で加え、さらに、トリメチルシリルクロリド１４．８７
．９（０，１３モル）を加えた。温度２０℃で３０分間
に亘シ溶鮮させたのち、温度ｔ−４０℃に上昇させ、。
７５モル）および６− ＡＰＡ １０．８ ＆ （ｏ、
０５モル）を懸濁させた懸濁液に温度２０℃で攪拌下
で加え、さらに、トリメチルシリルクロリド１４．８７
．９（０，１３モル）を加えた。温度２０℃で３０分間
に亘シ溶鮮させたのち、温度ｔ−４０℃に上昇させ、。
この温度で６０分間攪拌した。そののち、懸濁液を一２
５℃に冷却し、Ｄ−α−７エニルグリシルクロリド塩化
水素化物１０．８１（０，０８モル）を加えた。次に温
度を一５℃に上昇させ、そのまま７５分間攪拌した。次
に蒸留水１１０−を加え、攪拌を５分間おこなった結果
、水と有機物との層に分離した。この水層に希アンモニ
アを加えＰＨを６とし、温度１０℃で重炭酸ナトリウム
８．６１および４−エチル−２，３−ジオクツピペラジ
ノーカルがニルクロリド１２．０７９ （７０−のメチ
レンクロリド７０艷に溶解させたもの）を１５分間に亘
シ加えた。ついで２０分間攪拌した結果水と有機物との
層に分離した。この水層を温度Ｏ〜５℃で３０分間、活
性炭１．２１で処理したのち戸別した。
５℃に冷却し、Ｄ−α−７エニルグリシルクロリド塩化
水素化物１０．８１（０，０８モル）を加えた。次に温
度を一５℃に上昇させ、そのまま７５分間攪拌した。次
に蒸留水１１０−を加え、攪拌を５分間おこなった結果
、水と有機物との層に分離した。この水層に希アンモニ
アを加えＰＨを６とし、温度１０℃で重炭酸ナトリウム
８．６１および４−エチル−２，３−ジオクツピペラジ
ノーカルがニルクロリド１２．０７９ （７０−のメチ
レンクロリド７０艷に溶解させたもの）を１５分間に亘
シ加えた。ついで２０分間攪拌した結果水と有機物との
層に分離した。この水層を温度Ｏ〜５℃で３０分間、活
性炭１．２１で処理したのち戸別した。
フィルタ上の残渣を水２０ゴで洗浄したのち、このｐ液
と洗浄水を組合せたものに２ Ｎ ＨＣｌ １（加えて
、ＰＨを１．５〜２．３とし、温度Ｏ〜５℃で１時間放
置したのち戸別した。得られた６−Ｄ−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオクツピペラジン−１−カルボニルアミ
ノ）−フェニルアセトアミドーペニシラン酸１水和物を
６０−の冷水で洗浄し、温度４０〜５０℃、真空下で乾
燥させた。収量は２３．９Ｌ９ （９０，４％、 ６−
ＡＰＡに対し）であった。
と洗浄水を組合せたものに２ Ｎ ＨＣｌ １（加えて
、ＰＨを１．５〜２．３とし、温度Ｏ〜５℃で１時間放
置したのち戸別した。得られた６−Ｄ−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオクツピペラジン−１−カルボニルアミ
ノ）−フェニルアセトアミドーペニシラン酸１水和物を
６０−の冷水で洗浄し、温度４０〜５０℃、真空下で乾
燥させた。収量は２３．９Ｌ９ （９０，４％、 ６−
ＡＰＡに対し）であった。
実施例６
６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピ
ペラジノカルボニルアミノ）−フェニルアセトアミド−
ペニシラン酸ナトリウム塩の製造＝６−Ｄ−α−（４−
エチル−２，３−ソオクソー１−ピペラジノカルがニル
アミノ）−フェニルアセトアミド−ペニシラン酸２．５
１１’ｅ乾燥エチルアセテート中に溶解させた。この溶
液に硫酸マグネシウム１ｇを加え、３０分間攪拌したの
ち、い過し、Ｆ液にナトリウムヘキサノエート０．３１
１（乾燥エチルアセテ−）２０ｄにＭ解させたもの）を
滴下した。その結果、白色結晶が沈積した。これｔＦ別
し、乾燥エチルアセテートおよびエーテルで洗浄し、４
０℃、５■Ｈｇｏｇ空下で乾燥させた。
ペラジノカルボニルアミノ）−フェニルアセトアミド−
ペニシラン酸ナトリウム塩の製造＝６−Ｄ−α−（４−
エチル−２，３−ソオクソー１−ピペラジノカルがニル
アミノ）−フェニルアセトアミド−ペニシラン酸２．５
１１’ｅ乾燥エチルアセテート中に溶解させた。この溶
液に硫酸マグネシウム１ｇを加え、３０分間攪拌したの
ち、い過し、Ｆ液にナトリウムヘキサノエート０．３１
１（乾燥エチルアセテ−）２０ｄにＭ解させたもの）を
滴下した。その結果、白色結晶が沈積した。これｔＦ別
し、乾燥エチルアセテートおよびエーテルで洗浄し、４
０℃、５■Ｈｇｏｇ空下で乾燥させた。
その結果、６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオク
ツピペラジノカルビニルアミノ）−フェニルアセトアミ
ド−被ニジラン酸のナトリウム塩２，７Ｉが得られた。
ツピペラジノカルビニルアミノ）−フェニルアセトアミ
ド−被ニジラン酸のナトリウム塩２，７Ｉが得られた。
Claims (4)
- （１）塩基の存在下、水−有機媒体中でアンピシリンを
４−エチル−２，３−ジオキソピペラジノカルボニルク
ロリドによりアシル化し、ついでこれを酸性化したのち
、得られた６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオク
ソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フェニルアセ
トアミド−ペニシラン酸を分離する方法において、上記
アシル化工程をアンピシリ１重量部当り４〜６重量部の
低級塩素化炭化水素から選ばれた有機溶媒を含む媒体中
でおこない、そのうち該有機溶媒を分離し、水分層を０
〜１０℃に冷却し、ｐＨ１．５〜２．３に調整し、この
酸性溶液を適当時間静置したのち沈積物をろ過すること
を特徴とする方法。 - （２）アンピシリンのアシル化を１，２−ジクロロエタ
ン又はメチレンクロリドの媒体中でおこなう特許請求の
範囲第１項記載の方法。 - （３）水／有機溶媒比を１０：５ないし１０：３（容量
）とする特許請求の範囲第１項ないし第２項のいずれか
１項に記載の方法。 - （４）水分層を０〜５℃に冷却し、この温度に保持しつ
つ酸性化、静置および沈積物のろ過をおこなう特許請求
の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG71470 | 1985-08-16 | ||
| BG7147085A BG46664A1 (en) | 1985-08-16 | 1985-08-16 | Method for preparing of 6- /d (-)- alpha- (4- ethyl- 2, 3- dioxo- 1- piperazine carbonylamino)- phenylacetamido/- penicillanic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103089A true JPS62103089A (ja) | 1987-05-13 |
| JPH072750B2 JPH072750B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=3916056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19073986A Expired - Lifetime JPH072750B2 (ja) | 1985-08-16 | 1986-08-15 | ６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072750B2 (ja) |
| AT (1) | AT392278B (ja) |
| BG (1) | BG46664A1 (ja) |
| DE (1) | DE3627581A1 (ja) |
| GB (1) | GB2179348B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007246514A (ja) * | 2006-02-14 | 2007-09-27 | Toyama Chem Co Ltd | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
| JP2008100454A (ja) * | 2006-10-20 | 2008-05-01 | Union Corp | 蓄光ガラス部材 |
| JP2008155592A (ja) * | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Oike Tec Co Ltd | 蓄光性積層体及び蓄光糸 |
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|---|---|---|---|---|
| IT1283530B1 (it) * | 1996-07-26 | 1998-04-21 | Ribbon Srl | Procedimento per la preparazione di penicilline |
| US6207661B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-03-27 | Baxter International Inc. | Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection |
| ITMI20011718A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Istituto Biochimico Italiano | Processo per la preparazione del sale sodico dell'acido-6(d-(-)-alpha-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonilammino)fenilacetammido)penicill |
| US20100063273A1 (en) * | 2007-01-31 | 2010-03-11 | Toyama Chemical Co., Ltd | Novel crystal of piperacillin sodium |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4379152A (en) * | 1974-05-09 | 1983-04-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Cephalosporins |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| CA1200239A (en) * | 1981-03-30 | 1986-02-04 | Donald C. Boop | Process for preparing 6-¬d-(-)-alpha-(4-c1-c4 alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl-amino)- phenylacetamido|penicillanic acid |
| YU43570B (en) * | 1984-05-30 | 1989-08-31 | Krka | Process for preparation of derivatives of d()alpha-amino-benzile-penicilyns |
| PL145700B3 (en) * | 1984-08-29 | 1988-10-31 | Tarchominskie Zaklad Farma | Method of obtaining 6-/d/-/alpha-/4-ethyl-2,3-dioxy-1-piperazinylocarbonyloamino/-phenylacetamido/-penicillate sodium salt |
-
1985
- 1985-08-16 BG BG7147085A patent/BG46664A1/xx unknown
-
1986
- 1986-08-12 AT AT217886A patent/AT392278B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-14 DE DE19863627581 patent/DE3627581A1/de not_active Ceased
- 1986-08-14 GB GB8619818A patent/GB2179348B/en not_active Expired
- 1986-08-15 JP JP19073986A patent/JPH072750B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007246514A (ja) * | 2006-02-14 | 2007-09-27 | Toyama Chem Co Ltd | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
| JP2008100454A (ja) * | 2006-10-20 | 2008-05-01 | Union Corp | 蓄光ガラス部材 |
| JP2008155592A (ja) * | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Oike Tec Co Ltd | 蓄光性積層体及び蓄光糸 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2179348A (en) | 1987-03-04 |
| JPH072750B2 (ja) | 1995-01-18 |
| GB8619818D0 (en) | 1986-09-24 |
| BG46664A1 (en) | 1990-02-15 |
| AT392278B (de) | 1991-02-25 |
| GB2179348B (en) | 1989-08-02 |
| ATA217886A (de) | 1990-08-15 |
| DE3627581A1 (de) | 1987-02-19 |
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