JPS62209079A - 二置換アミノカルバペナム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な６−二置換アミノカルバベナム化合物に
関し、さらに詳しくは、式 式中、 Ｒ１は低級アルキル基又は低級ハロアルキル基を表わし
、 Ｒ２は低級アルキル基、低級ハロアルキル基、アラルキ
ル基、−ＣＯＯＲ４又は−ＳＯ２Ｒ５を表わし、ここで
Ｒ４はアルキル基又は置換もしくは未置換のアラルキル
基を表わし、Ｒ５はアルキル基又は置換もしくは未置換
のアリール基を表わし、 Ｒ１は水素原子又は容易に離脱し得るカルボキシル保護
基を表わす、 で示される化合物並びに該化合物の製造に有用な新規な
中間体に関する。 上記式（１）の化合物は、従来のカルバペネム系抗生物
質が共通の問題としてもっているデヒドロペプチダーゼ
によって分解されるという欠点を有しない新規な６−二
置換アミノカルバペネム系抗生物質の製造中間体として
有用である。 従来、６−アミノカルバペネム系抗生物質として、下記
一般式 式中、Ａは水素原子又はアシル基を表わし、Ｑは水素も
しくはハロゲン原子、或いはアルキル、アリール、アラ
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ等の置換基を表わす
、 で示される６−未置換又は−置換アミノカルバペネム化
合物は知られている（米国特許第４，２１８゜４５９号
、第４，２１８，４６３号及び第４，２９８．７４１号
明細書参照）。 しかしながら、上記既知の６一一置換アミノカルバペネ
ム化合物は極めて不安定であり、実際上合成することは
極めて困難である。 本発明者らは化学的にもデヒドロペプチダーゼに対して
も安定なカルバペネム系抗生物質を求めて鋭意研究を行
なった結果、成る種Ｆ、ジ涛アミノカルバペネム化合物
が化学的にもデヒドロペプチダーゼに対しても極めて安
定であり、前記式（Ｉ）の化合物がその合成中間体とし
て重要であることを見い出し本発明を完成するに至った
。 本明細書において、「低級」なる語は、この語が付され
た化合物又は原子団の炭素原子数が６個以下、好ましく
は４個以下であることを意味する。 また、「アルキル基」又は「ノ・ロアルキル基」におけ
るアルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれのタイ
プのものであってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−プチル、イソブチル、５
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキ
シル基等が包含され、一方、「・・ロアルキル基」にお
ける・・ロゲン部分としてはフッ素、塩素原子が挙げら
れる。 しかして、「ハロアルキル基」の例としては、トリフル
オロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、
シフルオロエチへフルオロエチル、ヘプタフルオロピロ
ピル基、等が挙げられる。 「アラルキル基」としては、例えばベンジル、フェネチ
ル、ジベンジル基等が包含され、また「アリール基」と
してはフェニル、ナフチル基等が挙げられる。これらア
ラルキル基及びアリール基における芳香頂上に存在しつ
る置換基としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素
原子）、低級アルキル基（例えばメチル、エチル基）、
低級ノ・ロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基）
、低級アルコキシ基（例えばメトキシ基）、ニトロ基、
アミノ基等が包含される。 さらに、前記式（１）においてＲ８によって表わされつ
る「容易に離脱し得るカルボキシル保護基」としては、
加水分解又は水素添加分解等によつ°て容易に離脱させ
ることのできるカルボキシル基の保護基が好ましく、具
体的には次のものが挙げられる： （１）置換又は未置換のアルキル、アルケニル又ハアル
キニル基； （２）　　シクロアルキル基： （３）　　シクロアルキル−アルキル基；（４）置換又
は未置換のアリール基； （５）置換又は未置換のアラルキル基：以下これらの基
についてさらに詳細に説明するが、下記の記載は例示で
あり、これによって本発明の範囲は何ら制限されるもの
ではないことを理解すべきである。 （１）ｌｔ換又は未置換のアルキル、アルケニル又はア
ルキニル基 （１−１）　アルキル基としては炭素原子数１〜１４個
、好ましくは１〜１２個、さらに好ましくは１〜１０個
を有するものが望ましく、直鎖状もしくは分岐鎖状のい
ずれであってもよい。かかるアルキル基の代表例には、
メチル、エチル、ｎ　−もしくは１ｓｏ−プロピル、ｎ
　−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｉｓ。 −アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル
、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−
ウンデシル、ｎ−ドデシル等が含まれる。 （１−２）　　アルケニル基としては、直鎖状もしくは
分岐鎖状のいずれであってもよく、炭素原子数２〜１０
個、好ましくは２〜６個のもの、特に低級アルケニル基
が適している。かかるアルケニル基の例には、ビニル、
アリル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル等が
挙げられる。 （ｌ−３）　　アルキニル基は炭素鎖中に三重結合を有
する不飽和脂肪族炭化水素基であり、本発明においては
特に低級アルキニル基が好ましい。かかるアルキニル基
としては、例えばプロパルギル、エチニル等が包含され
る。 （１−４）　　上記（１−１）、（１−２）及び（１−
３）に述べたアルキル、アルケニル及びアルキニル基、
殊にアルキル基は、例えば−・ロゲン原子、水酸基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｃ８〜１．シク
ロアルキルオキシ基、Ｃ１〜１゜シクロアルキルチオ基
、アリールオキシ基（該アリール基は好ましくはフェニ
ル基であり、且つハロケン原子、低級アルコキシ基、低
級ハロアルキル基又はニトロ基により置換されていても
よい）、アリールチオ基（該アリール基は好適にはフェ
ニル基であシ、且つハロゲン原子、低級アルコキシ基、
低級・・ロアルキル基又はニトロ基によシ置換されてい
てもよい）、ジー（Ｃ，〜１゜アルキル）アミノ基、Ｃ
！〜Ｉ６アクルアミノ基、アリ−ロイルイミノ基、Ｃ１
〜１．アシルオキシ基、Ｃ８〜１．アシルチオ基、Ｃ７
〜１６アシル基、Ｃ１〜１．アルコキシカルボニル基（
該アルコキシ奉は）・ロゲン原子により置換されていて
もよい）、及びＣ８〜１．アラルキルオキシカルボニル
基（該アラルキル基は））ロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級７１０アル中ル基又はニトロ基によシ置換され
ていてもよい）よシ成る群から選ばれる基によシ置換さ
れていることができる。 ここで、「アシルアミノ基」、「アシルオキシ基」、「
アシルチオ基」及び「アシル基」におけるアシル部分は
、有機カルボン酸からＯｆ（を除いた残りの基Ｒ，Ｃｏ
−を意末し、基几、としては前述したとおシ、アルキル
基の他、シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル
基が挙げられ、これら基はさらに、ハロゲン原子、低級
アルコキシ基、低級・・ロアルキル基、ニトロ基、ジ（
低級アルキル）アミノ基等によシ置換されていてもよい
。 しかして、かかる基で置換されたアルキル基の代表例に
は次のものが挙げられる：２，２．２−トリクロロエチ
ル、２，２．２−）！Ｊフルオロエチル；ヒドロキシエ
チル、２−ヒドロキシプロピル；メトキシメチル、エト
キシメチル、インプロポキシメチル、エトキシエチル、
エトキシプロピル；メチルチオメチル、エチルチオメチ
ル、エチルチオエチル、メチルチオプロピル、イソプロ
ピルチオエチル；シクロヘキシルオキシメチル；シクロ
ヘキシルチオメチル；フェノキシメチル、フェノキシエ
チル、ｐ−クロロフェノキシメチル、ｐ−メトキシフェ
ノキ７メチル、ｐ−トリフルオロメチルフェノキシメチ
ル、ｐ−ニトロフェノキシメチル；フェニルチオメチル
、ｐ−メトキシフェニルチオメチル、ｐ−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル、ｐ−ニトロフェニルチオメ
チル；２−ジメチルアミノエチル、３−ジエチルアミン
プロピル；アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノ
メチル；フタロイルイミノメチル；アセトキシメチル、
アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、アセト
キシプロピル、ピパロイルオキシメチル、ベンゾイルオ
キシメチル、トリクロ７アセトキシメチル、ジメチルア
ミノアセトキシメチル、ｐ−メトキシベンゾイルオキシ
メチル、ｐ−ニトロペンツイルオキシメチル、フェニル
アセトキシメチル；アセチルチオメチル、アセチルチオ
エチル；アセトニル、プロピオニルメチル、フェナシル
、ｐ−クロロフェナシル、ｐ−ニア”ロモフエナシル、
ｐ−メチルフェナシル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェナシ
ル、ｐ−エチルフェナシル、ｐ−ニトロフェナシル、０
−ニトロフェナシル、ｐ−トリフルオロメチルフェナシ
ル、ｐ−メトキシフェナシル、ベンゾイルエチル、フェ
ニルアセトニル；メトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイル
エチルＪｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ｔｅｒ
ｔ−アミルオキシカルボニルメチル、２，２゜２−）Ｉ
Ｊジクロロトキシカルボニルメチル、２゜２．２−１−
リブロモエトキシ力ルポニルメチル；ベンジルオキシカ
ルボニルメチル、ジフェニルメトキシカルボニルメチル
、トリフェニルメトキシカルボニルメチル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルエチル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルメチル、フェネチルオキシカルボニルメチル
、２−アミノ−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルエチルナト。 （２）　　シクロアルキル基 シクロアルキル基としては、炭素原子数３〜１５個、好
ましくは３〜１０個、さらに好ましくは３〜６個のもの
が適しておυ、かかるシクロアルキル基には環上に低級
アルキル基を有するものをも包含する。かくして、かか
るシクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロヘンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘンチル、シクロオクチル、４−メチルシクロヘキシル
、４−エチルシクロヘキシル等が挙げられる。 （３）　　シクロアルキル−アルキル基このシクロアル
キル−アルキル基は、シクロアルキル部分が上記（２）
に記載した意味を有し、且つアルキル部分が低級アルキ
ル基であるものが好ましい。即ち、炭素原子数が４〜１
９個、好ましくは４〜１４個、特に４〜１０個のシクロ
アルキル−アルキル基が適している。そのようなシクロ
アルキル−アルキル基としては、例えばシクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル
、シクロヘプチルメチル、等が挙ケラれる。 （４）置換又は未置換のアリール基 （４−１）　アリール基は単環又は多環のいずれであっ
てもよく、通常６〜１８個、好ましくは６〜１４個、さ
らに好ましくは６〜１０個の炭素原子を有することがで
きる。かかる了り−ル基の代表例には、フェニル、トル
イル、キシリル、ナフチル等が含まれる。 （４−２）　　該アリール基は芳香核上に置換基を有す
ることができ、置換基の例には、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、アリーロキシ基、低級ハロアルキル基、ア
シルオキシ基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はそ
の塩、低級アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基
等が挙げられる。 かくして、かかる基で置換されたアリール基の例Ｉｔｃ
ハ、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−
トリフルオロメチルフェニル、ｐ−アセチルオキシフェ
ニル、ｐ−アセチルアミノフェニル、ｐ−メトキシカル
ボニルフェニル、ｐ−二トロフェニル、２．４−−／ニ
トロフェニル等カ包含される。 （５）　　ｆ？ｉ換又は未置換のアラルキル基（５−１
）　　アラルキル基は単環又は多環のいずれであっても
よく、アルキル部分は低級のものが好ましい。しかして
、該アラルキル基は通常７〜２５個、好ましくは７〜２
２個、さらに好ましくは７〜１９個の炭素原子を有する
ことができる。 かかるアラルキル基としては、例えばベンジル、ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンジル、ｐ−メチルベンジル、２，４
−ジメチルベンジル、２，４．６−トリメチルペンジル
、ベンズヒドリル、１，１−ジフェニルエチル、１．１
−ジフェニルプロピル、１．１−ジフェニルブチル、ト
リチル、ｐ−メチルトリチル等が挙げられる。 （ｓ−２）　　一方、該アラルキル基の芳香核上には置
換基が存在していてもよく、かかる置換基としては、中
でも、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリーロキシ
基、低級ノ）ロアルキル基、アシルオキシ基、アシルア
ミノ基、カルボキシル基又はその塩、低級アルコキシカ
ルボニル基、水酸基及びニトロ基が好適でちり、これら
の基で１換されたアラルキル基の代表例には、ｐ−クロ
ロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ｔｐｒｔ−ブトキシベンジル、３，５−ビス−
ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　−７’　）キシ−４−ヒドロキシベン
ジル、ｍ−フェノキシベンジル、ｐ　　）’Ｊフルオロ
メチルベンジル、〇−もしくはｐ−ピパロイルオキシベ
ンジル、ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−ベンゾイルオキ
シベンジル、ｐ−２−エチルヘキサノイルベンジル、ｐ
−ベンズアミドベンジル、ｐ−カルボキシベンジル（該
カルボキシル基のアルカリ金属塩の基も含む）、ｐ−メ
トキシカルボニルベンジル、ｐ−エトキシカルボニルベ
ンジル、ｐ−プトキシカルボニルベンジル、ｐ−ヒドロ
キシベンシル、ｏ−もしくはｐ−ニトロベンジル、ｐ−
クロロベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンズヒドリル、
ｐ−アセトキシベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンズヒド
リル、ｍ−もしくはｐ−クロロトリチル、ｐ−ブロモト
リチル、ｐ−メトキシトリチル、ｐ−エトキシトリチル
、ｐ−ニトロトリチル等が挙げられる。 しかして、本発明により提供される前記式（１）の化合
物の代表例を示せば次のとおりである。 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカ
ルボニルコアミノ−１−アザビシクロ〔）２．０）へブ
タン−２−カルボンＨｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキソー５−１：Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルコアミノ−１−アザビシクロ［３，２
，０１へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、 ３．７−シオキソー６−ＣＮ−エトキシカルボニル−Ｎ
−メチルコアミノ−】−アザビシクロ〔３゜１０１ヘプ
タン−２−カルボンＨｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−［Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルコアミノ−１−アザビシクロ（３，
２，０”ｌヘプタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−二トロ
ベンジルオキシカルボニル〕アミノ−１−アゾビシクロ
［２，０１へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシカ
ルボニルコアミノ−１−アザビシクロ〔λ２、Ｏ〕へブ
タン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−ＩＮＮ−トリフルオロメチル−
Ｎ−メトキシカルボニルコアミノ−１−アザビシクロＣ
３，２，０］へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル、 ３．７−シオキソー６−ＣＮ−トリフルオロエチル−Ｎ
−メトキシカルボニルコアミノ−１−アザビシクロ［２
，０］へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−フルオロエチル−Ｎ−メ
トキシカルボニルコアミノ−１−アザビシクロ［３，２
，Ｏ）ヘプタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−メトキシ
カルボニルコアミノ−１−アザビシクロ〔３，λＯ〕へ
ブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ３９．７−シオキソー６−ＣＮ−）リフルオロメチル−
Ｎ−エトキシカルボニルコアミノ−１−アザビシクロＩ
：　３．２．０１へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスル
ホニルコアミノ−１−アザビシクロ〔３，２０〕へブタ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−エタンスル
ホニルコアミノ−１−アサヒシクロ［３，２０〕へブタ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゼンス
ルホニルコアミノ−１−アザビシクロ〔１２，０１へブ
タン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−）ルエンス
ルホニル〕アミノー１−アザビシクロ〔＆２．０）へブ
タン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−フルオ
ロベンゼンスルホニルコアミノ−１−７ｆビシクロ〔３
，ｚＯ〕へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−トリフルオロメチル−Ｎ
−メタンスルホニルコアｆ／−１−７ｆ　ビシクロＣ３
，２，０）へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−エチル−Ｎ−メタンスル
ホニル〕アミノーＪ−アザビシクロ［３，２０］へブタ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキンー６−〔Ｎ−フルオロエチル−Ｎ−メ
タンスルホニルコアミノ−】−アザビシクロ［”　３．
ＺＯ］へ］ブタンー２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル ３．７−シオキソー６−ＣＮ、Ｎ−ジメチルコアミノ−
１−アザビシクロ［”３．２．Ｏ）ヘプタン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、３．７−シオキソ
ー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−エチルコアミノ−１−アザビ
シクロＣ３，２，０］へ］ブタンー２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル３．７−シオキソー６−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−プロピルコアミノ−１−アザビシクロ〔λ
２．Ｏ〕へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル１ ３．７−シオギソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−）リフルオ
ロメチルコアミノ−１−アザビシクロ〔１２，０３へブ
タン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−フルオロエ
チルコアミノ−１−アザビシクロｌ：　３．ＺＯ］ヘプ
タン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−（Ｎ、Ｎ−ジエチルコアミノ−
１−アザビシクロ［３，２，Ｏ）ヘプタン−２−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、３．７−シオキソー
６−〔Ｎ−エチル−Ｎ−）リフルオロエチルコアミノ−
１−アザビシクロ〔λＺＯ”］］ヘラタン−２−カルボ
ンニトロ二トロペンジルエステル ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−エチル−Ｎ−フルオロエ
チルコアミノ−１−アザビシクロ〔３，λＯ’１ヘプタ
ンー２−カルボン［ｐ−二トロペンジルエステル、 ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルコ
アミノ−１−アザビシクロＣ３，２，Ｏ］］ヘプタンー
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル ３．７−シオキソー６−〔Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルコ
アミノ−１−アザビシクロ［３，２，０”ｌヘプタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルなど。 式（１）の化合物は２−位、５位及び６−位に３個の不
斉炭素原子を有しておシ、下記に示す如き立体異性体が
存在する。 （１−ｃ＞　　　　　　　　　　（Ｉ　−ｄ　”）（Ｉ
−ｅ）（Ｉｆ） （ｔ−ｇ）　　　　　　　　　　（■−ｈ）本発明の式
（１）の化合物にはこれらの異性体すべてが包含される
が、中でも式（１−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の異性体が特に
好適である。 本発明によシ提供される式（１）の化合物は従来の文献
に未載の新規な化合物であり、それ自体既知であるか又
は既知の化合物と同様にして製造することができる下記
式（１）の化合物から出発して、下記反応式Ａに示すル
ートによシ合成することができる。 上記式中、Ｘ、及びＸｔはそれぞれノ・ロゲン原子を表
わし：１ｔ、及びＲ・、はそれぞれアルキル基の如きカ
ルボキシル保護基を表わし；Ｒ２，は式（Ｖ−１）にお
ける−〇〇〇Ｒ４以外のＦＬ２に対して定義した基を意
味し；ｌＬい几、及び几、は前記の意味を有する。 まず、式＋Ｉｔ）の化合物〔例えば、Ｍ、Ａｒａｔａｎ
ｉｐｔ　ａｌ、　、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ　、　Ｖｏｌ　２６、Ａ２、ｐｐ　２２３−２
２６　（１９８５）参照〕をＲ，Ｘ、でＮ−アルキル化
する。このＮ−アルキル化はそれ自体既知の方法、例え
ばエム、イー、ケーン（Ｍ、　Ｅ、　Ｋｕｅｈｎｅ　）
　　らジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティー（Ｊ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　、　８３．１４９２（１９６
１）に記載の方法に従い、式（ｌＩ）の化合物を適当な
不活性溶媒中で低級アルキル・・ライド（”＋Ｘ＋）例
えばヨウ化メチルと２５〜４０℃の温度で反応すること
により行なうことができる。 得られる式（夏）の化合物はオゾン分解、次いでアルコ
−リンスに付すことによ）式（ＩＴ）の化合物に変える
ことができる。このオゾン分解により、式（船の化合物
は一旦下記式 Ｃ０ＯＲ。 の化合物となり、この化合物をアルコーリシス、例えば
メタノーリシスすることによって式（■）の化合物が生
成する。このオゾン分解及びアルコーリシスはそれ自体
既知の方法、例えば新香ら、テトラヘドロンレターズ（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２６．２２
３（１９８５）に記載の方法で行なうことができ、オゾ
ン分解は例えば、式（１）の化合物を適当な不活性溶媒
中で約−７０〜−６０℃の温度においてオゾンガスと接
触させることによシ行なうことができ、その生成物は単
離することなく、そのｔまアルコール、例えばメタノー
ルを加えて加熱還流することＫよって式（ｆｆ）の化合
物にすることができる。 かくして生成する式（ｆｆ）の化合物はジョーンズ酸化
することによ９式（ｖ−ｉ）の化合物に導くことができ
る。このジョーンズ酸化もまたそれ自体既知の方法〔例
えばディ・ジエイ、−−ト（Ｄ、Ｊ。 ｔ−１ａｒｔ）　　ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ
ｅ　ｔ　ｒ　ａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２６
．５４９３（１９８５）参照〕に従い、式（ＩＶ）の化
合物を三酸化クロムの硫酸溶液で処理することによυ行
なうことができる。 かくして得られる式（Ｖ−１）の化合物の３−位のアミ
７基における置換基−ＣＯＯＲ４は、ここで前記Ｒ１に
対して定義した他の置換基と交換することができる。す
なわち、式（Ｖ−１）の化合物をエステル化して２−位
側鎖中のカルボキシル基を保朽した〔式（Ｖｌ）の化合
物〕後、それ自体既知の方法で水素添加分解して、例え
ば１０％Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下に室温で常圧又は加圧し
た水素と接触させて、−ＣＯＯＲ，基を離脱させ〔式（
■）の化合物〕、次いで弐Ｒ！　Ｉ　Ｘｔの化合物、例
えばクロルギ酸アルキル、メシルクロライド、トシルブ
ロマイド、ヨウ化メチル等と反応させ、最後にカルボキ
シル保護基を加水分解等によ）離脱させることＫよシ、
式（Ｖ−２）の化合物に訴導することができる。 上記式（Ｖ−１）の化合物及び式（Ｖ−２）の化合物、
すなわち、下記式 式中、Ｒ１及びＲｔは前記の意味を有する、の化合物は
、本発明の式（１）の化合物及び／又は前述したジー置
換アミノカルバペネム系抗生物質に導くための重要な中
間体である。 上記式（Ｖ）の化合物は次いでカルボジイミダゾールと
反応させて、２−位側鎖中のカルボキシル基を活性化し
た後、下記式 のマロン酸モノマグネシウム塩とそれ自体既知の方法〔
例えば、ディ、シイ、メリロ（Ｄ、　Ｇ、　Ｍｅ　−１
ｉ１１ｏ、）ら、テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔ　ｒ
ａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２１．２７８３　
（１９８０）参照〕により反応させて式（ＩＸ）の化合
物に変えることができる。 得られる式（ＩＹ）の化合物はそれ自体既知の方法、例
えば、前記の文献に記載の方法に従い、例えば有機塩基
の存在下にトシルアジドで処理することにより、式（Ｘ
）の化合物に変えられる。 式（Ｘ）の化合物の環化け、適当な不活性溶媒中で、ロ
ジウムアセテート二量体の存在下に還流温度で加熱する
ことにより行なうことができ、かくして式（１）の化合
物が生成する。 生成する式（夏）の化合物はそれ自体既知の手段、例え
ばクロマトグラフィー、溶媒抽出、再結晶等によシ分離
、精製することができる。 本発明により提供される式（１）の化合物は、化学的に
もデヒドロペプチダーゼに対しても安定な６−二置換ア
ミノカルバペネム系抗生物質、例えば式中、几、及びＲ
１は前記の意味を有する、の化合物又はその塩の製造中
間体として有用である。式（１）の化合物から式（ＸＩ
）の化合物への誘導は下記反応式Ｂに示すルートによシ
行なうことができる。なお、該反応に際して、式（１）
の化合物は反応液から分離精製することなくそのまま用
いることもできる。この反応の詳細は後記実施例１１〜
１３．１９〜２１．２６〜２８及び３３〜３５に記載さ
れている。 反応式Ｂ 式（′Ａ）の化合物又はその塩 上記式中、φはフェニル基を表わし；Ｒ１及び几、は前
記の意味を有する。 上記の反応により得られる式（ＸＩ）の化合物は、以下
に示す試験結果から明らかなように、良好な抗菌活性を
有し、しかも従来のカルバペネム系抗生物質の欠点であ
ったデヒドロペプチダーゼにより分解されるという欠点
がなく極めて安定であり、抗菌剤として有用である。 抗菌活性の測定は、日本化学療法学会標準法にもとづく
寒天培地希釈法で行なった。本発明の化合物の２倍希釈
の列をＭ１５０１７ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）で調製し
、この溶液１ｄとミューラーヒントン寒天培％１（Ｄｉ
ｆｃｏ′Ｆ＋’１ｌ）９　”ｌ／とを９．径のシャーレ
内で混和し平板とした。検定菌はミューラーヒントンプ
ロス培地（Ｄｉｒｃｏ）で３５℃で１夜静置培養し、生
理食塩水で約１０　Ｃｅ１ｌｓ／ＩＬｔとなるように希
釈した。この接種菌液をミクロプランタ−（佐久間製作
所）を用いて寒天平板上に接種した　平板は３５℃で１
８時間培養し、菌の生育が完全に阻止される最低の薬剤
濃度をその菌に対する本発明の化合物の最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ）とした。 結果を下記表１に示す。 イヌ腎臓のミクロゾーム画分よジアセトンパウダーを調
製した。このア七トンパウダー２５０ｍ９に２５ｍの２
０％ブタノール−Ｍ／２０リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）
を加え、５℃で２時間攪拌し、デヒドロペプチダーゼの
可溶化を行った。次いで、水５Ｌに対して透析を３回く
シ返した後酵素標品として使用した。市販の各種動物腎
アセトンパウダー（シグマ社製、カタログムに７６２５
：イヌ）も同様操作によジデヒドロペプチダーゼ活性を
可溶化調製した。 Ｍ／１０）リス・塩酸緩衝液（ｐ）（７，０）によって
１ｍ９／ａｔ＠変に調製した被験薬剤溶液０．２−と上
記酵素標品０．２　ａＺを混和し、３７℃に保温した光
路長１．Ｏｕの石英キュベツト中で３００及び３４０ｍ
ｍＫおけるＵＶの減少を日立ダブルビーム分光光度計２
００−１０型によシ追跡した。反応開始時の０．Ｄ、を
１００％とし、各反応時間の０、Ｄ、　　バーセントに
よシ薬剤の安定性を比較した。 その結果を添付の第１図に示す。 該図から明らかなごとく、本発明の化合物は、既知のカ
ルバペネム系抗生物質から予想できない程の腎デヒドロ
ベブチダーセに対する安定な化合物の合成中間体とし有
用である。 次忙実施例により、本発明をさらに具体的に説明する。 実ガ例１ ６−アミツベニシラン酸（１〕５０．６　ｆ　（２３４

【圃ｏｆ）を炭酸ナトリウム２４．８　ｆ　（２３４ｍ
ｍｏｌ）を含む水４００ｄに溶解し、これにＮ−カルボ
エトキシ７タルイミド６１．６　ｆ　（２８０ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１６時間激しくかくはんした。 反応液を塩化メチレンで一回洗浄した後、４Ｎ塩酸を加
えて液性をｐＨ〜２とし、塩化メチＶンにて３回抽出し
た。有機層を合わせて水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。 溶媒を留去して７６．４９の粗カルボン酸を得た。 これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍ）Ｋ溶
解し、これに炭酸水素ナトリウム３７．１Ｆ（４４１ｍ
ｍｏｌ）　　とヨウ化メチル２７．５　ｄ　（４４１ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間かくはんした。 反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン−水
で分液した。水層を塩化メチレンで再抽出し、有機層を
合わせて水、飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去して結晶状残渣８０ｆを
得た。これを沸騰アセトンより再結晶し、表題化合物を
白色結晶として４８．２　ｆ　（５７％）得た。 ｍｐ　　１　７４−１　７７．５℃ ＩＩ（ＮＭＩ（（ＣＤＣＩ、） δ　１．５　１　　（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ，−ｍ　ｅｔｈ
ｙｌ）　、１．８１　（３）（、ｓ、　　　　　ｐ　　
　　）・３．７９　（３Ｈ，ｓ、　ＣＯ，ＣＨ，）、４
．６３　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｈ−２）、５．５２　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝＝４Ｈｚ、　Ｈ５）、５．６１（ＩＨｌｄ
、　Ｊ　＝４Ｈｚ、　Ｉ−Ｔ−６）−７，６７，９（４
Ｈ，ｍ、ｐｂｅｎｙｌ）。 実施例２ ブタン〔３〕の製造 （２１（、、５几、６Ｒ）−３，３−ジメチル−２−メ
トキシカルボニル−７−オキソ−６−７タルイミドー４
−チア−１−アザビシクロ〔３，２，０〕へブタン［２
’１１３０９（０，３６１ｍｏｌ）を塩化メチレンＸｔ
に溶解し、これに１，８−ジアザビシクロ［５，４，０
］ウンデ−７−二７５阿１（３３，４ｍｍ　ｏ　ｌ　）
を加えて、室温で１６時間かくはんした。 反応液を冷０．ＩＮ塩酸水溶液５００ｔ（で洗浄し、つ
いで水５ＱＱｓｊで洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した
。溶媒を留去し、得られた結晶状残渣をベンゼンよ）再
結晶し、表題化合物を白色結晶として９０？得た。 結晶化母液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲル４００
９のカラムに吸着させベンゼン−酢酸エチル（１０：１
）にて溶出させ、溶出部でベンゼン／酢酸エチル（５／
１）展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ＝０．４７にＵＶ
吸収を示す区分を集めて減圧濃縮し、表題化合物を結晶
状残渣として更に３８？（計１２８１．９８．５％）得
た。 ｍｐ１８４１８６℃ ｌ−１ＣＩ ＩＨＷ　　　　　’　　１７８５（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）
、１７７５、ａｘ １７２５ｃｍ’ ＩＨＮＭＩＬ（ＣＤＣＩ、） δ１．４７　（３Ｈ，ｓ、Ｃ，ｍｅｔｈｙｌ）、１．６
４（３８％　Ｓ、　　　〃　　　　）、３．７６（３Ｈ
１ｓ、　ＣＱ２Ｃ）Ｉ、）、４．５８　（Ｉ　Ｈ，ｓ、
　Ｈ−２）、５．３４　（Ｉ　Ｈ，、ｄ、　Ｊ　＝２Ｈ
ｚＸＨ５）、５．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ−６
）、７．６−７．９　（４Ｈ，ｍ、ｐｈｅｎｙｌ）。 実施例３ し３ｊ （２Ｒ，，５Ｒ１，６８）−３，３−ジメチル−２−メ
トキシカルボニル−７−オキソ−６−７タルイミドー４
−チア−１−アザビシクロ［：３１０］へブタン［３］
７０ｆ（１９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７００１に溶
解し、これを−６０℃に冷却し、塩素２５　ａｔを含む
四塩化炭素溶液（１５０ｍ）を滴下した。反応液は一６
０℃で１時間、ついで室温で１時間かくはんした。反応
液を塩化メチレンで希釈し、冷飽和重曹水で３回、つい
で水で２回洗浄した。硫酸す）　ＩＪウムで乾燥の後、
溶媒を留去して得られたシロップを少量の塩化メチレン
を用いてシリカゲル（７ｓｏｙ）のカラムに吸着させ、
ベンゼン／酢酸エチル（３０／１．２０／１）にて段階
的に溶出させた。溶出部でベンゼン／酢酸エチル（４／
１）のシリカゲルＴＬＣ上、ＩＬｆｏ、５４にＵＶ吸収
をみせる区分を集めて減圧濃縮し、表題化合物４２．３
　Ｆ　（６０％）を無色のシｏツブ状として得た。 ’ＨＮ〜Ｈ（、（ＣＤＣＩ、） ｐ−３ｏ（３Ｈｘｓ、　　　＃）、 ３．７４（３ＸｉＨ，ｓ、ｃｉｓ体ＣＯ！Ｍｅ）、３．
８１（３％％Ｈ，ｓ、　ｔｒａｎｓ体ＣＯ１Ｍｅ）、５
．５３（％Ｈ％　Ｌ　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　ｔｒａｎｓ体
Ｈ−３）、５．６２　（ｉＨ，ｄ、　Ｊ＝＝４．３Ｈｚ
、　ｃｉｓ体Ｈ−３）、６．１５　（ｉＨ，、ｄｓ　Ｊ
＝＝４．３Ｈｚ、　　ｃｉｓ体Ｈ−４）、６．１８（％
ｌ（、ｄ、Ｊ　＝＝　１．５Ｈｚ、ｔ　ｒａｎｓ体Ｈ−
４）、７．５５−７．８５　（４Ｈ，ｍ、　ｐｈｅｎｙ
ｌ　）。 実施例４ −３−メチル−１−プロペニル）−３−フｔｐルイミド
−４−（２−７’ロベニル）−２−アゼチジノン〔５〕
の製造 （３８，４几）−及び（３８，４Ｓ）−４−クロロ−１
−（１−メトキシカルボニル−３−メチル−１−プロペ
ニル）−３−７タル４ミ）’−２−アゼチジノンＣ４］
　４．５８９　（１２，６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１
００ｍ１に溶解し、これにアリルシラン３．０５ｍ（１
９，２ｍｍｏｆ）を加えた。反応液を一６０℃に冷却し
、四弗化ホウ素酸銀２．８？（純度９０％として１２．
６　ｍｍｏｌ　）を加えた。反応液を約２時間かけて０
℃まで昇温し、ついで０℃で２時間かくはんした。 不溶物を戸別し、炉液を冷飽和重曹水で２回、水、飽和
食塩水で１回づつ順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。 溶媒を留去して得られたシロツ゛ブを少量の塩化メチレ
ンに溶解してシリカゲル（１２０ｔ）のカラムに吸着さ
せ、ベンゼン／酢酸エチル（２０／１．１０／１．６／
１）にて段階に展開した。溶出部のうちベンゼン−酢酸
エチル（４：１）を族８ＦＪ系とｆる’ｒＬＣ上、Ｒｆ
＝０．３０ＫＵＶ吸収をみせる区分を集めて減圧濃縮し
、表題化合物３．７２２（８０％）を無色の無定形固体
として得た。 １７２０ｃＩｎ−’ Ｚ２６　（３Ｈ％　ｓｓ　　　ｐ　　）、Ｚ４６　（２
Ｈ，ｂｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）、３
．８３　（３Ｈ，ｓ、　ＣＯ，ＣＨ８）、４．４２　（
ＩＨ，ｔｄ％Ｊ＝２．５及び７．０Ｈｚ、　Ｈ４）、４
．９−５．２　（２％１ｍ、＝ＣＨ，）、５．１２　（
Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｈ−３）、７．５．５−
７．８５　（４Ｈ，ｍ、　　ｐｈｅｎｙｌ　）。 実施例５ の製造 ６Ｊ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−メトキシカルボニル−３−
メチル−１−フロベニル）−３−：ｌルイミ）”−４−
（２−プロペニル）−２−アセチジノンＣ５］　２１．
８　ｆ　（５９，２ｍｍｏｌ）をメタノール１４０ｍ％
塩化メチレン１４０ｍ１の混合溶媒に溶解し、これにジ
メチルアミノプロピルアミン１６．４ｍ１（１３０ｍｍ
ｏｌ）を加え、　４０−４５℃にて１７時間かくはんし
た。 反応液を減圧濃縮し、得られたシロップを少量の塩化メ
チレンに溶解させシリカゲル（６００９）のカラムに吸
着させ、酢酸エチル、ついで酢酸エチル／メタノール（
１０／１．８／１．６／１　）にて段階的に溶出させた
。溶出部のうち酢酸エチル／メタノール（３／１）を展
開系とするＴＬＣ上、Ｉ（、ｆｏ、５２にＵＶ吸収を持
つ区分を潰めて減圧濃縮し、表題化合物１０．９１（７
７％）を無色のシロップとして得た。 】６４０．１６３０ｃｍ−’ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ１．７４（２Ｈ１ｓ、ＮＨり、 ２．１７（３Ｈ，ｓ、　　　ｔｒ　　　）、２．３７　
（２Ｈ，ｂｔ、Ｊ　〜７Ｈｚ、ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）３
．６−３．８　（２Ｈ，ｍ、、ＦＴ−３及びＨ−４）、
３．７３（３Ｈ１ｓ、ＣＯ２Ｍｅ）、 ４．９−５．２　（２Ｈ，ｍ、ビニル）、５．４　６．
０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、ビニル）。 実施例６ −２−アゼチジノン〔７〕の製造 〔６〕 （３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−（１−メトキシカル
ボニル−３−メチル−１−プロペニル）−４−（２−７
’ロペニル）−２−アゼチジノン［６］　５．０５　ｆ
　（２１，２ｍｍｏｌ）をジオギサン（３０ｍｌ）Ｉｃ
溶解し、これにベンジ／Ｌ／８−４．５−ジメチルピリ
ミジン−２−イルチオカーボネー）　６．４　ｆ　（２
３，３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（６０ｄ）を室温で
滴下し、さらに室温で１６時間かくはんした。反応液に
ベンゼン（１００Ｍ）を加え、不溶物を戸別し、炉液を
濃縮して得られたシロップを少量の塩化メチレンに溶解
してシリカゲル（５００１のカラムに吸着させ、ベンセ
ン、ツいでベンゼン／酢酸エチル（１０／１．５／１．
３／ｌ）にて段階的に溶出させた。溶出部のうちベンゼ
ン−酢酸エチル（４：１）を展開系とするＴＬＣ上、ａ
ｔ　＝　０．２０　Ｋ　ＵＶ吸収ヲ有スル区分を集めて
減圧濃縮し、表題化合物７．６６Ｆ（９７％）を無色の
シロップとして得た。 （”ＭＣＩ ＩＲｙ　　　　’３４１０．１７５５．１７１５ｃｍ−
”ａｘ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） λ２２（３Ｈ，ｓ、　　　ｔｔ　　）、２＋４７　（２
Ｈ，ｂｔ、　Ｊ　〜５Ｈｚ、　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）、
３．８０　（３Ｈ，ｓ、　Ｃｏ、ＣＨ，）、４．０２　
（Ｉ　Ｈ，ｔｄ、　Ｊ　＝４５及び６　Ｈｚ％　Ｈ４）
、４．６２（ＩＨｌｍ、Ｈ−３）、 ５．０５（ＩＨ，ｂ％ＮＨ）、 ５．２０　（２Ｈ，ｓ、ベンジル）、 ５．１〜５．２　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　ヒニｈ　）、５．
５５〜６．２０　（２Ｈ，ｍ、　ビニル）、７．４５　
（５Ｈ，ｓ、　ｐｈｅｎｙｌ）。 実施例７ （３Ｒ，４Ｒ）　−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）メチルアミノ−１−（１−メトキシカルボニル−３
−メチル−１−プロペニル）　−４−製造 ｅ （３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−（１−メトキシカルボニル−３−メチル−１−７
’ロペニル）−４−（２−７’ロベニル）−２−アゼチ
ジン７１．１５　ｆ　（３，０９ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０１１７に溶解し、これに酸化
銀３．５８　ｆ　（１５，５ｍｍｏｌ）　　とヨウ化メ
チル３．８５　ｍｌ　（６１８ｍｍｏｌ）を加え、密栓
して階下４０℃で１６時間反応させた。 反応液に酢酸エチルを加えて不溶物を戸別し、不溶物を
酢酸エチルで洗浄した。Ｆ液で洗液を合わせて減圧濃縮
し、得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶解してシリ
カゲル（６０Ｆ）のカラムに吸着させた。このカラムを
ベンゼン／酢酸エチル（１０／１．５／１．３／］）に
て段階的に展開し、溶出部のうちベンゼン／酢酸エチル
（３／ｌ）で展開系とするＴＬＣ上、Ｒｆｏ、４１にＵ
Ｖ吸収を持つ区分を集めて減圧濃縮し、表題化合物１．
０Ｏｆ（９２％）を無色のシロップとして得た。 ＨＣ１ １几ν　　　’　１７５５．１７３０　（ｓｈｏｕｌｄ
ｅｒ）、ａｘ １７００ｃｒｎ　’ ２．２０（３Ｈ１ｓ１〃）、 Ｚ３７　（２ＨＳｍ、　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）、３．０
１　（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ）、 ３．７４　（３Ｈ，ｓ、　Ｄｏ、ＣＨ，）、３．９８　
（１）１．　ｔｄ、　Ｊ＝Ｚ５及び６．　Ｑ　Ｈｚ　ｓ
　Ｈ４）、４．８−５．２　（３８％ｍ、　　ビニル、
Ｈ−３）、５．１４　（２Ｈ，ｓ、ベンジル）、 ５．３−５．８　（Ｉ　Ｈ，ｍ、ビニル）、７．３４（
５Ｈ，ｓ、フェニル）０ 実施例８ （３ＦＬ、４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）メチルアミノ−４−カルボキシメチル−ｅ

〔９〕 （３几、４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
）メチルアミノ−１−（］−］メトキシカルボニルー３
−メチル１−プロペニル）−４−（２−プロペニル）−
２−アセチジノン〔８〕４．９　Ｏｆ　（１１７ｍｍｏ
ｌ）　をメタノール（１４０ｄ）に溶解し、−６５℃の
冷却下オゾンガスを４時間吹きこんだ。チッ素ガスを吹
きこみ過剰のオゾンを駆逐した後ジメチルスルフィド４
ｍを一６５℃で加え、ついで室温で一晩かくはんした。 反応液を減圧濃縮し、更に減圧下によく乾燥して得うれ
たシロ°ツブをアセトン５０１に溶解し、０℃にてジョ
ーンズ試薬５．０ａＬｌ（１３，４ｍｍｏｌ）を滴下し
た。０℃で１時間反応させた後、少量の２−プロパツー
ルを加えて更に１ｏ分間かくはんした。 反応液を減圧下に約１０ｍまで濃縮した後、酢酸エチル
に注加し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫
酸す）　ＩＪウムにて乾燥した。 溶媒を留去し得られたシロップをメタノール５Ｑａ／に
溶解し、６０℃にて５時間加熱した。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、酸性成分を稀
重曹水にて抽出した。水層を４規定塩酸でｐＨ２とし、
酢酸エチルで３回抽出した。 有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去し、表題化合物２．７３２（７４％）
を無色のシロップとして得た。 （コＨＣＩ ＩＲＶ　　　　３３２７０，１７７０，１７４５、ｌａ
Ｘ ＋　７００ａｎ−’　ｎ ’Ｆ（ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ２．４　　Ｚ９　（２Ｈ，ｍ、　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ
）、２．９９　（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ）、 ３．７−４．１　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｈ−４）、４．８５
　（ＩＨ，ｂｓ、　Ｈ−３）、５．１３　（２ＨＳｓ、
ベンジル）、 ７．２　（１１−１、ｂｓ、ＮＨ）、 ７．３５（５Ｔ−Ｔ、ｓｌ　フェニル）、９、’０３　
（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　Ｃ００Ｈ）。 実施例９ ｅ （３ＦＬ　、　４Ｒ，）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）メチルアミノ−４−カルボキシメチル−２−
アゼチジノンＣ９］　４１０ＷＩ９（１，４０ｒｒｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（５ｄ）に溶解し、室温でカ
ルボニルジイミダゾール２５０　ｍ？　（１，５４ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で２時間かくはんした。 この反応液にマロン酸水素ｐ−ニトロベンジル６０３叩
（２，５２ｍｍｏｌ）とマグネシウムエトキシド１４４
１！（１，２６ｍｍｏｌ）よシテトラヒドロフラｙ中で
Ｍｍしたマグネシウムｐ−ニトロペンシルマロネートの
テトラヒドロフラン溶液６１１７を室温で滴下した。 反応液は室温で１０分間かくはんした後、５５〜６０℃
にて１５時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、
冷０．３規定塩酸、冷飽和重ｑ水、飽和食塩水にて順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を留去して得られるシロップをシリカゲル（２３ｒ
）のカラムに塩化メチレンを用いて吸着させ、ベンゼン
／アセトン（１０／１．７／１．５／］、３／１）にて
段階的に溶出させた。溶出部のウシベンゼン／アセトン
（２／１）ｉ展開系とするＴＬＣ上、Ｒｆｏ、３５にＵ
Ｖ吸収を示す区分を集めて減圧濃縮し、表題化合物３　
ｓ　１ｒｒｔｑ　（５３％）を無色のシロップとして得
た。 ＨＣＩ ＩＲν　　　’　３３９０．１７７０．１７５０　（ｓ
ｈｏｕ　Ｉｄ−ａｘ ｅｒ）、１７００，１５２０．１３５０ａｎ−’’ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ、） δ２．７０　３．１５　（２Ｈｓ　ｍ、　Ｃ：、’　ｍ
ｅｔｈｙｌｅｎｅ）、２．９９　（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ
　）、３．５４　（２Ｈ，ｂｓ、　Ｃ，’　ｍｅｔｈｙ
ｌｅｎｅ）、３．９１　（ｔＨ，ｍ、　Ｈ−４）、 ４．８０（ＩＨ，ｂｓ％Ｈ−３）、 ５．１２　（２Ｈ，ｓ、ベンジル）、 ５．２３　（２Ｈ，ｓ、ベンジル）、 ６．５８（ＩＨ，ｂ、ＮＨ）、 ７．３５　（５）（％　　３％　７−１−ニル）、７．
５２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　７ｚニル）８．２
２（２Ｈ１ｄ、Ｊ　＝７Ｈｚ％ｔｒ　　）。 ′：ｊ！施例】Ｏ 〔１１〕 （３ＦＬ、４１（、）−３−（Ｎ−ベンジルオキ７カル
ボニル）メチルアミノ−４−（３−ｐ−二トロベンジル
オキシカルボニル−２−オキソ）フロピルー２−アゼチ
ジノン［１ｏ〕１．ｓ　３　ｔ　（３，２６ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル１２　＊ＶＣＲ％４し、ついでトシル
アジド９６４呵（４，８９ｍｍｏｌ）を加えた。 これに０℃でトリエチルアミン０．７３麿１（５，２４
ｒ］ｍｏｌ）を滴下し′そ。反応液は０℃で３０分、つ
いで室温で１．５時間かくはんした。 反応液を減圧ｆＱ縮１−て得られたシロップを少量の垣
化メチレンにてシリカゲル７０ｆのカラムに吸着させベ
ンゼン／アセトン（１０／１．８／］、６／１．４／１
）にて段階的に溶出させた。溶出Ｔ３のうちベンゼン／
アセトン（２／１）を艮開系するとＴＬＣ上、１Ｌｆｏ
、５６にＵＭ吸収を示す区分を！（１めて減圧日給し、
表題化合物１．５５Ｆ（９６％）を無色の発泡性シロッ
プとして得ｔ。 ＨＣＩ Ｉｆ−Ｌν　　　’　　３３９０，２１４０，１７６５
、１ａＸ １７２０　（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）、１７１０゜１６９０
　（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）　１５２０．１　３４５　ｃｍ
−’ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ３．０３　（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ　）、３．１０−３
．７０　（２Ｈ，ｍ、ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）、４．０３
　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｈ−４）、４．９３　（Ｉ　Ｈ，ｂ
ｓ、　Ｈ−３）、７．４３（５Ｈ１ｓ　、　７　工＝ｈ
　）、７．６２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、フェ
ニル）、８．３３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、７ｘ
＝ル）。 実施例１１ ｅ （３Ｒ，４Ｂ）　−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）メチルアミノ−４−（３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ）プロピル−２
−アゼチジノン［１１１５５５９（１，１２ｍｍｏｌ）
をベンゼン５Ｑｓｕに溶解し、これにロジウムアセテー
ト・ダイマー約２０■を加え４０分間加熱還流した。 放冷後、反応液をベンゼンにて希釈し、飽和食塩水にて
２回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥後溶媒を留去し
、表題化合物を淡黄色の発泡性シロップとして５２４９
（１００％）得た。 ＨＣ１ エルν　　　’　　１７７０，１７５０．１７３５ａｘ （ｓｈｏｕｌｄｅｒ）、１６９５．１５２０゜１３４５
ｃＩＩＬ−’ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ２．６０−２．９３　（２Ｂ、　ｍ、　Ｃ，ｍｅｔｈ
ｙｌｅｎｅ）、３．１３　（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ）、 ４、２２　（Ｉ　Ｈｌｔｄ、　Ｊ＝２．０及び７．２Ｈ
ｚＸＨ−４）、４．８４　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｈ−２）、
５．２１　（２Ｈ，ｓ、　ヘンシル）、５．２−５．５
　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｈ−６）５．３４　（２Ｈ，ｂｓ、
ベンジル）、７．４５　（５Ｔ（ＸＳ、フェニル）、７
．５７（２）Ｔ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、フェニル）、８．３
０　（２）Ｔ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　７ｚ＝ル）、実
施例１２ ｅ ）Ａｔ、Ｎ ｅ 〔１３〕 （２ｒＬ、５Ｒ，６Ｒ）　　６−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）メチルアミノ−３，７−シオキソー１−ア
ザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル〔１２〕５２３１ｎ９（１，
１２ｍｍｏｌ）　　をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８
ｄに溶解し、−５０℃の冷却下、トリエチルアミン０．
２３４ａ／（１，６８ｍｍｏｌ）、ついでジフェニルリ
ン酸クロリド０．２７９　ｍｌ（１，３５ｍｍ　ｏ　１
　）を滴下した。反応液を一５０℃で４０分間かくはん
した後、トリエチルアミンかに÷十−−０．１８７ａｒ
（１，３４ｍｍｏりとＮ−アセチルシステアミン２００
１９（１，６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｄ）を−５
０℃で滴下した。 一５０℃で２時間かくはんした後、反応液を塩化メチレ
ンに性別し、冷０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
７，０）にて３回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し
た後、減圧濃縮し、約５１の溶液とした。これをシリカ
ゲル（２５ｆ）のカラムに吸着させ、ベンゼン／アセト
ン（５／１．４／１．２／１）にて段階的に溶出させた
。 溶出部のうちベンゼン／アセトン（１／１）ｔ−展開系
とするＴＢＧ上、Ｒｆ　０．５８　ＫＵＶ吸収を示す区
分を集めて減圧濃縮し、表題化合物３８２〜（６０％）
を無色のシロップとして得た。 （ｓｈｏｕｌｄｅｒ）、１６９０．１６６５．１５２０
．１３３０ｃｍ−’ ＩＨＮＭ几（ＣＤＣＩｓ） δ２．００（３Ｈ％ｓ、ＮＡｃ）、 ２．９−３．７（６０、ｍ、　３Ｘｍｅｔｈｙｌｅｎｅ
）、３．０９　（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ）、 ４．３７（ＩＨｌｔｄ、Ｊ＝３．０及び９．０Ｈｚ、Ｈ
−５）、５．２４　（２Ｈ，ｓ、ベンジル）、 ５．２　５．４　（１ｒ−ｉ、　ｍ、　Ｈ−６）、６．
１２（ＩＨ，ｂ、　ＮＦ（）、 ７．４６　（５Ｈ，ｓ、　フェニル）、７．７４（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７ｚニル）、８．３０　（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ　＝８Ｈｚ、　７！＝ル）。 実施例】３ オ）−６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）メチルア
ミノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔１２，０１へブ
タ−２−エン−２−カルボン酸ナトＩＪｅ 〔］４〕 （５ル、６几）−３−（２−アセタミドエチルチオ）−
６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）メチルアミノ−
７−オキソ−１−アザビシクロ１：３．２．０１へブタ
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル〔１３１１４４〜（０，２５ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（７１１７）に溶解し、ついでこれ
に０．１　Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，８）５
ａＺと１０％パラジウム炭素１００１１ｔｉｉＰを加え
た。これを４気圧の水素気流下パールの装置で１．５時
間振とうした。 触媒を戸去し、０．０１　Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（
１）８７．４）で′よく洗浄した。Ｆ液と洗液を合わせ
て、これに０．　ＯＩ　Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐ
）１７．４）を加えて総ｌｌ：５５−とし、これをあら
かじめ０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，４
）にて平衡化したＱＡＥセファデックス　人−２５（２
５ｍりのカラムに吸着させた。カラムを０．０１Ｍリン
酸ナトリウム緩衝液にて洗浄した後、０、０１　Ｍリン
酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，４，１００Ｍ）　−０，
４Ｍ食塩水（Ｚｏｏｍｇ）ＣＤ直線濃度勾配傾斜法にて
溶出させた。溶出部のうちＵＶスペクトル上で３　Ｑ　
３　ｎｍに吸収極大を持つ区分を集め、０．１Ｍリン酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，４）１０ａｚ、食塩３．５
ｔを加え、水で希釈して総量を８０ｍ１とした、 この溶液をダイヤイオンＣＨＰ−２０（２５ｍ？）のカ
ラムを通し、水洗の後、水−５０％２−プロパツール水
溶液の直線濃度勾配傾斜法にて溶出させた。溶出部のう
ちＵＶスペクトル上で３０３　ｎｍＫ吸収極大を持つ区
分を集めて凍結乾燥して表題化合物６６■（５７％）を
得た。 化合物〔１４〕の理化学的性状 〔α）”＋５４．５°（Ｃ０，１９８、Ｈｌｏ）ＵＶ　
λ””（＃）：　３０３．５ｎｍ　（８，８００）ｍａ
ｘ ＩＲ、ＫＢｒ ｍａｘ　　１７５５．１６９５．１６６０，１６００ｃ
ｍ−’ ＩＨＮＭＲ（Ｄ！Ｏ，ＤＳＳ内部標準）δ２．００（３
ｔ４．５ＳＮＡｃ）、 ２．８−３．３　（４Ｈ，ｍ、　２刈ｎｅｔｈｙｌａｎ
ｅ）、３．０２　（３ｆ−ｔ、　　Ｓ、　ＮＭｅ）、３
．４０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、、ｍｅｔｈｙｌ
ｅｎｅ）、４．２９　（ＩＨ，ｔｄ、　Ｊ＝２．９及び
ｇ、□ｔ−ｉｚ、　Ｈ−５）、５、０７　（１１−１、
ｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ、　Ｈ−６）、５．２２（２Ｈ，
ｓ、ベンジル）、 ７．５０　（５Ｈ，ｓ、フェニル）。 実施例１４ ボニル）メチルアミノ−４−メトキシカルボニルｅ 〔１５〕 （３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
）メチルアミノ−４−カルボキシメチル−２−アゼチジ
ノン

〔９〕（実施例８）１５．Ｏｆ（５１，３ｍｍｏｌ
）を塩化メチＬ／７２００１に溶解し、これに０℃で少
過剰のジアゾメタン−エーテル溶液（約２００ｍ＋７）
を加え、０℃で２時間かくはんした。 反応液を減圧濃縮し、得られたシロップを少量の塩化メ
チレンに溶解してシリカゲル（４００９）のカラムに吸
着させベンゼン／酢酸エチル（４／１．２／１．１／１
）にて段階的に溶出させた。 溶出部のうちベンゼン／酢酸エチル（１／ｌ）のＴＬＣ
上、几ｆ　Ｏ，３０にＵＶ吸収を示す区分を膚めて減圧
濃縮し、表題化合物１３．１Ｆ（８３％）を得た。 ＩＨＮＭＲ，（ＣＤＣＩ、） δ２．６−３．０　（２Ｈ，ｍ、　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ
）、３．０４　（３Ｈ，ｓ、　ＨＭｅ　）、３．７５　
（３Ｈ，ｓ、　Ｃｏ、ＣＨｌ）、３．８〜４．１５　（
Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｈ−４）、４．８５　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、
　Ｈ−３）、５．１８　（２Ｈ，ｓ、ベンジル）、 ６．７−６．９　（Ｉ　Ｈ，ｂ、　ＮＨ）、７．４５　
（５Ｈ，３，７ｘニル）。 実施例１５ ｅ （３に、４Ｒ）　−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−４−メトキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン（１５］５．２９？　（０，０１
７６ｍｏｌｅ）ｆメタノ−＃　４０　ｍに溶解し、１０
％パラジウム炭素１．２５Ｆを加え、４．５＃　／　ｍ
　”の水素圧力下、３時間、振盪した。 反応液中の触媒を戸別し、Ｐ液を減圧濃縮し、アミン体
λ８４２得た。このアミン体をチッソ雰囲気下、塩化メ
チレン５０ｍ１に溶解し、水冷下、クロル蟻酸メチル１
．９９　ｄ　（０，０２５９ｍｏｌｅ）とトリエチルア
ミｙ４．３４ｍ（０，０３１１ｍｏｌｅ）を加え、】５
分間攪拌し、ニンヒドリン反応により、原料の消失を確
認した。 反応液を減圧ａ！ｃ４後、析出した塩を酢酸エチルを加
えた後、戸別した。Ｆ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラ
ム（ａｏｏｒ）で精製しベンゼン−アセトン（１：１）
で溶出される区分を集め、表題化合物１．７０？（収率
４３％）を得た。 Ｈｃ　ｌ １几スペクトルν　　　　ｍ、３４２０．１７８０、ａ
ｘ １７４０．１７１Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ　　　：　２．８０
（２Ｈ，ｍ。 ９９ｍ Ｃｓ　ＨＪ、３．００　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＨ，）、
３．６３（６Ｈｓ　８％　ＣＯｔＭｅ　Ｘ２　）、３．
９５　（Ｉ　Ｈ，ｍ。 Ｃ４−Ｈ）、４．８３　＜　Ｉ　Ｆ（、ｄ、　Ｊ＝２．
５Ｈｚ、　Ｃ。 −）（）、７−３５　（Ｉ　Ｈｓ　ｂｒ　−ＮＨ’）　
。 実施例１６ ジノン〔１７〕の製造 Ｍｅ ［１６］　　　　　Ｍｅ ３−Ｎ−カルボメトキシ−Ｎ−メチル）アミノ−４−メ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン［１６］　
７４１！（０，３２ｍｍｏｌｅ）　　をメタノールＱ、
　５５　ｍと水０．３２ｍＫ溶解し、０℃でＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液０．３２　ｍ　（０，３２ｍｍｏｌｅ
）を加え、２時間同温度で反応した。 反応液をメタノールで洗浄したＡｎｂｅｒｌｉｔｅＣＧ
−５０（Ｈｆｏｒｍ）　４０　ｍのカラムを通過させ（
溶出液は水）、酸性を示す区分を濃縮乾固し、クロロホ
ルムで共沸し、発泡状の表題化合物５４１ｎ９（収率７
８％）得た。 Ｃ）（ＣＩ ＩＲスペクトル　し　　　　３ｃｍ−’　：　１７７０
（ｓｈ）、ａＸ 】７４５、１７０２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ）δ　　　１６８（２Ｈ
，ｄ。 ９９ｍ Ｊ＝＝８Ｈｚ、　Ｃ，Ｈｔ）、２．９３　（３Ｈ，Ｓ、
　Ｎ　−ＣＨ３）、３．７０（３Ｈ，ｓ、ｃｏｏｃＨ５
）、３．９５（１）Ｔ％ｄｔ％Ｊ　＝２．５Ｈｚ＆　３
Ｈｚ、　Ｃ４−Ｔ−［）、４．７２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　
Ｊ　＝Ｚ５ＨｚＸｃ、−Ｈ）。 実施例】７ −２−・アゼチジノン〔１８〕の製造 ［１７］ 〔１８〕 （３Ｊ４１も）−３−（Ｎ−カルボメトキシ−Ｎ−メチ
ル）アミノ−４−カルボキシ−２−アゼチジノン［１７
１４６０Ｑ　（２，１３ｍｍｏｌｅ）を無水Ｔ）ＩＦｌ
ｏｍに溶解し、カルボニルジイミダゾール２８０！ｎ９
（Ｚ３４ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で２時間攪拌した。 この反応液にマロン酸モノｐ−ニトロベンジルエステル
９１７１ｎ９Ｃ３，８３ｍｍｏｌｅ）　　とマグネシウ
ムエトキシド２１９　ｍ９　（１，９２ｍｍｏｌｅ）よ
シ調製したマグネシウム塩の無水Ｔ　ＩＩ　Ｆ溶液ＩＱ
＊／を室温で滴下した。 室温で３０分間攪拌した後、５５℃で１５時間反応した
。 反応液を酢酸エチルで希釈し、冷０．５Ｎ塩酸、冷飽和
炭酸水素ナトリウム水飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮後得られたシロップをシリカゲルカラム
（２０？）で展開溶媒ベンゼン／アセトン（１０／１．
５／１．３／１．２／］　）ＶＣで段階的に溶出精製し
、発泡性のシロップの表題化合物４０８ｍ９（収率４４
９ｇ　）を得た。 ＴＲスペクトル　し　　　傭−’　　：３４００．１７
７０、ａＸ １７１０．１６０５．１５２０、】３５ＯＮＭＲ，スペ
クトル（ＣＤＣ＋、）δ　　　ｌｌ−９５（３，５、ｐ
ｎｌ Ｎ−ＣＨ３）、　　３．０６（２）１、　ｍ、　　（：
５−Ｈり、３．６２　（２Ｈ，ｓ、　Ｃ，、−Ｈ，）、
３．７１　（３Ｈ，ｓ。 Ｃｏ、ＣＨ，）、３．９３　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ，−Ｈ
）、４．７８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、　
Ｃ，−Ｈ）、５．２８　（２Ｈ，ｓ、　Ｃｏ、（”：Ｈ
，−Ａｒ）、６．６１（１Ｆ

【、　　ｂｒ、ＮＵ）、　
　７．５　２　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９．０Ｈｚ。 Ａｒ）、８．２２　（２８％ｄ、　Ｊ＝９．０ｆ４ｚ、
　Ａｒ　）。 実施例１８ ゾブロピル〕−２−アゼチジノン〔１９〕の製造〔１８
〕 〔１９〕 （３Ｂ、４Ｒ）−３−（Ｎ−カルボメトキシ−Ｎ−メチ
ル）アミノ−４−Ｃ３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−オキソプロヒル〕−２−アゼチジノン
［１８］２２２７１９（０，５１ｍｍｏｌｅ）をアセト
ニトリル２ｄに溶解し、窒素気流下、氷冷し、トリエチ
ルアミン１１４μｍ（０，８２ｍｍｏｌｅ）　　とｐ−
トルエンスルホニルアジド１５１１Ｎ？（０，７７ｍｍ
ｏｌｅ）を加え、そのまま１０分間攪拌した後、室温で
１．５時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（１０？）に付
し、展開溶媒〔ベンゼン／アセトン（１０／１．５／１
．３／１，２／１　）］にて段階的に溶出精製し、発泡
性シロップとして表題化合物２２０ｒｎ９（収率９４％
）得た０１７６５．１７０５．１６４５．１６０５、５
２Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＪ）ＣＩ、）δ　　　：　２−９
６　（３Ｈ，ｓ。 ９９ｍ Ｎ−ＣＨ，）、１３３　（２ＨＳｍ、　Ｃ，−Ｈり、３
．９８（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ，−Ｈ）、４．８５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１５　Ｈｚ、　Ｃ８−４７）、５．３８　（２
Ｈ，ｓ、　Ｏ−ＣＨ。 −Ａｒ）、　　６．７８（ＩＨ，ｂｒ、　　　Ｎ−ト■
　）、　　７．５６（２ト一、　　ｄ％　Ｊ＝＋３．０
Ｈｚ、　　Ａｒ　　）、　　８．２４（２Ｈ。 ｄ、　Ｊ　＝９．０　Ｈｚ、　Ａｒ　）。 実施例１９ −２−カルゲキシレート〔２０〕の製造〔１９〕 ｅ 〔２０〕 （３１Ｌ　、　４　Ｂ、　）　−３−（Ｎ−カルボメト
キシ−Ｎ−メチル）アミノ−４−［３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−３−ジアゾプ
ロピル〕−２−アゼチジノン（１９１３０４ＩＱ（０，
０７３８ｍｍｏｌｅ）をペンゼア３０ｍに溶かし、ロジ
ウムアセラードダイマーを少量加え、脱気し、２０分間
還流した。 反応液を空冷し、ベンゼン３０ｔ（を加え、水洗（２０
ＭＸ２）Ｌ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
濃縮し、表題化合物２３４．５Ｉｎ９（収率８２％）得
た。 １７００、１６１Ｏ ＮＭＲスペクトル（（：ＤＣＩ、）δ、、ｍ：　２．７
９（２Ｌｄ。 Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｃ，−Ｉ４．）、３．０２（３ｆ−１、
Ｓ、Ｎ−ＣＨ３）、　３．７０　　（３Ｈ，ｓ、　　０
Ｈ３０ＣＯ−Ｎ）。 ４．１８　（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ，−Ｈ）、
４．８　０　　（］　　ＩＨＳ、Ｃ，−）１）、　　５
．０−５．４（３）Ｊ、ｂｒ、ＯＣＨ，−Ａｒ　＆１Ｃ
６−Ｈ）、７．５０（２１（。 ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ’）、８．１７　（２Ｆ−１，ｄ
、　Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ　）。 実施例２０ （４）Ｌ、５Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−６−（Ｎ−カ
ルボメトキシ−Ｎ−メチル）アミノ−３−アセトアミド
エチルチオ−１−アザビシクロ〔３，′ＬＯ〕ヘプトー
２−エン−７−オン−２−カルホキｅ 蕃 〔２０〕 〔２１〕 （４Ｒ，５Ｒ）−ｐ−二トロペンジル−６−（Ｎ−カル
ボメトキシ−Ｎ−メチル）アミノ−ｌ−アザビシクロ［
３，２，０１へブタン−３，７−シオンー２−カルボキ
シレート［２０１２２８〜（０，５２７ｍｍｏｌｅ）を
無水ジメチルホルムアミド５ｄに溶かし、−５０℃に冷
却し、トリエチルアミン１１０μｍ　（０，７９０ｍｍ
ｏｌｅ）とジフェニルリン酸クロリド１３１．６μｌ　
　（０，６３２ｍｍｏｌｅ）を滴下し、同温度で１時間
授拌した後、さらにトリエチルアミ７８８．３Ａｌ　（
０，６３２ｍｍｏｌｅ）とＮ−アセチルシステ゛アミン
９４ｍ９Ｃ０，７９ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミ
ド溶液１ｄを一５０℃で滴下した。 同温度で２時間ｂｔ拌した後、０℃で３０分間攪拌した
後、反応液を塩化メチレンで希釈し、０．１Ｍ　リン酸
緩衝液（ｐ）Ｊ７．０）で３回洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（１０Ｆ）で展開溶媒〔ベンゼ
ン／アセトン：５／１．３／１．２／１．１／１．］／
２］にて段階的に溶出精製し、表題化合物２２２ｒｎｑ
（収率７８％）得た。 比旋光度〔α〕”：＋３１．７°（ｃｏ、５、ＣＨ，Ｃ
Ｉ、）（ｌＶスペクトル２　ＣＨ””、ｎｍ（ｇ）：　
２７１（１２９００）、ａＸ １几スペクトル・ＣＨＣ１・α−・：１７８０．１７０
０ａｘ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ、、ｍ：　１．９７
　（３Ｈ，Ｓ。 ＮＨＣＯＣＨ、）、１７０−３．６０　（ｍ、　６Ｈ，
Ｃ。 −Ｈ！及び５−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ）、３．００（３Ｈ
１ｓ、Ｎ−ＣＨ５）、３．７４　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ，
ＯＣ鑑Ｎ）、４２８　（ＩＨ，ｄ　ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ
及び９．０Ｈｚ、Ｃ，−Ｈ）、５．２０　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝１４．ＯＨｚ、　０ＣＨＨ−Ａｒ）、５．２１　
（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、　Ｃ，−Ｈ）、５．４５　（ＩＨ，ｄ
％Ｊ　＝１４．０Ｈｚ、　０ＣＨＨ−Ａｒ）、６．１８
　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、　ＮＨＡｃ　）、７．６２（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ、　Ａｒ　）、８．２０（
１）１゜ｄ、　Ｊ＝９．ＱＨｚ、　Ａｒ　）。 実施例２１ （４Ｉも、５Ｒ）−６−（Ｎ−カルボメトキシ−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−アセトアミドエチルチオ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エンの製造 Ｐ ！ 〔２１〕 ｅ 〔２２〕 （４Ｉも、５Ｉ七）−ｐ−ニトロベンジル−６−（Ｎ−
カルボメトキシ−Ｎ−メチル）アミノ−３−アセトアミ
ドチオ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレート［：２１］１９
０＋ｎ９をテトラヒドロフラン９．５ｄに溶かし、０．
１　Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，３８）９．５ｍを加え、
酸化白金１９０ｍ９’ｉ加え、４．５気圧の水素加圧下
３．５時間振盪した。 触媒をセライトで戸別し、Ｆ液を減圧濃縮し、半分にし
、さらに再びセライトで濾過しだ。 Ｐ液を０．ＯＩＭリン酸緩衡液（ｐＨ７，４）で平衡化
したＱＡＥ８ｅｐｈａｄｅｘ　Ａ　２５　（２０ｍｌ　
）に吸−聾させ、０〜５％塩化ナトリウム水溶液（８０
＋ｙ、ｓｏ’）の直線グラージエントで溶出した。 ＵＶスペクトル（最大波長３０３　ｎｍ付近）及びバイ
オアッセイで活性のある区分をあつめ（６０ｄ）、これ
に３ｆｒの塩化ナトリウムを加え、ダイヤイオンＣＨＰ
−２０（２０Ｍ　）に吸着させ、水洗後、０〜５０Ｘイ
ソプロパツール水溶液の直線グラージエントで溶出し、
３０３．５℃ｍにＵＶ吸収を示す区分を凍結乾燥し、淡
黄色の粉末として５７．２■（収率４１Ｘ）得た。 ＩＲ，Ｘ＜クトｙ　　ｙ　ＫＢｒ、、−１；　　１７６
　ｏ、　］　７００、ａＸ １６６０、１６０Ｏ ＮＭＲ，ｘ、ベクトル（Ｄ、Ｏ，ＤＳＳ）δｐｐｍ　：
２．００　Ｃ３Ｈ，Ｓ。 ＮＨＣＯＣＨ，）、２．７０−１４５　（６Ｈ，ｍ、Ｃ
，−［−１，及び−８−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ−）、３．
００（３■］、ｓ、　Ｎ　−ＣＨ，）、３．７６　（３
Ｈ，ｓ、　ＣＨ，０ＣＯ）、４、３５　（Ｉ　Ｈｌｄｔ
、Ｊ＝３．０Ｈｚ及び９．ＱＨｚ。 Ｃ，−Ｈ）、５．１２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝ｌＯＨ
ｚ、　ｃ６−Ｈ）。 実施例２２ メチルアミノ−４−メトキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノン〔２３〕の製造 Ｍｅ （３１（，４Ｋ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）メチルアミノ−４−メトキシカルボニルメチル−２
−アゼチジノン（”１５］４３０ｆｆ＋９（１，４０ｍ
ｍｏｌ）をメタノ−／ｌ／　（８ｄ　）に溶解しこれに
１０％パラジウム炭素（１００Ｒ９）を加え、４気圧の
水素気流下バールの装置を用いて室温で３ｆｆＳ間撮と
うした。 触媒を戸去し、メタノールでよく洗浄した。炉液と洗液
を合わせて減圧濃縮し、無色のシロップを得た。 このシロップを塩化メチレン４ｄに１８２”！し、０℃
でかくはんしつつトリエチルアミン０．２９３ａ／（２
，１０ｍｍｏｌ）、ついでメタンスルホニルクロリド（
０，１３ａ／、１．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１
時間ついで５℃で１６時間反応させた。 反応液を０℃にてかくはんしつつ、メタノール３０μｔ
を加え、３０分かくはんした後、減圧濃縮し残渣を得た
。これを少量の塩化メチレンに懸濁させ、シリカゲル１
０１のカラムに吸着させ、ベンゼン／アセトン（５／１
．３／１，２／１　）にて段階的に溶出させた。溶出部
のうちベンゼン−アセトン（２：１）を展開系とするＴ
ＬＣ上、ＲｆＯ，３６にヨード発色を呈する区分を集め
て減圧濃縮し、表題化合物２４６睨（７０％）を得た。 Ｂｒ ＩＩも　　ν　　　　　　　　３２２０、　１７３５、
　１７１０．、　１３２０、ａｘ １１５０Ｃ！ＦＬ’ ｌ　ＨＮＭＩも（ＣＤＣＩ、） δ２．６４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．０及び１６．８Ｈｚ
　　、−ＣＨＨ−ＣＯ，Ｍｅ　）、 ２．９５　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４．５及び１６．８
Ｈｚ、−ＣＨＨ−ＣＯ、Ｍ　ａ　　）、 Ｚ９８　（３）ｉ、、ｓ、ＮＭｅ又はＮ１ｖ（ｓ）、３
．０３　（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｓ又はＮＭｅ）、３．７５
（３）ｉ、ｓ、　Ｇｏ、ＣＨ，）、４．０３　（Ｉ　Ｈ
，ｄｄｄ、　Ｊ＝２．７．４．５及び９．０１（ｚ。 １（−４）、 ４．７０　（Ｉ　Ｈ％ｄ、　Ｊ　＝２．７Ｈｚ、　Ｉ−
（−３）、６．７７　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　ＮＨ）。 実施例２３ ビチジノン〔２４〕の製造 〔２３〕 （３Ｒ，４Ｒ）　−３−（Ｎ−メタンスルホニル）メチ
ルアミノ−４−メトキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノン［２３）　１．７９　ｔ　（７，１５ｍｍｏｌ）
をメタノール（１６１１１）、水（７，５Ｍ）に溶解し
、０℃でかくはんしつつ１規定水酸化ナトリウム水溶液
７．］ｌＩ／を滴下し、０℃で２．５時間かくはんした
。 反応液にアンバーライトＣＧ−５０（）ｌ　　型）約Ｉ
Ｑｄを加え３０分間かくはんした。ついで反応液を水で
希釈し、全量を８０ＩＩｔとして、アンバーライトＣＧ
−５０（１（型）のカラム（１００ｄ）を通過させた。 カラムを水洗し、溶出部のうち酸性（ｐＨ３〜４）を示
す区分を集めて減圧濃縮し、固体状残渣を得た。 これをメタノールから結晶化させ塩化メチレンを加えて
戸数し、表題化合物９７５■（５８％）を得た。 １】５０傭−１ ’　）ｉ　ＮＭＩ（（ＭｅＯ）Ｊ−ｄ　、　）δ２．５
−７−９　（２８％ｍ、　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）、２．
９６　（３Ｈ，ｓ、　ｔ’ＱＭｅ又はＮＭｓ）、３．０
３　（３Ｈ，、ｓ、ＮＭｓ又はＮＭｅ）、４．０７　（
Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｈ−４）、（Ｈ−３はＨＤＯのピークに
隠れ、検出できなかった）実施例２４ （３１Ｌ、４１（）　−４−カルボキシメチル−３−（
Ｎ−メタンスルホニル）メチルアミノ−２−アゼチジノ
ン（２４］８００’１１７（３，３９ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン９ｄに懸濁させ、これに室温で１、】−
カルボニルジイミダゾール６０４■（３，７２ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２時間かくはんした。 この反応液にマロン酸水素ｐ−ニトロベンジル１．３０
　ｆ　（５，４４ｍｍｏｌ）とマグネシウムエトキγド
３１０ｔｎ９（２，７１ｍｍｏｌ）よりテトラヒドロフ
ラン２０献中室温で４時間かくはんした後、乾固として
得られたマグネシウムｐ−ニトロベンジルマロネートの
テトラヒドロフラン溶液（１２ｍ）を加えた。反応液は
室温で】０分間かくはんの後、４５−５０℃で１６時間
かくはんした。 反応液を減圧下に濃縮し約３ｄとして、これを酢酸エチ
ルにて希釈し、０．５規定塩酸水溶液、飽和重曹水、水
、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムーヒで乾燥
した。 溶媒を留去して得ら：ｈたシロップを少量の塩化メチレ
ンにてシリカゲル４０２のカラムに吸着させ、ベンゼン
／アセトン（５／ｌ、３／１．２／１）にて段階的に溶
出させた。溶出部のうちベンゼン／アセトン（１／１）
を展開系とするＴＬＣ上、ＲｆＯ，５６にＵＶ吸収を示
す区分を剰めて減圧濃縮し、表題化合物ｇｏ６ｍ９（ｓ
ｓ％）を得た。 （５ｈｏｕｌｄｅｒ）、１７１５．１５２０．１３４５
．１１５０（−Ｍ−’ ＋ｔ（ＮＭＲ（（：ＤＣＩ、） δ２．８２（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝９．２及び１８．０Ｈｚ
。 ２．９６（３Ｈ１ｓ、ＮＭｅ又はＮＭｓ）、１００　（
３８％　　５％　ＮＭｓ又はＮＭｃ）、３．２５　（Ｉ
　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４．４及び１８．０Ｈｚ。 ４．０１　（１１（、ｄｄｄ、Ｊ＝Ｚ６．４．４及び９
．２Ｈｚ。 Ｈ−４）、 ４．６３　（１）（、ｄ、　Ｊ　＝２．６Ｈｚ％Ｈ−３
　）、５．２７（２Ｈ，ｓ、ベンジル）、 ６．４５（ＩＨ％　ｂ、Ｎ）（）、 ７．５５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ、フェニル）、
８．２５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　ｗ９Ｈｚ、　フェニル）
。 実施例２５ （Ｎ−メタンスルホニル）メチルアミノ−２−ア［２６
］ （３Ｒ，４Ｒ）　−３−（Ｎ−メタンスルホニル）メチ
ルアミノ−４−（３−ｐ−二トロベンジルオキシカルゲ
ニル−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン［２５
］８４８ｍ９（２，０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル７
ｄに溶解し、これにトシルアジド６０７”９（３，０８
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル、容液（３ａ７）を加えた
。反応液を水冷下かくはんしつつ、トリエチルアミン０
．４６　ａｊ　（３，３０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で
３０分間、ついで室温で１，５時間かくはんした。 反応液を減圧濃縮し、得られたオイルを少量の塩化メチ
レンを用いてシリカゲル３０？のカラムに吸着させ、ベ
ンゼン／アセトン（８／Ｌ、６／１．４／１．２／ｌ）
にて段階的に溶出させた。 溶出部のうちベンゼン／アセトン（１／ｌ　）ｔ−展開
＆、！ｌ：ｆる’［’Ｌ、　Ｃ上、）ｔｆｏ、６４にＵ
ｖ吸収を示す区分を集めて減圧濃縮し、表題化合物７２
５ｍ９（８１％）を得た。 １７２０．１６５０．１５２５．１３５０．１１５５７
ｍ−’ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ａ　２．９７　（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ又はＮＭｓ’）、
３．０２　（３Ｈ，ｓ％ｌ’ＪＭ！ｌ又はＮＭｅ）、３
．０８　（Ｉ　Ｈ％ｄｄ、　Ｊ＝！１．０及び１７．６
Ｈｚ。 −ＣＨＨ−）、 ３．５８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝３．９及び１７．６
Ｈｚ。 −〇Ｈリー）、 ４．０６　（］）１．　ｄｄｄ、　Ｊ＝２．７．３．９
及び９．０Ｈｚ。 Ｈ−４）、 ４．７３　（ＩＨ，ｄ％Ｊ＝’；Ｌ７Ｈ１％Ｈ−３）、
５．４０　（２Ｈ，ｓ、ベンジル）、 ６．５６　（１）１．ｂｓ、ＮＨ）、 ７．５８　（２Ｈ，ｄ％Ｊ　＝９Ｈｚ、フェニル）、８
．２８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７ｘニル）。 実施例２６ ザビシクロｒａ、ｚｏ）ヘプタン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル［：２７］のｆＡ造〔２７〕 （３札、４Ｋ）−１−（２−ジアゾ−３−ｐ−二トロペ
ンジルオギシカルボニルブロピル）−３−（Ｎ−メタン
スルホニル）メチルアミノ−２−アゼチジノン［２６］
　６００Ｑ７（１，３７ｍｍｏｌ）をベンゼン６０Ｒ１
に懸濁させ、これにロジウムアセテート・ダイマー約３
０〃ｑを加え、５０分間加熱還流した。 放冷後、反応液をベンゼンで希釈し、飽和食塩水で２回
洗浄しだ１、硫！ナトリウム上で乾燥した後、溶ＩＳ′
を留去すると表題化合物５０３ｒｎ９（９０９Ｋ）が固
体状残渣として得られた。 Ｂｒ ＩＲν　　　１７６０．１７４０，１５］０．１３４０
、ａｘ １ＨＮＭ几（ＤＭＦ’−ｄ、、ＴＭ８内部標準）δ３．
０９　（３Ｈ，ｓ、ＮＭｅ又はＮＭｓ）、３．１３　（
３Ｈ，ｓ、ＮＭｓ又はＮＭｅ）、３．２−３．６　（２
）１％ｍ、　　メチレン）、４．５５（１）（、ｔｄ、
Ｊ＝２．７及び７．２Ｈｚ％ｌ（５）、４．９８（ＩＨ
％ｓ、Ｈ−２）、 ５．３２　（Ｉ　Ｌ　ｄ、　Ｊ＝Ｚ７Ｈｚ％Ｈ−６）、
５．４７（２比　３１ベンジル）、 ７．７９　（２Ｈ，ｄ％Ｊ＝９Ｈｚ、フェニル）、８．
３５　（２１−１，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、フェニル）。 実施例２７ （５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−アセタミドエチルチオ）−
６−（Ｎ−メタンスルホニル）メチルアミジルエステル
〔２８〕の製造 ｅ 〔２８〕 （２ｎ　、　５　Ｒ１，６Ｉ（ｌ）　　３　、７−シオ
キソー６−（Ｎ−メタンスルホニル）メチルアミノ−１
−アザビシクロ（：　３．Ｚｏ　）へブタン−２−カル
ボン＆ｐ−ニトロベンジルエステル［２７］５０２η（
１，２２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４
１に溶解し、−３０〜−４０℃の冷却下かくはんしつつ
、トリエチルアミン０．２５６　ａｚ（１，８４ｍｍｏ
ｌ）、ついでジフェニルリン酸クロリド０．３０４ａ／
　（１，４７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。 −３０〜−４０℃で１時間かくはんした後、Ｎ−アセチ
ルシステアミン２３３叩（１，９５ｍｍｏｌ）とトリエ
チルアミン０．２２１　ａ／　（１，５９ｍｍｏｆ）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２，７Ｍ）をゆっ
くり滴下し、−３５℃で１．５時間かくはんした。反応
液を塩化メチレンに江別し、０．１Ｍリン酸緩衝液（＋
）Ｒ７，Ｏ）Ｋて３′０１．！和食塩水で１回洗浄し、
Ｔａ　５Ｎナトリウム上で乾燥した。溶媒を注意深く減
圧溌縮すると残分約５ｄとなったところで結晶が析出し
た。これにエーテルを加え、析出した結晶をＦ取し、塩
化メチレン／エーテル（］／１）にて洗浄し、表題化合
１勿３４４η（５５％）を淡黄色の結晶として得た。 ｍｐ１７２−１７５℃（分解） ３２３（１２７００）。 １５１５．１３４０．１１５０ｃｍ−’ＩＨＮＭＲ，（
ｆｌＤＣｌ、） δ１．９８（３Ｈ，ｓ％ＮＡｃ）、 ａｏｌ　（６Ｈ，！Ｉ、ＮＭｅ及びＮＭｓ）、２．８−
３．１　（２Ｈ，ｍ、メチレン）、３．２５−３．６０
　（４）１％ｍ、　　メチＬ／７Ｘ２）、４．３７　（
１）４％　ｔｄ、Ｊ、４９及び９．２　Ｈｚ、

【ｌ−５
χ５．０６（ＩＨｌｄ、Ｊ＝Ｚ９Ｈｚ、Ｈ−６）、５．
５１　（Ｉ　Ｔｌ、ｄ　、　Ｊ　＝　１３．２　Ｈｚ　
、−ａｔ−＋Ｈ÷ｏ、）、６．１８　（Ｉ　Ｈ，ｂｔ、
　Ｊ　〜６Ｈｚ％Ｎ）１　）、７．６６　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９ト］ｚ、ニアｚニル）、８．２５　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ、　７ｚニル）。 実施例２８ ノー７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０１への
製造 し２８〕 （５３（、，６Ｒ）　−３−（２−アセタミドエチルチ
オ）　−６−（Ｎ−メタンスルホニル）メチルアミノ°
−７−オキソー１−アザビシクロＣ３，２，０１へブタ
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルＣ２８１１５３ｍ９　（０，２９８ｍｍｏ　Ｉ　）を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ａｔ　）に溶解し
、これにＯ，１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，８
）５ｍ＋７，１ｄ化白金１２０Ｉｎ９に加え、パールノ
装置を用いて４気圧の水素気流下、室温で１時間振とう
した。０．１Ｍリン醒ナナトリウム緩衝液５ｄ酸化白金
３０ｍ９ｆ新たに加え、４気圧の水素気流下室温で更に
１．５時間振とうした。 反応液に０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）５ｄを
加え、触媒を戸別し、上記溶液でよく洗浄した。泥液に
０．０１　Ｍリン酸緩衝液（＋）Ｈ７，４）を加え総量
を９　Ｑ　膚／と１７、これをあらかじめ０．０１Ｐ、
（リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　Ｋで平置化したＱＡＥ
−セファデックス人−ｚｓ（２ｚａ／）のカラムを通し
た。 このカラムを０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）２
０１１／ニテ洗浄シタ後、０．０】Ｍ＋Ｊｙｆｓ、緩衝
液（ｐ）１７．４　）　〜ｏ、４Ｍ食塩水（７）Ｍａ濃
度勾配傾斜法にて展開し、溶出部のうちＵＶスペクトル
上で３０５　ｎｍ付近に吸収概犬を持つ区分を臭めで、
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　１６　ｍｇ、食
塩４．５１を加え、水を加えて総１１００ｓｕとした。 この溶液をダイヤイオンＣＨＰ−２０（２０ａＺ）のカ
ラムを通し、水洗の後、水−５，０％２−プロパツール
水浴液の直１ｗ濃度勾配傾斜法にて導出させた。溶出部
のうちＵＶスペクトル上で３０５ｎｍに吸収極大を持つ
区分を集めて凍結乾燥し、表題化合物４６１１１９（３
８％）を白色の固体として得た。 〔α１”＋６４．２°　（ｃｏ、１２３、Ｈ，Ｏ）　Ｏ ［ＪＶλ　！　ｎｍ（ｇ）：３０５（８３００）ａｘ 】３３０．１１５０ｃｍ−’ ＩＨＮＭＨ，（Ｄ、０２ＤＳＳ内部標準）δ１．９８　
（３Ｈ，ｓ、　ＮＡｃ　）、３．００　（３Ｈ，ｓ％Ｎ
Ｍｅ又はＮＭｓ）、３．１２　（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｓ又
はＮＭｅ）、Ｚ７５−３．５０　（６Ｈ，ｍ、　　メチ
Ｌ／７Ｘ３）、４．４３　（Ｉ　Ｈ，ｔｄ％Ｊ＝Ｚ７及
び９．ＱＨｚ、Ｈ−５）、５．１１　（ＩＨ％ｄ、　Ｊ
＝２．７Ｈｚ、　Ｈ−６）。 ’　”　ｃＮＭＦＬ　（Ｄ　ｔ　Ｏ−Ｄ　Ｓ　８　内部
標＄　）６２４°４（ｑ、　Ｎ−Ｃ−（”：Ｈ９）、３
３、３　（ｔ　、　−８−ＣＨ，−（７Ｈ，−ＮＨＡｃ
　）、３４．３（ｑ、ヘーＣＨ５）、 ３９、６　（ｑ、　Ｎ−８ｏｔＣＨ，）、４０．２　（
ｔ％Ｃ−４又は−８−（：Ｈ，−ＣＨ，−ＮＨＡｃ）、
４２．０　（ｔ、　Ｃ−４又は−一〇）１．−℃Ｈ，−
ＮＨｋｃ）、５８．９　（ｄ、　Ｃ−５）、 ７１．８　（ｄ、　Ｃ−６）、 １２９．８　（ｓ、　Ｃ−３又はＣ−２）、１４１．３
　（ｓ、　Ｃ−３又はＣ−２）、１７０．４　（ｓ、　
−ｃＯ，Ｎａ　’＋、１７６、２　（ｓ　％Ｎ−、、−
ｇ　　ＣＩ（８、又はＣ−７）、１７６．８　（ｓ、　
Ｎ−ｎ−Ｃ１−１，，又はＣ−７）。 実施例２９−１ の製造 ｅ Ｌｉ２」 ｅ （３几、４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−メチル）アミノ−４−メトキシカルボニル−メチ
ル−２−アゼチジノン［１５１５９（０，０１６ｍｏｌ
ｅ）をメタノ−／Ｉ／８０１１１／に溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素１．４ｔを加え、４気圧、室温で４時間
接触還元を行った。触媒を戸別し、Ｐ液を減圧濃縮しア
ミン体を得た。このアミン体をメタノール１５０ｄに溶
解後、水冷下ジアゾメタンエーテル溶液を】５０ｕ加え
４時間同温度で反応させた後、減圧濃縮した。残液を酢
酸エチルに溶解し、不溶物は戸数して除き、母液をシリ
カゲルカラムに吸着させ、酢酸エチル／メタノール（５
／１．３／ｌ）にて段階的に溶出させた。溶出区分で同
混合（３／１）展開のシリカゲルにてＲｆ値０．４８に
ヨード発色する区分を溝めて減圧濃縮すると表題化合物
〔３０〕が８５９■得られ、Ｉ（、ｆ値０．３６のメチ
ルアミノ体６４７ダが回収された。 Ｚ５３　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ−９，０及び１６．ＱＨ
ｚ。 ＣＨＩ（−ＣＯＯ） Ｚ７８　（ＩＨ％ｄｄ、Ｊ＝４．５及び１６．０Ｈｚ。 ＣＨリーＣ００） ３．５３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　Ｈ−３
）３．７２　（３Ｈ，ｓ、　ＯＭｅ　） ａ　９０　（Ｉ　Ｈ％　ｍ１Ｈ４） ６．５３　（ＩＨ，ｂｒ％ＮＨ） 実施列２９−２ 実施例２９−１で回収されたメチルアミノ体３０４ｒｎ
９（１，７６ｍｍｏｌｅ）ｔ−メタノール５ａｊに溶解
し、トリエチルアミン４９１μｊ（３，ｓ３ｍｍｏｌｅ
）、ヨウ化メチル２２０μｔ（３，５３ｍｍｏ　ｌ　ｅ
　）を加えて、室温で１５時間反応させた。 反応液を減圧濃縮後、前記と同様にシリカゲルカラムに
て精製すると表題化合物が１１３Ｉｎ９得られた。 実施例３，０ 製造 〔３０〕 〔３１〕 （３Ｒ，４Ｂ、）−３−ジメチルアミノ−４−メトキシ
カルボニルメチル−２−アゼチジノン［：３０１６ＢＩ
ｎ９（０，３６５ｍｍｏｌｅ）をメタノール３．６−に
溶解後Ｏ℃に冷却し０．ＩＮ水酸化ナトリウム３．６ｄ
を加え、同温度で２時間反応させた。 反応液にＩＲＣ−ＣＧ５０（）Ｊ　）３＊を加え、１時
間攪拌後反応液をＣＧ５０（Ｈ）１０ａ／を通過させた
。通過液を減圧乾固すると表題化合物のフリ一体が５１
η得られた（収率８２％）。どのフリ一体を水１ｄに溶
解し、水冷下０．ＩＮ）（ＣＩ２．７＊を加えて減圧乾
固し、塩酸塩とした。 ＮＭＲ，（ＣＤ、ＯＤ） δ；ｚ９１（２）（％　ｍ、Ｃも＜００）（）４．３０
（１）Ｔ、ｄｉ、Ｊ＝２．５及び７．０Ｈｚ、Ｈ−４．
５５（１、ｄ、　Ｊ　＝Ｚ５Ｈｚ、　Ｈ−３）実施例３
１ キングミピル）−２−アゼチジノン〔３２〕の製造〔３
２］ （３几、４Ｒ）−４−カルボキシメチル−３−ジメチル
アミン−２−アゼジノン〔３１〕塩酸塩１０５■（０，
５ｍｍｏｌｅ）をジメチルホルムアミド２ｄに溶解させ
、室温でカルボニルジイミダゾ−／Ｌ；９５ａｐ（０，
６ｍｍｏｌｅ）　　を加え、同温度で２時間反応させた
。 この反応液にマロン酸水素ｐ−ニトロベンジル２３９〜
（１ｍｍｏｌｅ）　　とマグネシウムエトキシド５８■
（０，５ｍｍｏｌｅ）よりテトラヒドロフラン中］Ｑ鑓
／中室温で１５時間攪拌した後、乾固して得うれたマグ
ネシウムｐ−ニトロベンジルマロネートのジメチルホル
ムアミド溶液２　ｍｌを加え５０℃で１５時間反応させ
た。反応液を酢酸エチル１００　ａｔ中に注ぎ炭酸水素
ナトリウムで洗浄後、洗浄液を合せ再び酢酸エチルにて
抽出した。抽出液は飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣を少量の酢
酸エチルに溶解し、シリカゲル（２０Ｘ２０α）４枚に
吸着させ、酢酸エチル／メタノール（３／１）の混合溶
液にて展開させた。Ｒｆ値０．５２にＵＶ吸収を有する
区分を集めると表題化合物２３〜が得られた。 Ｃ０） １７２０（ケトンＣ０） ３、　ＯＯ（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ，−ＣＯ）３．５０　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝１．５Ｈｚ、　Ｈ−３）３．６０
　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ，−ＣＯＯＰＮＢ）３．９５　（Ｉ
　Ｈ，ｍ、　Ｈ−４） ５．３０　（２Ｈ，ｓ、Ｃ００ＣＨ，−Ａｒ）実施例３
２　　　　　　　　　　　− 〔３３〕の型造 （３Ｒ，，４Ｒ）　−３−ジメチルアミノ−４−（３−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソ）プ
ロピル−２−アゼチジノンＣ３２〕１８８１１９（０，
５７ｍｍｏｌｅ）をアセトニトリル５ｄに溶解後氷冷し
、トシルアジド１４８Ｗｔ９（０，７５ｍｍｏｌｅ）を
含むアセトニトリル１．５ｍ％　　トリエチルアミｙｌ
　１３　μｔ（０，８０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応液
を室温に戻し、１時間反応させた。酢酸エチル１００ｍ
中に反応液を注ぎ炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水にて洗浄した。抽出液を無水硫酸す）　ＩＪウムにて
乾燥後、溶媒を留去し残渣を少量の酢酸エチル溶解し、
シリカゲル１ｓｔのカラムに吸着させた。酢酸エチル５
０ｍ１．酢酸エチル／メタノール（１０／１）１１０ａ
／。 （５／１）１２０ａ（にて溶出させた。溶出区分で酢酸
エチル展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．０８にＵ
Ｖ吸収を有する区分を減圧乾固すると表題化合物が１５
２１１１４７得られた（収率７５％）。 １７６０（β−ラクタムＣ０） １７２０（ケトンＣｏ） ３．００　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝９．０及び１７．
５Ｈｚ。 Ｃ）ＩＨ−ＣＯ） ３．４２　（］　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝４．０及び１７．
５Ｈｚ。 ＣＨＨ−ＣＯ） ３．５６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝２．５　Ｈｚ、　Ｈ
−３）４．００（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２ｈ５及び４．０
及び９．０Ｈｚ、Ｈ−４） ５．３７　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ，Ａｒ） ６．８２（ＩＨ，ｓ、ＮＨ） 耳 実施例３３ ３．７−シオキソー１−アザビシクロ［３，２，０１（
３Ｒ，４Ｒ）　−４−（３−ジアゾ−３−ｐ−二トロペ
ンジルオキシ力ルボニル−２−オキソ）プロピル−３−
ジメチルアミン−２−アゼチジノン（３３）７８ｍ９（
０，２２ｍｍｏｌｅ）をベンゼン１５ｓ／に溶解し、ロ
ジウムアセテートダイマー７■を加え、１時間還流させ
た。反応液を酢酸エチル５０ｕ中に注ぎ飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
すると表題化合物〔３４〕が６９１１Ｉ９得られた（収
率９７％）。 ＣｌＣｌ　・　　Ｃａ１−’　　；　　□　７６　、　
（β−ラ、い、　　エ、、、ヶヤ、ａＸ ケトンＣＯ） ＮＭＲ，（Ｃ：ＤＣＩ、） δ：　２．５０　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１８．５及
びＪ＝９．０Ｈｚ。 ２．８３　（ＩＨ，ｄｄ％Ｊ＝ｌ　ｓ、ｓ及びＪ＝７．
０Ｈｚ。 Ｃ）１１（−Ｃｏ　） ４．０−４．３５　（２Ｈ％ｍ、　Ｈ−５及びＨ−６）
４．８０　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−２） ５．２０　（ＩＨ，ｄ％　Ｊ−１３，５Ｈｚ、ＣＨＨ−
人ｒ）５．３６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ、
　ＣＨＨ−Ａｒ）実施例３４ チオ−６−シメチルアミノー７−オキソー１−アザビシ
クロ（３１０１ヘプト−２−エン−２−力（２Ｒ，５Ｒ
，６Ｒ）−６−シメチルアミノー３．７−シオキソー１
−７ザビシクロ〔３，λＯ〕へブタン−２−カルボンミ
ルーニトロペンシルエステルＣ３４〕６９叩（０，２１
ｍｍｏ　ｌｅ　）をジメチルホルムアミド１．５１１７
に溶解後−３５℃に冷却シ、トリエチルアミン４５　ｔ
ｔｔ　（０，３２ｍｍｏｌｅ）、ジフェニルホスホリル
クロリド５８μｔ（０，２８ｍｍｏｌｅ）　　を加え、
同温度で３０分反応させた。 反応の進行を酢酸エチル展開のシリカゲルＴ　Ｌ　Ｃに
て）Ｌｆ値０．４６に［ＪＶ吸収を示すスポットの生成
で見極め次の反応を行った。すなわち反応液にトリエチ
ルアミン５４　μＬ（０，３８ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−アセ
チルシステアミン４６１Ｖ（０，３８ｍｍｏｌｅ）のジ
メチルホルムアミド溶液０．５　ｍｌを一３５℃で徐々
に滴下した。同温度で３０分間反応させた後、反応液を
酢酸エチル５０ｄ中に注ぎ０．１　Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ＆９　）　３０ｓ／、飽和食塩水２０１１／にて洗浄
した。洗浄液は再び酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水
で洗浄した。抽出液は合せて無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した。溶媒を減圧濃縮し生成した表題化合物の結晶２
６■を戸数した。更に母液を減圧乾固後塩化メチレンに
溶解しシリカゲル７Ｆのカラムに吸着させ、酢酸エチル
、アセトン、酢酸エチル／メタノール（２／１．）にて
溶出させた。溶出区分でアセトン展開のシリカゲルＴＬ
Ｃにて几ｆ（ｉ！０．１５にＵＶ吸収を有するフラクシ
ョンを集めて減圧乾固すると表題化合物が４９■得られ
た（収率８３．ぢ）。 〔α］％’　　＋５７．４°　（ｃ＝０．５、ＣＨＣ１
、）ＣＨＣＩ。 λ　　”　　　　ｎｍ（ε）：３２５（１２５００）ａ
ｘ １６９５（エステルＣ０） １６７０（アミドＣ０） １５２０．１３５０にトロ） ＮＭＲ，（ＣＤＣＩ、） δ：　２−００　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ０ＣＨ，）２．８５
　３．６０（６Ｈ，ｍ、　ＣＨ，Ｘ３）３．９３　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ、　Ｈ−６）４３１　（ＩＨ
，ｄ　ｔ、　Ｊ＝３．０及び９．ＯＨｚｓ　）ｌ　　５
　）５．２５（１１−１、ｄ、　Ｊ　＝１３．５Ｈｚ、
　Ｃ！（Ｈ−Ａｒ）５．５３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝１
３．５Ｈｚ、　ＣＨＨ−Ａｒ）５．９７（ＩＨ，ｂｒ、
　ＮＨ） 実施例３５ チオ−６−シメチルアミノー７−オキソー１−ア「３５
〕 （５Ｒ，６１も）−３−（２−アセトアミノエチル）チ
オ−６−シメチルアミノー７−オキソーｌ−アザビシク
ロ〔３，２，、Ｏ〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル［：３５］４０■（ｏ、ｏ
　９　ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロ７ラン５ａ／、０．
０１Ｍリン酸緩衝液２＊（ｐＨ７，２）に溶解し酸化白
金５０Ｑの存在下４気圧、室温にて３時間接触還元した
。−過後、減圧濃縮し、泥液及び洗液を合せ、塩化ナト
リウムを５％になるように加え、ＣＨＰ−２０のカラム
（２０ｍｌ）Ｋ吸着後、脱イオン水にて溶出させた。溶
出区分で３０７　ｎｍにＵＶ吸収を示す区分を凍結乾燥
すると表題化合物が２ｍｇ得られた。 １６７２（アミドＣ０） １６００（カルボキシレート）

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の化合物から誘導されるカルバペネム
系抗生物質のイヌの腎デヒドロペプチダーゼに対する安
定性試験の結果を示すグラフで′らる。 図中、　　　　　は抗生物質Ｐ８−５、−ｏ−ｏ−は化
合物〔２２〕、−・−・−は化合物〔１４〕、−一一一
一一は化合物〔２９〕の試験結果である。 手続補正書（自発〉 昭和６２年５月１３日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は低級アルキル基又は低級ハロアルキル基を表わ
   し、 Ｒ＿２は低級アルキル基、低級ハロアルキル基、アラル
   キル基、−ＣＯＯＲ＿４又は−ＳＯ＿２Ｒ＿５を表わし
   、ここでＲ＿４はアルキル基又は置換もしくは未置換の
   アラルキル基を表わし、Ｒ＿５はアルキル基又は置換も
   しくは未置換のアリール基を表わし； Ｒ＿３は水素原子又は容易に離脱し得るカルボキシル保
   護基を表わす、 で示される化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は低級アルキル基又は低級ハロアルキル基を表わ
   し、 Ｒ＿２は低級アルキル基、低級ハロアルキル基、アラル
   キル基、−ＣＯＯＲ＿４又は−ＳＯ＿２Ｒ＿５を表わし
   、ここでＲ＿４はアルキル基又は置換もしくは未置換の
   アラルキル基を表わし、Ｒ＿５はアルキル基又は置換も
   しくは未置換のアリール基を表わす、 で示される化合物。