JP3317604B2 - 結晶形態のカルバペネム化合物 - Google Patents
結晶形態のカルバペネム化合物Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム化合物に
関し、より詳細には、保存安定性に優れた、次式
（Ｉ）：
関し、より詳細には、保存安定性に優れた、次式
（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸の各種結晶
形態に関する。
［１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸の各種結晶
形態に関する。
【０００４】
【従来の技術及びその課題】これまでに、種々のカルバ
ペネム化合物が提案され、そのいくつかは既に抗菌剤と
して臨床応用が行われている。しかし、これらはいずれ
も注射剤としてのみ用いられるものであり、未だ経口投
与が可能なカルバペネム化合物は実用化されるに至って
いない。かかる状況に鑑みて、本発明者らは先に、経口
投与が可能なカルバペネム化合物について検討を重ね、
カルバペネム骨格の２位置換基として１−（チアゾリン
−２−イル）アゼチジン−３−イルチオ基を有する上記
式（Ｉ）で示される化合物がそれ自体強力な抗菌活性を
示すばかりでなく、当該化合物の３位のカルボキシル基
を特定のエステル残基でエステル化したエステル誘導体
が消化管からの吸収性に優れ、しかも、生体内において
速やかに加水分解されることによって再び上記式（Ｉ）
の化合物に変換されること、すなわち、上記エステル誘
導体が式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして臨床上優
れた抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤となり得ることを見
出し、既に化合物（Ｉ）及びそのエステル誘導体に関し
て特許出願を完了している（特願平６−１７０４９６
号）。
ペネム化合物が提案され、そのいくつかは既に抗菌剤と
して臨床応用が行われている。しかし、これらはいずれ
も注射剤としてのみ用いられるものであり、未だ経口投
与が可能なカルバペネム化合物は実用化されるに至って
いない。かかる状況に鑑みて、本発明者らは先に、経口
投与が可能なカルバペネム化合物について検討を重ね、
カルバペネム骨格の２位置換基として１−（チアゾリン
−２−イル）アゼチジン−３−イルチオ基を有する上記
式（Ｉ）で示される化合物がそれ自体強力な抗菌活性を
示すばかりでなく、当該化合物の３位のカルボキシル基
を特定のエステル残基でエステル化したエステル誘導体
が消化管からの吸収性に優れ、しかも、生体内において
速やかに加水分解されることによって再び上記式（Ｉ）
の化合物に変換されること、すなわち、上記エステル誘
導体が式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして臨床上優
れた抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤となり得ることを見
出し、既に化合物（Ｉ）及びそのエステル誘導体に関し
て特許出願を完了している（特願平６−１７０４９６
号）。
【０００５】一方、ある化合物を医薬品として製品化す
る場合、その化合物の物理的安定性は、製剤化検討から
製品の保存期間にまで関わる重要な課題である。また、
ある化合物を他の医薬品の合成中間体として用いる場合
であっても、その物理的安定性を向上させることは工業
的生産のため原料として保存するうえで重要である。
る場合、その化合物の物理的安定性は、製剤化検討から
製品の保存期間にまで関わる重要な課題である。また、
ある化合物を他の医薬品の合成中間体として用いる場合
であっても、その物理的安定性を向上させることは工業
的生産のため原料として保存するうえで重要である。
【０００６】本発明は、それ自体優れた抗菌活性を有す
る医薬品として臨床上使用することができ、さらに経口
投与が可能な抗菌剤のプロドラッグの合成中間体として
も有用な上記式（Ｉ）の化合物が結晶形態で得られるこ
とを見出し、かかる結晶形態で存在することが式（Ｉ）
で示される化合物の物理的安定性を飛躍的に向上させ長
期保存にも耐えることを確認して完成されたものであ
る。
る医薬品として臨床上使用することができ、さらに経口
投与が可能な抗菌剤のプロドラッグの合成中間体として
も有用な上記式（Ｉ）の化合物が結晶形態で得られるこ
とを見出し、かかる結晶形態で存在することが式（Ｉ）
で示される化合物の物理的安定性を飛躍的に向上させ長
期保存にも耐えることを確認して完成されたものであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、結
晶形態の上記式（Ｉ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３
−イル］チオ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸を提供
するものである。
晶形態の上記式（Ｉ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３
−イル］チオ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸を提供
するものである。
【０００８】本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、そ
の結晶中の水の含有率により種々の結晶構造をとるが、
特に、下記の特徴的形態をとることが可能である。すな
わち、本発明が提供する結晶形態の式（Ｉ）で示される
化合物としてはその具体的態様として、 （１）４モル相当の水を含んでなる結晶形態の上記式
（Ｉ）で示される化合物； （２）粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１１．
０１、９．７５、７．８９、６．２６、５．６７、４．
８９、４．７６、４．０６、３．８２、３．７６、３．
６２、３．５５、３．５３、３．４１、３．３４、３．
２９、３．０５、２．９５、２．７６及び２．５０オン
グストロームに特徴的ピークを有し、４モル相当の水を
含んでなる結晶形態の上記式（Ｉ）で示される化合物； （３）１モル相当の水を含んでなる結晶形態の上記式
（Ｉ）で示される化合物； （４）粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１０．
９９、９．７５、９．０７、７．８８、７．４７、６．
２５、５．６６、５．５０、４．８９、４．７５、４．
０６、３．８１、３．７５、３．５３、３．４１、３．
３３、３．２９、２．９５、２．７６及び２．５０オン
グストロームに特徴的ピークを有し、１モル相当の水を
含んでなる結晶形態の上記式（Ｉ）で示される化合物； （５）粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１０．
０６、７．４８、６．７９、６．５６、６．１８、５．
１５、５．０３、４．６８、４．４１、４．１７、４．
０２、３．７４、３．６０、３．３５、３．２８及び
２．９２オングストロームに特徴的ピークを有し、水を
含んでいない結晶形態の上記式（Ｉ）で示される化合物
等を挙げることができる。
の結晶中の水の含有率により種々の結晶構造をとるが、
特に、下記の特徴的形態をとることが可能である。すな
わち、本発明が提供する結晶形態の式（Ｉ）で示される
化合物としてはその具体的態様として、 （１）４モル相当の水を含んでなる結晶形態の上記式
（Ｉ）で示される化合物； （２）粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１１．
０１、９．７５、７．８９、６．２６、５．６７、４．
８９、４．７６、４．０６、３．８２、３．７６、３．
６２、３．５５、３．５３、３．４１、３．３４、３．
２９、３．０５、２．９５、２．７６及び２．５０オン
グストロームに特徴的ピークを有し、４モル相当の水を
含んでなる結晶形態の上記式（Ｉ）で示される化合物； （３）１モル相当の水を含んでなる結晶形態の上記式
（Ｉ）で示される化合物； （４）粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１０．
９９、９．７５、９．０７、７．８８、７．４７、６．
２５、５．６６、５．５０、４．８９、４．７５、４．
０６、３．８１、３．７５、３．５３、３．４１、３．
３３、３．２９、２．９５、２．７６及び２．５０オン
グストロームに特徴的ピークを有し、１モル相当の水を
含んでなる結晶形態の上記式（Ｉ）で示される化合物； （５）粉末Ｘ線回折図形において、面間隔（ｄ）１０．
０６、７．４８、６．７９、６．５６、６．１８、５．
１５、５．０３、４．６８、４．４１、４．１７、４．
０２、３．７４、３．６０、３．３５、３．２８及び
２．９２オングストロームに特徴的ピークを有し、水を
含んでいない結晶形態の上記式（Ｉ）で示される化合物
等を挙げることができる。
【０００９】本発明で提供される式（Ｉ）で示される種
々の結晶形態の化合物はいずれも、無晶形態で存在する
式（Ｉ）で示される化合物に比べて物理的安定性に優れ
長期保存にも耐える特性を有している。特に、４モル相
当の水を含んでなる結晶形態の式（Ｉ）で示される化合
物は、高温や多湿の条件下でも極めて安定に存在し得
る。かかる特性から、本発明の結晶形態の式（Ｉ）で示
される化合物は、それ自体を医薬品原体として用いる場
合に製剤化工程や長期保存で分解・劣化するといったこ
とがなく、製品の安定な品質を保証することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物を経口投与用抗菌剤で
あるプロドラッグの合成中間体として用いる場合であっ
ても、保存安定性に優れているため、大量合成の原料と
して極めて有用である。
々の結晶形態の化合物はいずれも、無晶形態で存在する
式（Ｉ）で示される化合物に比べて物理的安定性に優れ
長期保存にも耐える特性を有している。特に、４モル相
当の水を含んでなる結晶形態の式（Ｉ）で示される化合
物は、高温や多湿の条件下でも極めて安定に存在し得
る。かかる特性から、本発明の結晶形態の式（Ｉ）で示
される化合物は、それ自体を医薬品原体として用いる場
合に製剤化工程や長期保存で分解・劣化するといったこ
とがなく、製品の安定な品質を保証することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物を経口投与用抗菌剤で
あるプロドラッグの合成中間体として用いる場合であっ
ても、保存安定性に優れているため、大量合成の原料と
して極めて有用である。
【００１０】以下に、本発明の式（Ｉ）で示される結晶
形態の化合物の製造法を詳細に説明する。先ず、式
（Ｉ）の化合物は例えば後記製造例に示す方法に従って
製造することができ、通常行われる精製手段、例えばろ
過、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグ
ラフィー等に付すことにより無晶形粉末として単離精製
することができる。
形態の化合物の製造法を詳細に説明する。先ず、式
（Ｉ）の化合物は例えば後記製造例に示す方法に従って
製造することができ、通常行われる精製手段、例えばろ
過、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグ
ラフィー等に付すことにより無晶形粉末として単離精製
することができる。
【００１１】本発明で提供される結晶形態の式（Ｉ）で
示される化合物は、上記例示した方法により得られた式
（Ｉ）で示される化合物の無晶形粉末を、例えば以下の
方法により結晶化することによって得ることができる。
示される化合物は、上記例示した方法により得られた式
（Ｉ）で示される化合物の無晶形粉末を、例えば以下の
方法により結晶化することによって得ることができる。
【００１２】すなわち、式（Ｉ）で示される化合物の無
晶形粉末を精製水に溶解し、得られる水溶液を放置又は
冷却して結晶を析出させる。溶解に際しては、室温下撹
拌して行うことが好ましいが、必要に応じて加熱するこ
ともできる。式（Ｉ）で示される化合物の水溶液の濃度
は、少なくとも約２％（ｗ／ｖ）以上、中でも５％（ｗ
／ｖ）であることが結晶の収率を向上させるためには好
ましい。また、水溶液から結晶を収率よく析出させるた
めに水に混和する適当な有機溶媒を加えることもでき
る。かかる有機溶媒としては例えばアセトン、アセトニ
トリル等を挙げることができ、アセトンがより好まし
い。
晶形粉末を精製水に溶解し、得られる水溶液を放置又は
冷却して結晶を析出させる。溶解に際しては、室温下撹
拌して行うことが好ましいが、必要に応じて加熱するこ
ともできる。式（Ｉ）で示される化合物の水溶液の濃度
は、少なくとも約２％（ｗ／ｖ）以上、中でも５％（ｗ
／ｖ）であることが結晶の収率を向上させるためには好
ましい。また、水溶液から結晶を収率よく析出させるた
めに水に混和する適当な有機溶媒を加えることもでき
る。かかる有機溶媒としては例えばアセトン、アセトニ
トリル等を挙げることができ、アセトンがより好まし
い。
【００１３】また、式（Ｉ）で示される化合物の製造法
において最終生成物を無晶形粉末として取り出すことな
く、式（Ｉ）で示される化合物が溶解する水溶液を濃縮
し、この濃縮液に上記有機溶媒を添加して、直接結晶形
態として取り出すこともできる。
において最終生成物を無晶形粉末として取り出すことな
く、式（Ｉ）で示される化合物が溶解する水溶液を濃縮
し、この濃縮液に上記有機溶媒を添加して、直接結晶形
態として取り出すこともできる。
【００１４】上記の方法で得られる結晶形態の式（Ｉ）
で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物１モル
に対して水１モルを含有しており、偏光顕微鏡による観
察によって結晶形態であることが示され、特に粉末Ｘ線
回折図形において面間隔（ｄ）１０．９９、９．７５、
９．０７、７．８８、７．４７、６．２５、５．６６、
５．５０、４．８９、４．７５、４．０６、３．８１、
３．７５、３．５３、３．４１、３．３３、３．２９、
２．９５、２．７６及び２．５０オングストロームに特
徴的ピークを有することにより同定される。この結晶形
態の粉末Ｘ線回折図形における詳細なピークパターンは
後記実施例１に示す。
で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物１モル
に対して水１モルを含有しており、偏光顕微鏡による観
察によって結晶形態であることが示され、特に粉末Ｘ線
回折図形において面間隔（ｄ）１０．９９、９．７５、
９．０７、７．８８、７．４７、６．２５、５．６６、
５．５０、４．８９、４．７５、４．０６、３．８１、
３．７５、３．５３、３．４１、３．３３、３．２９、
２．９５、２．７６及び２．５０オングストロームに特
徴的ピークを有することにより同定される。この結晶形
態の粉末Ｘ線回折図形における詳細なピークパターンは
後記実施例１に示す。
【００１５】上記の方法で得られる１モル相当の水を含
んでなる結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物は、それ
自体、無晶形態で存在する式（Ｉ）で示される化合物よ
りも物理的安定性が優れているが、かかる結晶形態の式
（Ｉ）で示される化合物を以下の方法で更に安定な結晶
形態の式（Ｉ）で示される化合物に変換することができ
る。すなわち、１モル相当の水を含んでなる結晶形態の
式（Ｉ）で示される化合物を室温で加湿下に放置し、吸
湿平衡させる。この場合の加湿条件は特に制限されるも
のではないが、通常約５０〜約９５％ＲＨであることが
好ましい。
んでなる結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物は、それ
自体、無晶形態で存在する式（Ｉ）で示される化合物よ
りも物理的安定性が優れているが、かかる結晶形態の式
（Ｉ）で示される化合物を以下の方法で更に安定な結晶
形態の式（Ｉ）で示される化合物に変換することができ
る。すなわち、１モル相当の水を含んでなる結晶形態の
式（Ｉ）で示される化合物を室温で加湿下に放置し、吸
湿平衡させる。この場合の加湿条件は特に制限されるも
のではないが、通常約５０〜約９５％ＲＨであることが
好ましい。
【００１６】上記の方法で得られる結晶形態の式（Ｉ）
で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物１モル
に対して水４モルを含有しており、偏光顕微鏡による観
察によって結晶形態であることが示される。また、特に
粉末Ｘ線回折図形において、上記１モル相当の水を含ん
でなる結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物とは明確に
異なるピーク、すなわち面間隔（ｄ）１１．０１、９．
７５、７．８９、６．２６、５．６７、４．８９、４．
７６、４．０６、３．８２、３．７６、３．６２、３．
５５、３．５３、３．４１、３．３４、３．２９、３．
０５、２．９５、２．７６及び２．５０オングストロー
ムに特徴的ピークを有することにより同定される。この
結晶形態の粉末Ｘ線回折図形における詳細なピークパタ
ーンは後記実施例４に示す。
で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物１モル
に対して水４モルを含有しており、偏光顕微鏡による観
察によって結晶形態であることが示される。また、特に
粉末Ｘ線回折図形において、上記１モル相当の水を含ん
でなる結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物とは明確に
異なるピーク、すなわち面間隔（ｄ）１１．０１、９．
７５、７．８９、６．２６、５．６７、４．８９、４．
７６、４．０６、３．８２、３．７６、３．６２、３．
５５、３．５３、３．４１、３．３４、３．２９、３．
０５、２．９５、２．７６及び２．５０オングストロー
ムに特徴的ピークを有することにより同定される。この
結晶形態の粉末Ｘ線回折図形における詳細なピークパタ
ーンは後記実施例４に示す。
【００１７】なお、上記の方法で得られる水を含んでな
る結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物を加熱乾燥すれ
ばその水分が失われ、水を含有しない結晶形態の式
（Ｉ）で示される化合物を得ることもできる。この方法
で得られる水を含有しない結晶形態の式（Ｉ）で示され
る化合物もまた、粉末Ｘ線回折図形において上記他の結
晶形態とは明確に異なるピーク、すなわち面間隔（ｄ）
１０．０６、７．４８、６．７９、６．５６、６．１
８、５．１５、５．０３、４．６８、４．４１、４．１
７、４．０２、３．７４、３．６０、３．３５、３．２
８及び２．９２オングストロームに特徴的ピークを有す
ることにより同定される。
る結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物を加熱乾燥すれ
ばその水分が失われ、水を含有しない結晶形態の式
（Ｉ）で示される化合物を得ることもできる。この方法
で得られる水を含有しない結晶形態の式（Ｉ）で示され
る化合物もまた、粉末Ｘ線回折図形において上記他の結
晶形態とは明確に異なるピーク、すなわち面間隔（ｄ）
１０．０６、７．４８、６．７９、６．５６、６．１
８、５．１５、５．０３、４．６８、４．４１、４．１
７、４．０２、３．７４、３．６０、３．３５、３．２
８及び２．９２オングストロームに特徴的ピークを有す
ることにより同定される。
【００１８】以上の方法で得られる結晶形態の式（Ｉ）
で示される化合物は、後記試験例の結果から明らかなと
おり、無晶形粉末に比較して極めて優れた物理的安定性
を示し、長期保存に耐えるものである。そのため、その
無晶形態の式（Ｉ）で示される化合物に比較して、医薬
品原体として、あるいは他の医薬品の合成中間体として
の有用性が極めて高いものである。
で示される化合物は、後記試験例の結果から明らかなと
おり、無晶形粉末に比較して極めて優れた物理的安定性
を示し、長期保存に耐えるものである。そのため、その
無晶形態の式（Ｉ）で示される化合物に比較して、医薬
品原体として、あるいは他の医薬品の合成中間体として
の有用性が極めて高いものである。
【００１９】
【実施例】以下に製造例、実施例及び試験例によって本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載
によって何ら限定されるものではない。
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載
によって何ら限定されるものではない。
【００２０】なお、下記記載中の各記号は以下の意味を
有する。 Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル製造例１
有する。 Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル製造例１
【００２１】
【化３】
【００２２】（１）３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩
（１）７．９５ｇの無水メタノール７３ｍｌ溶液に、室
温下で炭酸水素カリウム５．０９ｇを加え、２−（メチ
ルチオ）チアゾリン９．６７ｇを滴下して２０時間加熱
還流する。反応液を室温まで戻した後、さらに炭酸水素
カリウム３．６３ｇを加えて、同温度にて１時間攪拌す
る。反応終了後、沈殿物を濾去し、溶媒を減圧留去後、
得られる残渣にテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え室
温にて１時間攪拌する。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）に付すことに
より、３−ヒドロキシ−１−（チアゾリン−２−イル）
アゼチジン（２）を無色結晶として８．２３ｇ（収率：
７１．５％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３５６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．７０〜４．００（ｍ，４
Ｈ）、４．２１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、
４．６２２〜４．７０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７１
（ｓ，１Ｈ）
（１）７．９５ｇの無水メタノール７３ｍｌ溶液に、室
温下で炭酸水素カリウム５．０９ｇを加え、２−（メチ
ルチオ）チアゾリン９．６７ｇを滴下して２０時間加熱
還流する。反応液を室温まで戻した後、さらに炭酸水素
カリウム３．６３ｇを加えて、同温度にて１時間攪拌す
る。反応終了後、沈殿物を濾去し、溶媒を減圧留去後、
得られる残渣にテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え室
温にて１時間攪拌する。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール）に付すことに
より、３−ヒドロキシ−１−（チアゾリン−２−イル）
アゼチジン（２）を無色結晶として８．２３ｇ（収率：
７１．５％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．３５６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．７０〜４．００（ｍ，４
Ｈ）、４．２１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、
４．６２２〜４．７０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７１
（ｓ，１Ｈ）
【００２３】（２）また、他の製造法として、化合物
（１）２１９ｍｇの無水アセトニトリル１．５ｍｌ溶液
を、窒素気流下０℃まで冷却し、この溶液にトリエチル
アミン０．３１ｍｌ、次いでクロロエチルイソチオシア
ネート２５０ｍｇの無水アセトニトリル０．３ｍｌ溶液
を加えて同温度で３０分、次いで室温まで戻して２時間
攪拌する。反応液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸カ
リウム水溶液で洗浄後、ジクロロメタン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下濃縮し、３−ヒドロキシ−１−
（チアゾリン−２−イル）アゼチジン（２）を無色針状
晶として３００ｍｇ（収率：９５％）得た。本品のＮＭ
Ｒスペクトルは、上記（１）で得られたものと完全に一
致した。
（１）２１９ｍｇの無水アセトニトリル１．５ｍｌ溶液
を、窒素気流下０℃まで冷却し、この溶液にトリエチル
アミン０．３１ｍｌ、次いでクロロエチルイソチオシア
ネート２５０ｍｇの無水アセトニトリル０．３ｍｌ溶液
を加えて同温度で３０分、次いで室温まで戻して２時間
攪拌する。反応液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸カ
リウム水溶液で洗浄後、ジクロロメタン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下濃縮し、３−ヒドロキシ−１−
（チアゾリン−２−イル）アゼチジン（２）を無色針状
晶として３００ｍｇ（収率：９５％）得た。本品のＮＭ
Ｒスペクトルは、上記（１）で得られたものと完全に一
致した。
【００２４】製造例２
【００２５】
【化４】
【００２６】（１）上記製造例１で得られた化合物
（２）７９０ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍｌ懸濁
液に氷冷下にてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ
を加え、続いてトリエチルアミン５５７ｍｇ及び塩化メ
シル５７５ｍｇを氷冷下で滴下し、同温にて４０分攪拌
する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した
後、この水層を酢酸エチルでさらに抽出する。得られた
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム−メタノール）に付すことにより、３−メシルオキシ
−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジンを無色結晶
として９９５ｍｇ（収率：８４．３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ，ｐｐｍ）
δ：３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．３７−
４．３１（ｍ，２Ｈ）、５．２８−５．３３（ｍ，１
Ｈ）
（２）７９０ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍｌ懸濁
液に氷冷下にてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ
を加え、続いてトリエチルアミン５５７ｍｇ及び塩化メ
シル５７５ｍｇを氷冷下で滴下し、同温にて４０分攪拌
する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した
後、この水層を酢酸エチルでさらに抽出する。得られた
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム−メタノール）に付すことにより、３−メシルオキシ
−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジンを無色結晶
として９９５ｍｇ（収率：８４．３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ，ｐｐｍ）
δ：３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．３７−
４．３１（ｍ，２Ｈ）、５．２８−５．３３（ｍ，１
Ｈ）
【００２７】次いで、上記反応により得られた３−メシ
ルオキシ−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン１
１８ｍｇの無水ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液にチオ
酢酸カリウム２２８ｍｇを室温にて加え、８０℃で４時
間攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチ
ルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
後、水層を酢酸エチルで逆抽出する。得られる有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム）に付すことにより、３−アセチルチオ−１−
（チアゾリン−２−イル）アゼチジン（３）を淡黄色油
状物質として８８ｍｇ（収率：８１．２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３３（ｓ，３
Ｈ）、３．３５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
３．８８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４，５．２８Ｈ
ｚ）、４．０１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
４．２５０〜４．３７４（ｍ，１Ｈ）、４．４２６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）
ルオキシ−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン１
１８ｍｇの無水ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液にチオ
酢酸カリウム２２８ｍｇを室温にて加え、８０℃で４時
間攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチ
ルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
後、水層を酢酸エチルで逆抽出する。得られる有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム）に付すことにより、３−アセチルチオ−１−
（チアゾリン−２−イル）アゼチジン（３）を淡黄色油
状物質として８８ｍｇ（収率：８１．２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３３（ｓ，３
Ｈ）、３．３５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
３．８８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４，５．２８Ｈ
ｚ）、４．０１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
４．２５０〜４．３７４（ｍ，１Ｈ）、４．４２６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）
【００２８】（２）また、他の製造法として、上記製造
例１で得られた化合物（２）１１９ｍｇ及びチオ酢酸２
モル当量を、氷冷下、トリフェニルホスフィン及びジエ
チルアゾジカルボキシレートそれぞれ２モル当量のテト
ラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加えて、同温度にて１時
間、更に室温にて１時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧
下留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−エタノール）に
付して、３−アセチルチオ−１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン（３）を１０７ｍｇ（収率：６５％）得
た。本品のＮＭＲスペクトルは、上記（１）で得られた
ものと完全に一致した。
例１で得られた化合物（２）１１９ｍｇ及びチオ酢酸２
モル当量を、氷冷下、トリフェニルホスフィン及びジエ
チルアゾジカルボキシレートそれぞれ２モル当量のテト
ラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加えて、同温度にて１時
間、更に室温にて１時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧
下留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−エタノール）に
付して、３−アセチルチオ−１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン（３）を１０７ｍｇ（収率：６５％）得
た。本品のＮＭＲスペクトルは、上記（１）で得られた
ものと完全に一致した。
【００２９】製造例３
【００３０】
【化５】
【００３１】上記製造例２で得られた化合物（３）１
２．９８ｇをイソプロピルアルコール５８．３ｍｌに溶
解し、この溶液に氷冷下水酸化カリウムのメタノール溶
液（１．６９規定）３７．３ｍｌを加えて１０分間攪拌
する。同温度にて、塩酸のメタノール溶液（２規定）６
６ｍｌを加えてクエンチし、室温下１５分間攪拌した後
不溶物を濾去する。濾液を濃縮して得られる残渣をイソ
プロピルアルコール３９ｍｌに溶解し、不溶物を濾去し
た後濾液を濃縮する。得られる残渣にｎ−ブタノールを
５８．５ｍｌ加えて濃縮し、黄白色固体を得る。この固
体にアセトニトリル２２．８ｍｌを加え室温で１５分間
攪拌して溶解した後、アセトン１１３．４ｍｌを３０分
かけて滴下する。さらにアセトン１１３．４ｍｌを１５
分間かけて滴下し、次いで氷冷下３０分間攪拌する。析
出する固体を濾取しアセトン１５０ｍｌで洗浄し減圧下
で１日乾燥することにより、３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン・塩酸塩
（４）を無色針状晶として１０．４１ｇ（純度９７．５
％、収率８０．３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、４．０２−４．１８（ｍ，４Ｈ）、４．６３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．１９−５．２６
（ｍ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）
２．９８ｇをイソプロピルアルコール５８．３ｍｌに溶
解し、この溶液に氷冷下水酸化カリウムのメタノール溶
液（１．６９規定）３７．３ｍｌを加えて１０分間攪拌
する。同温度にて、塩酸のメタノール溶液（２規定）６
６ｍｌを加えてクエンチし、室温下１５分間攪拌した後
不溶物を濾去する。濾液を濃縮して得られる残渣をイソ
プロピルアルコール３９ｍｌに溶解し、不溶物を濾去し
た後濾液を濃縮する。得られる残渣にｎ−ブタノールを
５８．５ｍｌ加えて濃縮し、黄白色固体を得る。この固
体にアセトニトリル２２．８ｍｌを加え室温で１５分間
攪拌して溶解した後、アセトン１１３．４ｍｌを３０分
かけて滴下する。さらにアセトン１１３．４ｍｌを１５
分間かけて滴下し、次いで氷冷下３０分間攪拌する。析
出する固体を濾取しアセトン１５０ｍｌで洗浄し減圧下
で１日乾燥することにより、３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン・塩酸塩
（４）を無色針状晶として１０．４１ｇ（純度９７．５
％、収率８０．３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、４．０２−４．１８（ｍ，４Ｈ）、４．６３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．１９−５．２６
（ｍ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）
【００３２】製造例４
【００３３】
【化６】
【００３４】（１）上記製造例３で得られた３−メルカ
プト−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン・塩酸
塩（４）７００ｍｇを水、アセトニトリル及びクロロホ
ルムの混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォ
リルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（５）１６６８ｍｇを加える。この溶液に、窒素
気流中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン２．８
ｍｌを加えて、同温度にて２時間攪拌する。反応液に酢
酸エチルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した
後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝
１：２）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート（６）を１３３９ｍｇ（収率：９２
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２６Ｈｚ）、３．８９８〜４．０３８（ｍ，４
Ｈ）、４．０７１〜４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１
２〜４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（Ａ
Ｂ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）
プト−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン・塩酸
塩（４）７００ｍｇを水、アセトニトリル及びクロロホ
ルムの混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォ
リルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（５）１６６８ｍｇを加える。この溶液に、窒素
気流中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン２．８
ｍｌを加えて、同温度にて２時間攪拌する。反応液に酢
酸エチルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した
後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝
１：２）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート（６）を１３３９ｍｇ（収率：９２
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２６Ｈｚ）、３．８９８〜４．０３８（ｍ，４
Ｈ）、４．０７１〜４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１
２〜４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（Ａ
Ｂ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）
【００３５】（２）上記反応（１）で得られた化合物
（６）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液
に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ及
び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。反
応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸
エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得られ
た溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ Ｈ
Ｐ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロ
マトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に付
して、無晶形態の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（７）を８６
１ｍｇ（収率：８７％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
（６）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液
に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ及
び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。反
応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸
エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得られ
た溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ Ｈ
Ｐ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロ
マトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に付
して、無晶形態の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（７）を８６
１ｍｇ（収率：８７％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
【００３６】実施例１ 上記製造例４（２）で得られた無晶形態の化合物（７）
５．６６ｇを水２８ｍｌに溶解した後、室温下で３０分
間、次いで氷冷下で３０分間撹拌する。析出する結晶を
懸濁液から吸引濾取した後、氷冷水５ｍｌで３回洗浄す
る。得られた結晶を１時間風乾した後、１２時間真空下
に乾燥することによって、化合物（７）の無色板状結晶
を５．４１ｇ得た。この結晶は化合物（７）に対して１
モル当量の水を含有していた（約４．９％）。また、粉
末Ｘ−線回折図形において、下記表１に示すような特徴
的なピークパターンを示した。
５．６６ｇを水２８ｍｌに溶解した後、室温下で３０分
間、次いで氷冷下で３０分間撹拌する。析出する結晶を
懸濁液から吸引濾取した後、氷冷水５ｍｌで３回洗浄す
る。得られた結晶を１時間風乾した後、１２時間真空下
に乾燥することによって、化合物（７）の無色板状結晶
を５．４１ｇ得た。この結晶は化合物（７）に対して１
モル当量の水を含有していた（約４．９％）。また、粉
末Ｘ−線回折図形において、下記表１に示すような特徴
的なピークパターンを示した。
【００３７】
【表１】
【００３８】なお、上記粉末Ｘ−線回折においてＸ−線
源としてはＣｕのλ＝１．５４１８を用い、面間隔ｄ
（オングストローム）は次の式より求めた。
源としてはＣｕのλ＝１．５４１８を用い、面間隔ｄ
（オングストローム）は次の式より求めた。
【００３９】
【数１】
【００４０】実施例２ 上記製造例４（２）で得られた無晶形態の化合物（７）
０．９９ｇを水１９ｍｌに溶解した後、アセトン３８ｍ
ｌを加えて室温下で４５分間、次いで氷冷下で５０分間
撹拌する。析出する結晶を懸濁液から吸引濾取した後、
アセトン２ｍｌで５回洗浄する。得られた結晶を１時間
風乾した後、１２時間真空下に乾燥することによって、
化合物（７）の無色板状結晶を０．９４ｇ得た。この結
晶の含水量及び粉末Ｘ−線回折図形のパターンは、上記
実施例１で得られたものと完全に一致した。なお、粉末
Ｘ−線回折分析は上記実施例１と同様の条件で行った。
０．９９ｇを水１９ｍｌに溶解した後、アセトン３８ｍ
ｌを加えて室温下で４５分間、次いで氷冷下で５０分間
撹拌する。析出する結晶を懸濁液から吸引濾取した後、
アセトン２ｍｌで５回洗浄する。得られた結晶を１時間
風乾した後、１２時間真空下に乾燥することによって、
化合物（７）の無色板状結晶を０．９４ｇ得た。この結
晶の含水量及び粉末Ｘ−線回折図形のパターンは、上記
実施例１で得られたものと完全に一致した。なお、粉末
Ｘ−線回折分析は上記実施例１と同様の条件で行った。
【００４１】実施例３ 上記製造例４（１）で得られた化合物（６）４．９９ｇ
を０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）１００ｍｌに
懸濁させ、この懸濁液にｎ−ブタノール１００ｍｌ及び
１０％パラジウム炭素（５０％含水品）２．４９ｇを加
えて、水素雰囲気下（４気圧）室温で１．５時間接触水
素添加を行う。反応液を濾過して得られる残渣を水２５
ｍｌ及びｎ−ブタノール２５ｍｌで洗浄し、上記濾液と
合わせて分液する。得られる水層をｎ−ブタノール５０
ｍｌで洗浄した後、この水溶液を減圧下３６．８ｇまで
濃縮する。得られた濃縮液をＤｉａｉｏｎＨＰ−４０
（三菱化成工業株式会社製）で精製する。回収したフラ
クションを集めて得られる水溶液を減圧下３５．２ｇま
で濃縮した後、この濃縮液にアセトン７０ｍｌを加えて
室温下１５分間、次いで氷冷下３０分間撹拌する。析出
する結晶を懸濁液から吸引濾取した後、アセトン１０ｍ
ｌで結晶を５回洗浄する。得られた結晶を１時間風乾し
た後、１２時間真空下に乾燥することによって、化合物
（７）の無色板状結晶を２．８６ｇ得た。得られた結晶
のＮＭＲスペクトル及びＩＲデータは、上記製造例４
（２）で得られたものと完全に一致した。また、この結
晶の含水量及び粉末Ｘ−線回折図形のパターンは、上記
実施例１で得られたものと完全に一致した。なお、粉末
Ｘ−線回折分析は上記実施例１と同様の条件で行った。
を０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）１００ｍｌに
懸濁させ、この懸濁液にｎ−ブタノール１００ｍｌ及び
１０％パラジウム炭素（５０％含水品）２．４９ｇを加
えて、水素雰囲気下（４気圧）室温で１．５時間接触水
素添加を行う。反応液を濾過して得られる残渣を水２５
ｍｌ及びｎ−ブタノール２５ｍｌで洗浄し、上記濾液と
合わせて分液する。得られる水層をｎ−ブタノール５０
ｍｌで洗浄した後、この水溶液を減圧下３６．８ｇまで
濃縮する。得られた濃縮液をＤｉａｉｏｎＨＰ−４０
（三菱化成工業株式会社製）で精製する。回収したフラ
クションを集めて得られる水溶液を減圧下３５．２ｇま
で濃縮した後、この濃縮液にアセトン７０ｍｌを加えて
室温下１５分間、次いで氷冷下３０分間撹拌する。析出
する結晶を懸濁液から吸引濾取した後、アセトン１０ｍ
ｌで結晶を５回洗浄する。得られた結晶を１時間風乾し
た後、１２時間真空下に乾燥することによって、化合物
（７）の無色板状結晶を２．８６ｇ得た。得られた結晶
のＮＭＲスペクトル及びＩＲデータは、上記製造例４
（２）で得られたものと完全に一致した。また、この結
晶の含水量及び粉末Ｘ−線回折図形のパターンは、上記
実施例１で得られたものと完全に一致した。なお、粉末
Ｘ−線回折分析は上記実施例１と同様の条件で行った。
【００４２】実施例４ 上記実施例１で得られた１モル当量の水を含有する結晶
形態の化合物（７）を、２５℃、６０％ＲＨの条件下で
２４時間放置し、吸湿平衡に到達させる。得られる結晶
は化合物（７）に対して４モル当量の水を含有していた
（約１５．８％）。また、粉末Ｘ−線回折図形におい
て、下記表２に示すような特徴的なピークパターンを示
した。
形態の化合物（７）を、２５℃、６０％ＲＨの条件下で
２４時間放置し、吸湿平衡に到達させる。得られる結晶
は化合物（７）に対して４モル当量の水を含有していた
（約１５．８％）。また、粉末Ｘ−線回折図形におい
て、下記表２に示すような特徴的なピークパターンを示
した。
【００４３】
【表２】
【００４４】なお、粉末Ｘ−線回折分析は上記実施例１
と同様の条件で行った。
と同様の条件で行った。
【００４５】実施例５ 上記実施例１で得られた１モル当量の水を含有する結晶
形態の化合物（７）を、乾燥条件下に１分間に１０度の
昇温速度で約１２４℃まで加熱する。この方法で得られ
る結晶は水を全く含有せず、また、粉末Ｘ−線回折図形
において、下記表３に示すような特徴的なピークパター
ンを示した。
形態の化合物（７）を、乾燥条件下に１分間に１０度の
昇温速度で約１２４℃まで加熱する。この方法で得られ
る結晶は水を全く含有せず、また、粉末Ｘ−線回折図形
において、下記表３に示すような特徴的なピークパター
ンを示した。
【００４６】
【表３】
【００４７】なお、粉末Ｘ−線回折分析は上記実施例１
と同様の条件で行った。
と同様の条件で行った。
【００４８】試験例１ 本発明の結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物の有用性
を、当該化合物自体の抗菌活性を測定することにより確
認した。 （１）試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。試験化合物とし
ては、上記製造例４（２）で得られた無晶形態の化合物
（７）を用いた。また、菌株としては標準菌株を用い
た。
を、当該化合物自体の抗菌活性を測定することにより確
認した。 （１）試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。試験化合物とし
ては、上記製造例４（２）で得られた無晶形態の化合物
（７）を用いた。また、菌株としては標準菌株を用い
た。
【００４９】（２）結果 上記試験の結果を下記表４に示す。
【００５０】
【表４】
【００５１】上記の結果から、本発明が提供する結晶形
態の式（Ｉ）で示される化合物は優れた抗菌活性を有
し、それ自体医薬品として臨床応用が可能である有用な
化合物であることが確認された。
態の式（Ｉ）で示される化合物は優れた抗菌活性を有
し、それ自体医薬品として臨床応用が可能である有用な
化合物であることが確認された。
【００５２】試験例２ 本発明の結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物の物理的
安定性を、無晶形態の式（Ｉ）で示される化合物と比較
した。すなわち、上記製造例４（２）で得られた無晶形
態の化合物（７）及び４モル当量の水を含有する化合物
（７）を各々２ｍｇ採取し、ガラス瓶に入れて、これを
４０℃の恒温室にて１４日間放置した。各化合物の放置
７日目、１４日目の外観の変化を観察し、また残存量を
ＨＰＬＣにて測定した。結果は、試験開始時点の量を１
００％とした残存率で表し、下記表５に示す。
安定性を、無晶形態の式（Ｉ）で示される化合物と比較
した。すなわち、上記製造例４（２）で得られた無晶形
態の化合物（７）及び４モル当量の水を含有する化合物
（７）を各々２ｍｇ採取し、ガラス瓶に入れて、これを
４０℃の恒温室にて１４日間放置した。各化合物の放置
７日目、１４日目の外観の変化を観察し、また残存量を
ＨＰＬＣにて測定した。結果は、試験開始時点の量を１
００％とした残存率で表し、下記表５に示す。
【００５３】
【表５】
【００５４】この結果から明らかなごとく、本発明の結
晶形態の式（Ｉ）で示される化合物は、保存安定性が極
めて優れていることが判明した。
晶形態の式（Ｉ）で示される化合物は、保存安定性が極
めて優れていることが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 477/00 A61K 31/425 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 粉末Ｘ線回折法において、面間隔（ｄ）
１０．０６，７．４８，６．７９，６．５６，６．１
８，５．１５，５．０３，４．６８，４．４１，４．１
７，４．０２，３．７４，３．６０，３．３５，３．２
８および２．９２オングストロームに特徴的ピークを示
す回折パターンを有する次式（Ｉ）： 【化１】 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の結晶。 - 【請求項２】 粉末Ｘ線回折法において、面間隔（ｄ）
１１．０１，９．７５，７．８９，６．２６，５，６
７，４．８９，４．７６，４．０６，３．８２，３．７
６，３．６２，３．５５，３．５３，３．４１，３．３
４，３．２９，３．０５，２．９５，２．７６および
２．５０オングストロームに特徴的ピークを示す回折パ
ターンを有する、４モル相当の水を含んでなる請求項１
記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶。 - 【請求項３】 粉末Ｘ線回折法において、面間隔（ｄ）
１０．９９，９．７５，９．０７，７．８８，７．４
７，６．２５，５．６６，５．５０，４．８９，４．７
５，４．０６，３．８１，３．７５，３．５３，３．４
１，３．３３，３．２９，２．９５，２．７６および
２．５０オングストロームに特徴的ピークを示す回折パ
ターンを有する、１モル相当の水を含んでなる請求項１
記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33762694A JP3317604B2 (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | 結晶形態のカルバペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33762694A JP3317604B2 (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | 結晶形態のカルバペネム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253482A JPH08253482A (ja) | 1996-10-01 |
| JP3317604B2 true JP3317604B2 (ja) | 2002-08-26 |
Family
ID=18310431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33762694A Expired - Lifetime JP3317604B2 (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | 結晶形態のカルバペネム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3317604B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10889587B2 (en) | 2017-02-06 | 2021-01-12 | Spero Therapeutics, Inc. | Tebipenem pivoxil crystalline forms, compositions including the same, methods of manufacture, and methods of use |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW420681B (en) * | 1995-12-08 | 2001-02-01 | Lederle Japan Ltd | Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives |
| KR100441406B1 (ko) * | 2001-09-05 | 2004-07-23 | 한국과학기술연구원 | 티아졸리딘 고리 치환체를 갖는 1-β-메틸 카바페넴유도체 및 그 제조 방법 |
| KR100451670B1 (ko) * | 2001-09-14 | 2004-10-08 | 한국화학연구원 | 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체 및 이의제조방법 |
| KR100694597B1 (ko) * | 2005-07-28 | 2007-03-13 | 삼성전자주식회사 | 반도체 장치에서 패턴 결함 검출 방법 |
| CN102532139A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN102757430B (zh) * | 2011-04-29 | 2016-04-13 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN102304129B (zh) * | 2011-05-18 | 2013-01-16 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产替比培南的方法 |
-
1994
- 1994-12-28 JP JP33762694A patent/JP3317604B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10889587B2 (en) | 2017-02-06 | 2021-01-12 | Spero Therapeutics, Inc. | Tebipenem pivoxil crystalline forms, compositions including the same, methods of manufacture, and methods of use |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08253482A (ja) | 1996-10-01 |
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