BRPI0616563A2 - processo melhorado para a preparaÇço de antibiàtico betalactÂmico - Google Patents
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Abstract
PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇAÕ DE ANTIBIàTICO BETALACTÂMICO. A presente invenção se refere a um processo para a preparação de Meropenem de fórmula (I) na forma estéril e também provê um processo melhorado para a preparação de composto de fórmula (V), que é um intermediário importante na síntese de Meropenem.
Description
Hb 1/21
PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTIBIÓTICO
BETALACTÂMICO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção prove um processo melhorado para a preparação do composto de fórmula (I) ou seu hidrato em uma forma pura.
H,C
COOH N N-CH3 H /
O)
HoC
.3H,0
10
A presente invenção prove ainda um processo melhorado para a preparação de composto de fórmula (V) na forma amorfa, que é um intermediário importante na preparação de Meropenem de fórmula (I).
15
COOPNB rH T0"3 PNZ CH3
(V)
onde PNB representa o grupo p-nitrobenzila e PNZ representa o grupo p- nitrobenziloxicarbonila.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Meropenem é um antibiótico carbapenem de amplo espectro, resistente a beta-lactamase, para administração parenteral. O composto de fórmula (I) é genericamente conhecido como meropenem e é usado como agente antibiótico no tratamento de pneumonia, infecções do trato urinário, intra-abdominal, ginecológicas, dermatológicas, e infecções dos tecidos moles, meningite, septicemia e neutropenia febril. Nos EUA ele é comercializado sob o nome comercial de MERREM® I.V. (meropenem para injeção). MERREM é um antibiótico carbapenem estéril, livre de pirogênio, sintético, de amplo espectro, para administração intravenosa, e quimicamente conhecido como triidrato de ácido (4R,5S,6S)~3-[[(3S,5S)-5- (dimetiIcarbamoil)-3-pirrolidinil]tio]-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico. Em vista da importância do composto da fórmula (I), vários procedimentos sintéticos para preparar o composto foram relatados.
A Patente Norte-Americana N- 4.888.344 provê triidrato de Meropenem cristalino juntamente com composição de carbonato não tóxica. De acordo com esta patente, Meropenem foi obtido pela desproteção dos grupos protegidos do penúltimo composto por hidrogenação de acordo com esquema a seguir.
Diprotected Meropenem = Meropenem desprotegido Meropenem = Meropenem
Onde R = PNB (p-nitrobenzyl) or allyl = Onde R = PNB (p-nitrobenzil) ou alila R'= PNZ (p-nitrobenzyloxycarbonyl) or allyloxycarbonyl = R' = PNZ (p- nitrobenziloxicarbonil) ou aliloxicarbonila A Patente Norte-Americana N2 4.943.569 reivindica Meropenem e processo para sua preparação. Esta patente utiliza tampão como ácido morfolinolalquil sulfônico (MOPS) ou seu sal durante estágio de desproteção. A descrição também revela que o penúltimo intermediário (Meropenem desprotegido) de Meropenem pode ser isolado por meios organoquímicos.
De acordo com as referidas patentes acima, o triidrato de Meropenem foi obtido pela submissão da massa de reação aquosa, obtida após a desproteção do grupo de proteção, à osmose reversa (se requerido), seguido pela adição de solvente orgânico miscível em água tal como etanol, isopropanol, acetona, tetraidrofurano (THF), dioxano, acetonitrila, etc.
O IN 198820 provê um método para a preparação de Meropenem onde sistema de solvente bifásico tal como Água-THF-Acetato de etila foi utilizado para desproteção (onde R' é aliloxicarbonila). Após desproteção dos grupos protegidos, a camada aquosa foi submetida à cristalização de triidrato de meropenem pela adição de THF.
O documento W02006/035300 A2 descreve um processo para preparar Meropenem. Esta publicação de patente descreve o uso de sistema de solvente bifásico para a etapa de desproteção resultando em Meropenem, o que é similar aos ensinamentos providos na Patente Norte-Americana N2 4.943.569, onde acetato de etila foi adicionado após a hidrogenação para remover impureza orgânica, e, obviamente, em nossa patente Indiana, 198820. Embora a Patente Norte-Americana Na 4.943.569 ensine o isolamento do penúltimo, o que não é necessário conforme mencionado, "Após término da reação, o produto de reação (isto é, fórmula (V)) pode ser isolado por meios organoquímicos usuais"; a publicação W02006/035300A2 reivindica um processo para preparar triidrato de Meropenem no qual o penúltimo composto de fórmula (V) não foi isolado. Similarmente, a Patente Norte-Americana N2 4.888.344, que ensina que "quando a hidrogenação catalítica é executada em um solvente orgânico contendo água, o filtrado obtido pela filtração da mistura de reação para remoção do catalisador pode ser submetida a destilação para evaporação do solvente orgânico. Neste caso, o Composto A (triidrato de Meropenem) pode ser cristalizado diretamente do concentrado aquoso resultante. Dessa maneira, o Composto A cristalino pode ser obtido sem separação e isolamento de Composto A não-cristalino, por exemplo, por cromatografia de coluna ou liofilização", reivindica um processo direto para preparar triidrato de Meropenem no qual a cristalização é efetuada diretamente após desproteção.
O documento W02005/118586 A1 reivindica o penúltimo composto cristalino de fórmula (V) e um processo para a preparação deste intermediário. De acordo com esta publicação, este intermediário é cristalizado tanto da concentração do licor mãe em alcanoato de alquila tal como acetato de etila ou pela adição de anti-solvente tal como cicloexano ou heptano ao licor mãe em acetato de etila. Visto que esta patente descreve o uso de sistemas de solventes múltiplos, os processos não são comercialmente viáveis do ponto de vista industrial devido às múltiplas recuperações de solventes, aumentando ainda mais o custo de produção.
De acordo com a Patente Norte-Americana Nfi 4.888.344 no exemplo 1, Meropenem é dissolvido em água, onde com a formação de pequena quantidade de cristais de meropenem e a adição de acetona foi obtido triidrato de meropenem. Visto que a preparação estéril requer dissolução completa para filtração estéril, esta
técnica não é considerada atraente.
Com nossa pesquisa contínua para desenvolvimento de um processo
para a preparação de composto de fórmula (I) como um produto estéril, nós desenvolvemos um processo que não apenas é comercialmente viável, mas também envolve técnicas simples tais como cristalizações, isolamento do penúltimo composto de fórmula (V) evitando solventes múltiplos. Nada no estado da técnica sugere ou ensina as técnicas da presente invenção. OBJETIVOS DA INVENÇÃO
O objetivo principal da presente invenção é prover um processo simples e comercialmente viável para a preparação de composto da fórmula (I) como produto estéril na forma pura.
Um outro objetivo da presente invenção é prover um processo simples e comercialmente viável para a preparação de composto da fórmula (I), que evite técnicas cromatográficas.
Ainda um outro objetivo da presente invenção é prover um processo simples e comercialmente viável para a preparação de composto da fórmula (V), que evita sistemas de solventes múltiplos. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Consequentemente, a presente invenção prove um processo para a preparação de triidrato de Meropenem de fórmula (I)1 que compreende as etapas de: (a) dissolver Meropenem ou seu triidrato em água na presença ou ausência de solvente orgânico miscível em água e na presença de base,
(b) opcionalmente filtrar através de filtro de mícron,
(c) ajustar o pH para 4,0 a 7,0 usando ácido, e
(d) opcionalmente adicionar solvente para precipitar o triidrato de Meropenem de fórmula (I).
COOH N NwCH3 H /
hS0 .3H20
(!)
A presente invenção prove ainda um processo melhorado para preparação de composto de fórmula (V), que compreende as etapas de:
OH
νΛ-4 . (V)
COOPNB Ή ι
PNZ CH3
(1) reagir o composto ativado de fórmula (III) com mercaptana de fórmula (IV) na presença ou ausência de base em um solvente orgânico miscível em água,
(2) precipitar o composto de fórmula (V) obtido na etapa (1) por meio de mistura da massa de reação da etapa (1) com água na presença ou ausência de tampão,
(3) opcionalmente ajustar o pH para 3,0 a 5,0,
(4) filtrar o composto de fórmula (V).
Em uma outra configuração da presente invenção é provido um
processo melhorado para preparação de composto de fórmula (I), o referido processo compreendendo as etapas de:
(i) ativar o composto de fórmula (II) usando um reagente de ativação na presença ou ausência de base e solvente para produzir composto de fórmula (III),
(ii) reagir o composto ativado de fórmula (III) com mercaptana de fórmula (IV) na presença ou ausência de base e solvente para resultar no composto de fórmula (V), (iü) desproteger o composto de fórmula (V) por hidrogenação catalítica para
resultar no composto de fórmula (I), e
(iv) opcionalmente converter o composto de fórmula (I) no composto estéril de fórmula (I).
O processo é mostrado no Esquema I conforme provido abaixo: OPNB
OPNB
(H)
CONMefl
CONMe.
(I)
Esquema I
DESENHOS DA INVENÇÃO
Figura V. PXRD de forma amorfa de intermediário de meropenem desprotegido de composto de fórmula (V). DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma configuração da presente invenção, a base usada na etapa (a) é selecionada de amônia, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, dietilamina, diisopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, acetato de sódio, hexanoato de sódio-2-etila, Iactato de sódio e similares, preferivelmente amônia e solventes orgânicos miscíveis em água usados na etapa (a) são selecionados de acetona, metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, THF, acetonitrila ou misturas dos mesmos.
Em uma outra configuração da presente invenção, o ácido usado na etapa (c) é escolhido de HCl, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido acético, ácido metano sulfônico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético e similares, preferivelmente ácido fórmico. 8/21
Em ainda uma outra configuração da presente invenção, o solvente usado na etapa (d) é selecionado de THF, acetona, metil etil cetona, metanol, isopropanol, 1-propanol, etanol e similares ou misturas dos mesmos, preferivelmente
THF.
i Em mais uma configuração da presente invenção, o material de
partida, Meropenem não estéril ou seu triidrato, é preparado pela utilização do processo provido em nossa patente Indiana, 198820, ou pela utilização do processo de acordo com nossa presente invenção ou por meio de quaisquer métodos
convencionais.
o Em ainda uma outra configuração, a presente invenção pode ser usada
para a purificação de triidrato de Meropenem para atingir triidrato de Meropenem
altamente puro pela execução das etapas (a), (c) e (d).
Em uma outra configuração da presente invenção, a base usada na
etapa (1) é uma amina orgânica selecionada de diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, N1N- dietilaminopirídina, tetrametilguanidina (TMG) e similares ou misturas dos mesmos.
Em ainda uma outra configuração da presente invenção, solvente orgânico miscível em água usado na etapa (1) é selecionado de tetraidrofurano, N1N- dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, N-etilpirrolidinona, N- metilpiperidinona, acetonitrila, propionitrila, acetona, etanol, metanol, álcool isopropílico, 1-propanol, metil etil cetona, DMSO e outros solventes orgânicos
conhecidos na técnica ou misturas dos mesmos.
Em ainda uma outra configuração da presente invenção, o composto
desprotegido da fórmula (V) é precipitado do meio de reação pela mistura da massa
de reação em água ou solução de tampão ou Wce versa seguido pela filtração do SP 9/21
sólido obtido do mesmo. Opcionalmente, o pH da massa de reação na etapa (3) foi ajustado a um pH na faixa de 3,0 a 5,0 e mais especificamente 3,6 a 4,2 usando ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e similares. O composto assim isolado está na forma amorfa. Alternativamente, o composto de fórmula (V) é usado adicionalmente in situ para a preparação de composto de fórmula (I), portanto evitando a necessidade de isolamento. O composto filtrado de fórmula (V) é conduzido para etapas adicionais tanto como um material úmido quanto seco.
Em uma outra configuração da presente invenção, o grupo de ativação representado por X na fórmula (IlI) é selecionado de fosfato de difenila, fosfato de 2,4-diclorodifenila, tiofosfato de dietila, tosilato, mesilato e similares, preferivelmente fosfato de difenila, e o reagente de ativação usado na etapa (i) é selecionado de clorofosfato de difenila, fosfato de 2,4-diclorodifenilcioro, clorotiofosfato de dietila, cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de metanossulfonila.
Em uma outra configuração da presente invenção, a base usada na etapa (i) ou (ii) é selecionada de diisopropilamina, etildiisopropilamina, trietilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, N,N~dietilaminopiridina e similares ou de misturas das mesmas. Se uma mistura de base foi empregada, então uma das bases pode ser usada em quantidade catalítica em relação à outra.
Em ainda uma outra configuração da presente invenção, o solvente usado na etapa (i) ou (ii) é selecionado de éter dietílico, tetraidrof urano, tolueno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, N-etilpirrolidinona, N, metiIpiperidinona, acetonitrila, propionitrila, e outros solventes orgânicos conhecidos na técnica ou misturas dos mesmos.
Consequentemente, esta invenção também prove um processo comum para isolamento de composto de fórmula (III) ou (V) que compreende resfriamento rápido da massa de reação obtido em uma solução tampão selecionada de hidrogeno-ortofosfato de dipotássio, diidrogeno-ortofosfato de potássio, e similares seguido pela extração do composto em um solvente orgânico como acetato de etila, MDC (diclorometano), THF, e o composto de fórmu,a (...) ou (V) foi precipitado como um sólido ou pasta esbranquiçado em uma forma cristalina ou amorfa ou como um sólido espumoso usando hexano ou IPE (éter diisopropílico) ou meti. terc-buti, éter.
Em mais uma configuração da presente invenção, o so.vente usado no estágio de desproteção na etapa (Dl) é selecionado de THF, dioxano, acetato de eti.a, álcool isopropílico, diclorometano, DMF, ou misturas dos mesmos e água, e o catalisador empregado para redução é selecionado de oxido de platina, Pd/C, Pt/C e
similares.
o material de partida usado na presente invenção é preparado pela utilização do processo disponível na literatura, ou pela utilização do processo provido no HeterocyCes 1984, 21, 29 de acordo com o esquema ilustrado abaixo: Consequentemente, ο material de partida da presente invenção é preparado como segue: O composto de fórmula (C)1 (3S,4R)-3-[(1R)-1-hidroxietil]-4~ (1 R)-1 -metil-3-p-nitrobenziloxicarbonil-2-oxopropil]-2-azetidina-2-ona (que é preparado pelo tratamento de ácido azetidinona carboxílico com sal de Mg de éster mono p-nitrobenzila de ácido malônico na presença de carbonildiimidazol a 25-30°C, seguido pelo resfriamento rápido da massa de reação em cloreto de amônio contendo água, e extraindo o produto usando acetato de etila e tratando a camada de acetato de etila com solução de ácido clorídrico seguido pelo resfriamento rápido da camada de acetato de etila em éter para resultar no composto de fórmula (C)) foi convertido no composto de fórmula (D) usando 4-dodecilbenzenossulfonilazida na presença de solvente como acetonitrila, hexano e base orgânica como TEA1 o composto de fórmula (D) foi isolado a partir da massa de reação pelo tratamento da massa de reação com hexano e solução tampão seguido pela extração no solvente orgânico como acetato de etila ou MDC. A conversão de composto de fórmula (D) no composto de fórmula (II) é executada pelo uso de sal de ródio, preferivelmente octanoato de ródio e opcionalmente na presença de ácido de Lewis tal como haleto de zinco, preferivelmente iodeto de zinco ou brometo de zinco.
A técnica anterior foi considerada atraente de uma perspectiva comercial, tecnológica e ecológica. A técnica provida na presente invenção pode também ser estendida para a preparação de outros penens como Panipenem1 doripenem, Ertapenem e similares, simplesmente pela substituição da mercaptana correspondente. Os penens assim obtidos de acordo com a presente invenção podem também ser administrados aos métodos convencionais. A composição farmacêutica convencional pode também conter um ou mais dos seguintes: agente de quelação tal como EDTA; ou agente tampão como ácido cítrico; ou aminoácidos r 12/21
como arginina; ou carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e similares. Foi descoberto que na presença de EDTA ou ácido cítrico, ou de ambos, a estabilidade e solubilidade da composição farmacêutica convencional de Meropenem, Panipenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Aztreonam, Faropenem, Biapenem ou seus sais, hidratos e solvatos, é aumentada.
A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos a seguir que não devem ser considerados como Iimitativos do escopo da invenção. EXEMPLO 1
Preparação de Triidrato de Meropenem Estéril: io Em uma suspensão fria de triidrato de Meropenem não estéril (100 g)
em água (750 mL), solução de amônio foi adicionada em gotas até uma solução límpida ser obtida. A solução límpida foi submetida a tratamento com carbono seguido porfiltração de mícron (série de filtrações de mícron com números 5,0, 1,2 e 0,2μ) em área estéril, e o pH do filtrado foi ajustado a aproximadamente 5 a 6 usando ácido fórmico aquoso. THF foi adicionado à massa resultante. O sólido obtido foi filtrado, lavado com tetraidrofurano aquoso, e seco para resultar no composto do título na forma pura. (Pureza: 99,00 - 99,88%; teor de água: 11,4 a 13,4%). EXEMPLO 2 Preparação de Triidrato de Meropenem:
Em uma suspensão de triidrato de Meropenem não estéril (100 g) em água (750 mL), solução de amônio foi adicionada em gotas até uma solução límpida ser obtida. À solução límpida, EDTA, hidrossulfito de sódio foram adicionados e, então, submetidos a tratamento com carbono; a seguir o pH do filtrado foi ajustado a aproximadamente 5 a 6 usando ácido fórmico aquoso. THF foi adicionado à massa 13/21
resultante. O sólido obtido foi filtrado, lavado com tetraidrofurano aquoso, e seco para resultar no composto de título na forma pura. (Pureza: 99,40 - 99,81%; teor de água: 11,54 a 13,40%). Vantagens:
O procedimento provido na Patente Norte-Americana N2 4.888.344 não
adequada para preparação estéril, visto que Meropenem não permanece na solução por um período suficientemente longo para executar filtração estéril em área estéril. Visto que triidrato de meropenem é administrado como uma solução injetável, a presente invenção prove uma solução para preparar triidrato de Meropenem estéril, Também, a presente invenção provê um processo de purificação para obter composto altamente puro. EXEMPLO 3
Preparação de Triidrato de Meropenem: Etapa (i)
Preparação de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforiloxi]^
azabiciclo[3.2.0]-hept-2-eno-2-ácido carboxílico-(4-nitrofenil)metil éster (III)
À solução de (4R,5R,6S)-4-metil-6-[(R)-1-hidroxietil]-1- azabiciclo[3,2,0]hept-3,7-diona-2-ácido carboxílico (4-nitrofenil)metil éster de fórmula (II) (100 g) em acetonitrila (500 ml_) a -10°C, foram adicionados N- etildiisopropilamina (54 g) e clorofosfato de difenila (82 g) e agitados a -10°C. Após o término da reação, a massa resultante foi resfriada rapidamente na mistura contendo tampão hidrogeno-ortofosfato de dipotássio e acetato de etila e agitado durante 15 minutos. A camada de acetato de etila foi separada e lavada com tampão de fosfato. Éter diisopropílico foi adicionado à camada de acetato de etila e agitado durante uma hora. O sólido precipitado foi filtrado e seco para resultar no composto de título (75 g, pureza de 98%). Etapa (ii)
Preparação de (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-p-nitrobenzil-3-[4-(1-p-nitrobenziloxicarbonil-2-
dimetilaminocarbonil)pirrolidini!tiol-4-metil-6-(1-hidroxietil)-1-aZabiciclo[3,2,0]-hept-2-
en-7-ona-2-carboxilato (V)
A uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforiloxi]-6-(R)-1-hidroxietil]-
4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]-hept-2-eno-2-ácido carboxílico-(4-nitrofenil)metil
éster em acetonitrila (1660 mL) foram adicionados (2S,4S)-1-p-nitrobenziloxicarbonil-
2-dimetilaminocarbonilamino-4-mercaptopirrolidina (66 g) e N-etildiisopropilamina (36
mL) a -15°C e agitados sob atmosfera de nitrogênio. Após o término da reação, a massa resultante foi resfriada rapidamente em acetato de etila contendo hidrogeno- ortofosfato de dipotássio e agitada durante 15 minutos. A camada de acetato de etila foi destilada completamente sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e agitado. A massa precipitada foi adicionado éter diisopropílico e a massa foi submetida à agitação durante uma hora. O sólido foi filtrado e seco para resultar no
composto de titulo (110 g, Pureza: 98%).
Etapa (iii)
HP (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2- (a). Preparaçao de ......
dimetilaminocarbonil)pirrolidiniltiol-4-metil-6-(1-hidroxietil)-1-azabiciclo[3,2,0lhept-2-
en-7-ona-2-ácido carboxílico (Triidrato de Meropenem):
(4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-p-nitrobenzil-3-[4-(1-p-nitrobenziloxicarbonil-2-
dimetilaminocarboniOpirrondiniltiol-^metil-e-CI-hidroxietiO-l-azabicicloES.a^Ol-hept-a-
en-7-ona-2-carboxilato (100 g) obtido da Etapa (ii) foi dissolvido em acetato de etila, tetraidrofurano (1000 mL), água (1000 mL) e 10% de paládio-carbono (200 g) foram adicionados ao mesmo, e hidrogênio foi introduzido no mesmo na temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogênio por meio da manutenção do PH na faixa de aproximadamente 3,5. Após o término da reação, o catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com água; as camadas aquosas foram separadas e lavadas com acetato de etila. A camada aquosa foi tratada com carbono, e o filtrado foi colocado em THF em excesso. O sólido obtido foi filtrado e seco para resultar no
composto de título (38 g; Pureza 98-99,5%). (b) Preparação de Triidrato de Meropenem:
(5R,6S,8R,2'S,4'S)-p-nitrobenzil-3-[4-(1-p-nitrobenziloxicarbonil-2- dimetilaminocarbonil)pirrolidiniltio]-6-(1-hidro
hept-2-eno-2-carboxilato (50 g) foi tomado em THF (500 mL) então agitado para obter uma solução límpida e água (500 mL) foi adicionada posteriormente. A massa de reação foi submetida à hidrogenação com 10% de paládio em carbono (50 g) durante 2-3 horas a 25-30°C com 9-10 kg de pressão de hidrogênio. Após hidrogenação, acetato de etila (500 mL) foi adicionado à mistura de reação. O paládio-carbono foi filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída em acetato de etila. Então, a camada aquosa foi carbonizada seguido por desgaseificação para remover traços de acetato de etila. O carbono foi filtrado e lavado com água. À camada aquosa, excesso de THF foi adicionado lentamente para precipitar triidrato de Meropenem. O produto foi filtrado e lavado com THF aquoso para resultar no composto de título (19 g) como cristais esbranquiçados com
98% de pureza. EXEMPLO 4
(a). Preparação de Triidrato de Meropenem:
A uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforiloxi]-6-[(R)-1-hidroxietil]-4- metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-ácido carboxílico (4-nitrofenil)metil éster 16/21
(50 g) em acetonitrila (500 mL) foi adicionado (2S,4S)-1-p-nitrobenziloxicarbonil-2- dimetilaminocarbonilamÍno-4-mercaptopirrolidina (33 g) e N-diisopropiletilamina (14 g) a -15°C e agitada. Após a reação ter terminado, a mistura de reação foi resfriada rapidamente em solução tampão de fosfato. O produto foi extraído em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi submetida a tratamento com carbono, filtrada e evaporada sob vácuo para obter uma pasta espessa (natureza de espuma). À pasta espessa foram adicionados acetato de etila e THF para obter uma solução límpida e a seguir foi adicionado água. A massa de reação foi submetida à hidrogenação com 10% de paládio em carbono durante 2-3 horas a 25-30°C com 9- ío 10 kg de pressão de hidrogênio. O paládio-carbono foi filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi carbonizada seguida por desgaseificação para remover acetato de etila, foi filtrada e o leito de carbono foi lavado com água. À camada aquosa foi adicionado THF em excesso para precipitar o produto. O produto foi filtrado, lavado com THF aquoso e seco para resultar no composto de título (22 g) como cristais esbranquiçados.
(b). Preparação de Triidrato de Meropenem:
A uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforiloxi]-6-[(R)-1- hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabicÍclo[3,2,0]hept-2-eno-2-ácido carboxílico (4- nitrofenil)metil éster (50 g) em acetonitrila (500 mL) foi adicionado (2S,4S)-1-p- nitrobenziloxicarbonil-2-dimetilaminocarbonilamino-4-mercaptopirrolidina (33 g) e N- etildiisopropilamina (14 g) a -15°C e agitada. Após a reação ter terminado, a mistura de reação foi resfriada rapidamente em solução tampão de fosfato. O produto foi extraído em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi submetida a tratamento com carbono, filtrada e evaporada sob vácuo para obter uma pasta espessa. À pasta espessa foi adicionado THF e então a pasta foi agitada para obter âs 17/21
uma solução límpida e água foi adicionada posteriormente. A massa de reação foi submetida à hidrogenação com 10% de paládio em carbono (50 g) com 9-10 kg de pressão de hidrogênio. Após a hidrogenação, acetato de etila (500 mL) foi adicionado à mistura de reação. O paládio carbono foi filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e então separada. Então, a camada aquosa foi carbonizada seguida por desgaseificação para remover acetato de etila. Carbono foi filtrado e lavado com água. À camada aquosa, excesso de THF foi adicionado para precipitar triidrato de Meropenem. O produto foi filtrado e lavado com THF aquoso para resultar no composto de título (22 g) como cristais esbranquiçados com 98% de pureza.
(c). Preparação de Triidrato de Meropenem:
A uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforiloxi]-6-[(R)-1- hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-ácido carboxílico (4- nitrofenil)metil éster (50 g) em acetonitrila (500 mL) foi adicionado (2S,4S)-1-p- nitrobenzi!oxicarbonil-2-dimetilaminocarbonilamino-4-mercaptopirrolidina (33 g) e N- etildiisopropilamina (14 g) a -15°C e agitada. Após a reação ter terminado, a mistura de reação foi resfriada rapidamente em solução tampão de fosfato. O produto foi extraído em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi submetida a tratamento com carbono, filtrada e evaporada sob vácuo para obter (4R,5Sl6S,8R,2,Sl4'S)-p-nitrobenzil-3-[4-(1-p-nitrobenziloxicarbonil-2- dimetilaminocarbonil)pirrolidiniltio]-4-metil-6-(1-hidroxietil)-1-azabi en-7-ona-2-carboxilato (de natureza amorfa). A este foi adicionado THF e agitado para obter uma solução límpida e a seguir foi adicionado água (900 mL). A massa de reação foi submetida à hidrogenação com 10% de paládio em carbono (50 g) durante 2-3 horas a 25-30°C com 9-10 kg de pressão de hidrogênio. Após hidrogenação foi adicionado acetato de etila (500 mL). Então, o paládio-carbono foi filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e então separada. Então, a camada aquosa foi carbonizada seguida por desgaseificação para remover acetato de etila, filtrada e lavada com água. À camada aquosa foi adicionado THF aquoso. O produto foi filtrado, lavado com THF aquoso e seco para resultar no composto de título (21,5 g) como cristais esbranquiçados com 98% de pureza, (d). Preparação de Triidrato de Meropenem:
A uma solução de (4Rl5R,6S)-3-[(difenoxifosforiloxi]-6-[(R)-1- ío hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-ácido carboxílico (4- nitrofenil)metil éster (50 g) em acetonitrila (500 mL) foi adicionado (2S,4S)-1-p- nitrobenziloxicarbonil-2-dimetilaminocarbonilamino-4-mercaptopirrolidina (32 g) e N- etildiisopropilamina (14 g) a -15°C e agitada. Após a reação ter terminado, a mistura de reação foi resfrÍada rapidamente em solução tampão de fosfato. O produto foi extraído em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi submetida a tratamento com carbono, filtrada e evaporada sob vácuo para obter uma pasta espessa. Λ pasta espessa foram adicionados acetato de etila e THF para obter uma solução límpida seguido por adição de água. Esta solução foi lavada com solução salina e as camadas foram separadas. À massa de reação foi adicionado água e ela foi submetida à hidrogenação com 10% de paládio em carbono. O paládio carbono foi filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi submetida a tratamento com carbono, filtrada e lavada com água. À camada aquosa foi adicionado acetona em excesso para precipitar o produto. O produto foi filtrado, lavado com acetona aquosa, e seco para resultar no composto de título (22 g) como cristais esbranquiçados. qO 19/21
EXEMPLO 5
(a). Preparação de Triidrato de Meropenem
A uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforiloxi]-6-[(R)-1- hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-ácido carboxílico (4- nitrofenil)metil éster (50 g) em acetonitrila (500 ml_) e (2S,4S)-1-p- nitrobenziloxicarbonil-2-dimetilaminocarbonilamino-4-mercaptopirrolidina (33 g) em N,N-dimetilformamida (250 mL), diisopropiletilamina (14 g) foi adicionada lentamente de -40 a -IO0C e agitada durante 2-3 horas. A massa de reação foi, então, adicionada lentamente ao tampão de fosfato para isolar o produto sólido. O pH foi, então, ajustado de 3,8 a 4,0 usando ácido sulfúrico a 5-100C, então agitada durante uma hora. O (4R,5S)6Sl8R,2,S,4,S)-p-nitrobenzil-3-[4-(1-p-nitrobenziloxicarbonil·2- dimetilaminocarbonil)pirrolidiniltio]-4-metil-6-(1-hidroxietil)-1-azabicido[3,^ en-7-ona-2-carboxilato (V) isolado foi filtrado e lavado com água.
O produto úmido isolado foi dissolvido em THF (550 mL), então água (400 - 450 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado de 3,8 a 4,5 usando solução de ácido sulfúrico. A massa de reação foi submetida à hidrogenação com 10% de paládio em carbono (55 g) a 25-30°C com 9-10 kg de pressão de hidrogênio. O paládio-carbono foi filtrado e o filtrado foi lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi carbonizada. Ao filtrado aquoso foi adicionado lentamente THF frio. O produto foi filtrado e lavado com THF aquoso para suportar o composto de título (22,0 g) como um cristal esbranquiçado.
(b). Preparação de Triidrato de Meropenem
A uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforiloxi]-6-[(R)-1- hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-ácido carboxílico (4- nitrofenil)metil éster (50 g) em acetonitrila (500 mL) e (2S,4S)-1-p- nitrobenziloxicarbonil-2-dimetilaminocarbonilam (33 g) em
Ν,Ν-dimetilformamida (250 mL), diisopropiletilamina (14 g) foi adicionada lentamente de -40 a -10°C e agitada durante 2-3 horas. A massa de reação foi, então, adicionada lentamente ao tampão de fosfato para isolar o produto sólido. O pH foi, então, ajustado de 3,8 a 4,0 usando ácido sulfúrico a 5-100C1 então a massa foi agitada durante uma hora. O produto foi, então, seco para resultar em meropenem desprotegido amorfo de composto de fórmula (V) (Figura 1).
O produto úmido isolado foi dissolvido em THF (550 mL), então água (400 - 450 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado de 3,8 a 4,5 usando solução de ácido sulfúrico. A massa de reação foi submetida à hidrogenação com 10% de paládio em carbono (55 g) a 25-30°C com 9-10 kg de pressão de hidrogênio. O paládio-carbono foi filtrado e o filtrado foi lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi carbonizada. Ao filtrado aquoso, acetona fria foi adicionada lentamente. O produto foi filtrado e lavado com acetona aquosa para resultar no composto de título (23,5 g) como um cristal esbranquiçado.
(c). Preparação de Triidrato de Meropenem
A uma solução de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforiloxi]-6-[(R)-1- hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-ácido carboxílico (4- nitrofenil)metil éster (50 g) e (2S,4S)-1-p-nitrobenziloxicarbonil-2- dimetilaminocarbonilamino-4-mercaptopirrolidina (33 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (250 mL), diisopropiletilamina (14 g) foi adicionada lentamente a -40 - -10°C e agitada durante 2-3 horas. A massa de reação foi, então, adicionada lentamente à água de 3 a 10°C para isolar o produto sólido. O pH foi, então, ajustado de 3,8 a 4,0 usando ácido sulfúrico a 5-100C1 e então a massa de reação foi agitada durante uma hora. O produto foi filtrado e lavado com água. O produto isolado úmido foi dissolvido em THF (550 mL), então água (400 - 450 mL) foi adicionada. A massa de reação foi submetida à hidrogenação com 10% de paládio em carbono (55 g) a 25-30°C com 9-10 kg de pressão de hidrogênio. O paládio-carbono foi filtrado e o filtrado foi lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi carbonizada. Ao filtrado aquoso THF frio foi adicionado lentamente. O produto foi filtrado e lavado com THF aquoso para resultar no composto de título (22,0 g) como um cristal esbranquiçado. VANTAGENS
O processo conhecido descrito na literatura para o isolamento do composto de fórmula (V) envolve o uso de acetato de etila ou acetato de etila/heptano ou hexano ou IPE. A presente invenção elimina o uso de solventes múltiplos e, dessa maneira, é economicamente vantajosa em relação ao processo existente. Também, o presente processo elimina o risco envolvido na recuperação de solvente por destilação. A presente invenção prove uma técnica de isolamento simples para o composto de fórmula (V).
Claims (14)
1. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TRIIDRATO DE MEROPENEM ESTÉRIL ALTAMENTE PURO DE FÓRMULA (I)", caracterizado por compreender as etapas de: <formula>formula see original document page 23</formula> 10 (a) dissolver Meropenem ou seu triídrato em água na presença de base e na presença ou ausência de solventes orgânicos miscíveis em água, (b) opcionalmente filtrar através de filtro de mícron, (c) ajustar o pH para 4,0 a 7,0, e (d) opcionalmente adicionar solvente para resultar no triídrato de Meropenem de fórmula (I).
2. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TRIÍDRATO DE MEROPENEM ESTÉRIL ALTAMENTE PURO DE FÓRMULA (I)", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela base usada na etapa (a) ser selecionada de amônia, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, dietilamina, diisopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, acetato de sódio, Iactato de sódio, hexanoato de sódio-2-etila e solventes orgânicos miscíveis em água usados na etapa (a) são selecionados de acetona, acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, THF ou misturas dos mesmos.
3. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TRIÍDRATO DE MEROPENEM ESTÉRIL ALTAMENTE PURO DE FÓRMULA (I)", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pH na etapa (c) ser ajustado usando um ácido selecionado de ácido fórmico, HCI, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ou ácido acético.
4. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TRIIDRATO DE MEROPENEM ESTÉRIL ALTAMENTE PURO DE FÓRMULA (I)", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente usado na etapa (d) ser selecionado de THF1 acetona, metil etil cetona, metanol, isopropanol, 1-propanol, etanol ou misturas dos mesmos.
5. "PROCESSO MELHORADO PARA PREPARAR MEROPENEM DA FÓRMULA (I)", o referido processo caracterizado por compreender as etapas de: i) ativar o composto de fórmula (II) usando clorofosfato de difenila na presença ou ausência de base e solvente para produzir composto de fórmula (III), ii) reagir o composto ativado de fórmula (III) com mercaptana de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 25</formula> na presença ou ausência de base e solvente para resultar no composto de fórmula (V),e <formula>formula see original document page 25</formula> iii) isolar o composto de fórmula (V) por resfriamento rápido com água, e iv) desproteger o composto de fórmula (V) por hidrogenação catalítica para resultar no composto de fórmula (I).
6. "PROCESSO MELHORADO PARA PREPARAR MEROPENEM DA FÓRMULA (I)", de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela base usada na etapa (i) ou (ii) ser selecionada de diisopropilamina, etildiisopropilamina, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina ou misturas das mesmas.
7. "PROCESSO MELHORADO PARA PREPARAR MEROPENEM DA FÓRMULA (1)", de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo solvente usado na etapa (i) ou (ii) ser selecionado de éter dietílico, tetraidrofurano, tetraidropirano, tolueno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, N-etilpirrolidinona, N-metilpiperidinona, acetonitrila, propionitrila ou misturas dos mesmos.
8. "PROCESSO MELHORADO PARA PREPARAR MEROPENEM DA FÓRMULA (I)", de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo solvente usado no estágio de desproteção na etapa (iv) ser selecionado de THF, dioxano, propanol, butanol, acetato de etila, diclorometano, DMF1 e água ou misturas dos mesmos; e o catalisador empregado para redução é selecionado de oxido de platina, Pd/C, ou Pt/C.
9. "PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA (V)", caracterizado por compreender as etapas de: <formula>formula see original document page 26</formula>1. reagir o composto ativado de fórmula (III) com mercaptana de fórmula (IV) na presença ou ausência de base em um solvente orgânico miscível em água para resultar no composto de fórmula (V), <formula>formula see original document page 26</formula> .2 resfriar rapidamente a massa de reação da etapa (1) em água na presença ou ausência de tampão, 3 opcionalmente, ajustar o pH da massa da etapa (2) para 3,0 a 5,0, e 4 filtrar o composto de fórmula (V).
10. "PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA (V)", de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela base usada na etapa (1) ser selecionada de aminas orgânicas selecionadas do grupo compreendendo diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, tetrametilguanidina (TMG) ou misturas dos mesmos.
11. "PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA (V)", de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo solvente orgânico miscível em água usado na etapa (1) ser selecionado de tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, N- etilpirrolidinona, N-metilpiperidinona, acetonitrila, propionitrila, acetona, etanol, metanol, álcool isopropílico, 1-propanol, metil etil cetona, DMSO ou misturas dos mesmos.
12. "PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA (V)", de acordo com a reivindicação 9 ou 11, caracterizado pelo solvente orgânico miscível em água ser selecionado de Ν,Ν- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona; preferivelmente Ν,Ν- dimetilformamida.
13. "PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA (V)", caracterizado pela forma amorfa ser (4R,5S,6S,8R,2'S)4,S)-p-nitrobenzil-3-[4-(1-p-nitrobenziloxicarbonil-2-dimetilamino carbonil)pirrolidiniltio]-4-metil-6-(1-hidroxÍetil)-1-azabiciclo[3,2,0]-hep carboxilato da fórmula (V).
14. "USO DE COMPOSTO DE FÓRMULA (V)", produzido pelo processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por estar presente na preparação de Meropenem de fórmula (I).
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