JP2009508840A - β−ラクタム系抗生物質の改善された調製方法 - Google Patents
β−ラクタム系抗生物質の改善された調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009508840A JP2009508840A JP2008530650A JP2008530650A JP2009508840A JP 2009508840 A JP2009508840 A JP 2009508840A JP 2008530650 A JP2008530650 A JP 2008530650A JP 2008530650 A JP2008530650 A JP 2008530650A JP 2009508840 A JP2009508840 A JP 2009508840A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- water
- meropenem
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 title 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 2-ethyl Chemical group 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 5
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BSHRJMFSUUNQRJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 BSHRJMFSUUNQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s,5s)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CNS(N)(=O)=O)C[C@@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YUIADQLIYMNRNF-STQMWFEESA-N (4-nitrophenyl)methyl (2s,4s)-2-(dimethylcarbamoylamino)-4-sulfanylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)N[C@@H]1C[C@H](S)CN1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YUIADQLIYMNRNF-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CCN12 OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLBVZASXSGATLR-UHFFFAOYSA-N NN1CCC(C1)S Chemical compound NN1CCC(C1)S KLBVZASXSGATLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C[C@](C1C2[C@@](*)O)C(S[C@@]3CN(*)[C@](*)C3)=C(*)N1C2=O Chemical compound C[C@](C1C2[C@@](*)O)C(S[C@@]3CN(*)[C@](*)C3)=C(*)N1C2=O 0.000 description 2
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 2
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 2
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940032713 merrem Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- DZYUUIAQLLHFQZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CCN(CC)N1CC=CC=C1 DZYUUIAQLLHFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-oxohept-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CCCCC=O HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical class NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 1
- RIGFMUNSTCPGNP-UHFFFAOYSA-N 77359-11-6 Chemical compound OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RIGFMUNSTCPGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PKUWKAXTAVNIJR-UHFFFAOYSA-M O,O-diethyl thiophosphate Chemical compound CCOP([O-])(=S)OCC PKUWKAXTAVNIJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KMJJJTCKNZYTEY-UHFFFAOYSA-N chloro-diethoxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(Cl)(=S)OCC KMJJJTCKNZYTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CTUAQTBUVLKNDJ-OBZXMJSBSA-N meropenem trihydrate Chemical compound O.O.O.C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 CTUAQTBUVLKNDJ-OBZXMJSBSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N methylethylethylene Natural products CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K octanoate;rhodium(3+) Chemical compound [Rh+3].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Abstract
本発明は、無菌形態の式（I）のメロペネムの調製方法に関し、かつ、メロペネムの合成において重要な中間体である式（V）の化合物の改善された調製方法も提供する。
Description
発明の分野
本発明は、純粋な形態の、式（I）の化合物またはその水和物の改善された調製方法を提供する。
本発明は、純粋な形態の、式（I）の化合物またはその水和物の改善された調製方法を提供する。
本発明は、さらに、式（I）のメロペネムの調製において重要な中間体である、アモルファス形態の式（V）の化合物の改善された調製方法を提供する。
式中、PNBはp-ニトロベンジル基を表し、PNZは（p-ニトロベンジルオキシカルボニル基を表す。
発明の背景
メロペネムは、非経口投与用の広域β-ラクタマーゼ耐性カルバペネム系抗生物質である。式（I）の化合物は、メロペネムとして一般的に公知であり、肺炎、尿路感染症、腹腔内感染症、婦人科感染症、皮膚感染症、および軟部組織感染症、髄膜炎、敗血症、ならびに発熱性好中球減少症の処置において抗生物質剤として使用されている。米国において、それはMERREM（登録商標）I.V.（注射用メロペネム）という商標名で販売されている。MERREMは、静脈内投与用の無菌でパイロジェンフリーの合成広域カルバペネム系抗生物質であり、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ピロリジニル]チオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸三水和物として化学的に公知である。式（I）の化合物の重要性を考慮して、この化合物を調製するためのいくつかの合成手順が報告されている。
メロペネムは、非経口投与用の広域β-ラクタマーゼ耐性カルバペネム系抗生物質である。式（I）の化合物は、メロペネムとして一般的に公知であり、肺炎、尿路感染症、腹腔内感染症、婦人科感染症、皮膚感染症、および軟部組織感染症、髄膜炎、敗血症、ならびに発熱性好中球減少症の処置において抗生物質剤として使用されている。米国において、それはMERREM（登録商標）I.V.（注射用メロペネム）という商標名で販売されている。MERREMは、静脈内投与用の無菌でパイロジェンフリーの合成広域カルバペネム系抗生物質であり、(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ピロリジニル]チオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸三水和物として化学的に公知である。式（I）の化合物の重要性を考慮して、この化合物を調製するためのいくつかの合成手順が報告されている。
米国特許 US 4,888,344（特許文献1）は、結晶性メロペネム三水和物および非毒性カルボネート組成物を提供する。この特許によれば、メロペネムは、下記のスキームのように水素化により直前の（penultimate）化合物の保護基を脱保護することによって得られた。
米国特許第4,943,569号（特許文献2）は、メロペネムおよびその調製方法を特許請求している。この特許は、脱保護段階の間にモルホリノアルキルスルホン酸（MOPS）またはその塩等の緩衝液を利用する。この記載はまた、メロペネムの直前の中間体（ジプロテクトされた（diprotected）メロペネム）が有機化学的手段によって単離され得ることを開示している。
上記特許によれば、メロペネム三水和物は、保護基の脱保護後に得られた水性反応マス（reaction mass）を逆浸透に供し（必要に応じて）、続いて水混和性有機溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、アセトニトリル等を添加することによって得られた。
IN 198820（特許文献3）は、二相溶媒系、例えば水−THF−酢酸エチルが脱保護のために利用される（ここで、R’はアリルオキシカルボニルである）、メロペネムの調製方法を提供している。保護基の脱保護後、水層を、THFの添加によるメロペネム三水和物の結晶化に供した。
WO2006/035300 A2（特許文献4）は、メロペネムの調製方法を記載している。この特許公報は、メロペネムが得られる脱保護工程のための二相溶媒系の使用を記載しており、これは、有機不純物を除去するために水素化後に酢酸エチルが添加されるUS 4,943,569に示される教示と類似しており、かつ本発明者らのインド特許第198820号から自明である。米国特許第4,943,569号は「反応の完了後、反応生成物（即ち、式（V））は、通常の有機化学的手段によって単離され得る」と言及されているように必須ではない、直前の単離を教示しているが；WO2006/035300 A2公報は、式（V）の直前の化合物が単離されなかったメロペネム三水和物の調製方法を特許請求している。同様に、「接触水素化が水含有有機溶媒中で行われる場合、触媒の除去のための反応混合物の濾過によって得られた濾液を、有機溶媒の蒸発のために蒸留に供してもよい。このような場合、化合物A（メロペネム三水和物）が、結果として生じる水性濃縮物から直接結晶化され得る。したがって、結晶性化合物Aは、例えばカラムクロマトグラフィーまたは凍結乾燥による非結晶性化合物Aの分離および単離を伴うことなく得ることができる。」と教示しているUS 4,888,344は、結晶化が脱保護後に直接行われる、メロペネム三水和物を直接調製する方法を特許請求している。
WO2005/118586 Al（特許文献5）は、式（V）の結晶性の直前の化合物およびこの中間体の調製方法を特許請求している。この公報によれば、この中間体は、酢酸エチル等のアルキルアルカノエート中の母液を濃縮することから、または酢酸エチル中の母液へシクロヘキサンもしくはヘプタン等のアンチ溶媒（anti-solvent）を添加することによって、結晶化される。この特許は複数の溶媒系の使用を記載しているため、この方法は、製造コストをさらに増加させる複数の溶媒の回収に起因して、産業的観点から商業的に実現性がない。
US 4,888,344、実施例1のように、メロペネムは水に溶解され、少量のメロペネム結晶が形成されて、アセトンがさらに添加されると、メロペネム三水和物が得られる。無菌調製物は無菌濾過のために完全な溶解を必要とするので、この技術は魅力的ではないと考えられる。
無菌生成物として式（I）の化合物を調製する方法を開発するために本発明者らは研究を続け、本発明者らは、商業的に実現性があるだけでなく、複数の溶媒を回避する、式（V）の直前の化合物の結晶化、単離等の簡単な技術を含む方法を考え出した。先行技術はいずれも、本発明の技術を示唆も教示もしていない。
発明の目的
本発明の主な目的は、純粋な形態の無菌生成物としての式（I）の化合物の簡単かつ商業的に実現性がある調製方法を提供することである。
本発明の主な目的は、純粋な形態の無菌生成物としての式（I）の化合物の簡単かつ商業的に実現性がある調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は、クロマトグラフ技術を回避する、式（I）の化合物の簡単かつ商業的に実現性がある調製方法を提供することである。
本発明のなお別の目的は、複数の溶媒系を回避する、式（V）の化合物の簡単かつ商業的に実現性がある調製方法を提供することである。
発明の概要
したがって、本発明は、以下の工程を含む、式（I）のメロペネム三水和物の調製方法を提供する：
（a）水混和性有機溶媒の存在下または非存在下において、および塩基の存在下において、水にメロペネムまたはその三水和物を溶解させる工程；
（b）任意でミクロンフィルターを通して濾過する工程；
（c）酸を使用してpHを4.0〜7.0に調節する工程；および
（d）任意で溶媒を添加し、式（I）のメロペネム三水和物を沈殿させる工程。
したがって、本発明は、以下の工程を含む、式（I）のメロペネム三水和物の調製方法を提供する：
（a）水混和性有機溶媒の存在下または非存在下において、および塩基の存在下において、水にメロペネムまたはその三水和物を溶解させる工程；
（b）任意でミクロンフィルターを通して濾過する工程；
（c）酸を使用してpHを4.0〜7.0に調節する工程；および
（d）任意で溶媒を添加し、式（I）のメロペネム三水和物を沈殿させる工程。
本発明は、さらに、以下の工程を含む、式（V）
の化合物の改善された調製方法を提供する：
（1）水混和性有機溶媒中、塩基の存在下または非存在下において、式（III）の活性化された化合物を式（IV）のメルカプタンと反応させる工程；
（2）緩衝液の存在下または非存在下において、工程（1）由来の反応マスと水とを混合することによって、工程（1）において得られた式（V）の化合物を沈殿させる工程；
（3）任意でpHを3.0〜5.0に調節する工程；および
（4）式（V）の化合物を濾過する工程。
（1）水混和性有機溶媒中、塩基の存在下または非存在下において、式（III）の活性化された化合物を式（IV）のメルカプタンと反応させる工程；
（2）緩衝液の存在下または非存在下において、工程（1）由来の反応マスと水とを混合することによって、工程（1）において得られた式（V）の化合物を沈殿させる工程；
（3）任意でpHを3.0〜5.0に調節する工程；および
（4）式（V）の化合物を濾過する工程。
本発明の別の態様において、以下の工程を含む、式（I）の化合物の改善された調製方法が提供される：
（i）塩基および溶媒の存在下または非存在下において、活性化試薬を使用して式（II）の化合物を活性化させ、式（III）の化合物を生成する工程；
（ii）塩基および溶媒の存在下または非存在下において、式（III）の活性化された化合物を式（IV）のメルカプタンと反応させ、式（V）の化合物を得る工程；
（iii）接触水素化によって式（V）の化合物を脱保護し、式（I）の化合物を得る工程；ならびに
（iv）任意で式（I）の化合物を式（I）の無菌化合物へ変換する工程。
（i）塩基および溶媒の存在下または非存在下において、活性化試薬を使用して式（II）の化合物を活性化させ、式（III）の化合物を生成する工程；
（ii）塩基および溶媒の存在下または非存在下において、式（III）の活性化された化合物を式（IV）のメルカプタンと反応させ、式（V）の化合物を得る工程；
（iii）接触水素化によって式（V）の化合物を脱保護し、式（I）の化合物を得る工程；ならびに
（iv）任意で式（I）の化合物を式（I）の無菌化合物へ変換する工程。
前記方法を下記のスキームＩに示す。
発明の詳細な説明
本発明の態様において、工程（a）において使用される塩基は、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等より選択され、好ましくはアンモニアであり、かつ工程（a）において使用される水混和性有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、THF、アセトニトリル、またはそれらの混合物より選択される。
本発明の態様において、工程（a）において使用される塩基は、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等より選択され、好ましくはアンモニアであり、かつ工程（a）において使用される水混和性有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、THF、アセトニトリル、またはそれらの混合物より選択される。
本発明の別の態様において、工程（c）において使用される酸は、HCl、ギ酸、シュウ酸、酢酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸等より選択され、好ましくはギ酸である。
本発明のなお別の態様において、工程（d）において使用される溶媒は、THF、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、エタノール等、またはそれらの混合物より選択され、好ましくはTHFである。
本発明のもう1つの態様において、出発物質、非無菌性メロペネム、またはその三水和物は、本発明者らのインド特許第198820号において示される方法を利用することによって、または本発明者らの発明に従う方法を利用することによって、または任意の従来の方法によって、調製される。
なお別の態様において、本発明をメロペネム三水和物の精製のために使用し、工程（a）、（c）、および（d）を行うことによって高純度のメロペネム三水和物を達成することができる。
本発明の別の態様において、工程（1）において使用される塩基は、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジエチルアミノピリジン、テトラメチルグアニジン（TMG）等、またはそれらの混合物より選択される有機アミンである。
本発明のなお別の態様において、工程（1）において使用される水混和性有機溶媒は、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、N-エチルピロリジノン、N-メチルピペリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、1-プロパノール、メチルエチルケトン、DMSO、および当技術分野において公知の他のこのような有機溶媒、またはそれらの混合物より選択される。
本発明のなお別の態様において、式（V）のジプロテクトされた化合物を、水もしくは緩衝溶液中へ反応マスを混合するか、またはその逆を行うことによって反応媒体から沈殿させ、続いてそこから得られた固体を濾過する。任意で、工程（3）の反応マスのpHを、酸、例えば硫酸、塩酸等を使用して、3.0〜5.0、より具体的には3.6〜4.2の範囲のpHに調節した。このように単離された化合物はアモルファス形態である。あるいは、式（V）の化合物は、さらに式（I）の化合物の調製のためにインサイチューで使用され、それによって単離の必要性を回避する。濾過された式（V）の化合物は、湿った材料または乾燥した材料のいずれかとしてさらなる工程に採用される。
本発明の別の態様において、式（III）においてXによって表される活性化基は、ジフェニルホスフェート、2,4-ジクロロジフェニルホスフェート、ジエチルチオホスフェート、トシレート、メシレート等から選択され、好ましくはジフェニルホスフェートであり、かつ工程（i）において使用される活性化試薬は、ジフェニルクロロホスフェート、2,4-ジクロロジフェニルクロロホスフェート、ジエチルクロロチオホスフェート、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドより選択される。
本発明の別の態様において、工程（i）または（ii）において使用される塩基は、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジエチルアミノピリジン等、またはそれらの混合物より選択される。塩基の混合物が用いられる場合、塩基の一方は、他方を超える触媒量で使用することができる。
本発明のなお別の態様において、工程（i）または（ii）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、N-エチルピロリジノン、N-メチルピペリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、および当技術分野において公知の他のこのような有機溶媒、またはそれらの混合物より選択される。
したがって、本発明はまた、式（III）または（V）の化合物の単離のための一般的な方法を提供し、この方法は、オルトリン酸水素二カリウム、オルトリン酸二水素カリウム等より選択される緩衝溶液中へ得られた反応マスをクエンチすること、続いて酢酸エチル、MDC（ジクロロメタン）、THF等の有機溶媒中に前記化合物を抽出することを含み、式（III）または（V）の化合物を、ヘキサンまたはIPE（ジイソプロピルエーテル）またはメチルtert-ブチルエーテルを使用して、結晶形態もしくはアモルファス形態の白色からオフホワイト色の固体もしくはペーストとして、または泡状固体として沈殿させた。
本発明のもう1つの態様において、工程（iii）の脱保護段階において使用される溶媒は、THF、ジオキサン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、DMF、またはそれらの混合物および水より選択され；かつ還元のために用いられる触媒は、酸化白金、Pd/C、Pt/C等より選択される。
本発明において使用される出発物質は、文献において入手可能な方法を利用することによって、または下記のスキームのようなHeterocycles 1984, 21, 29に示される方法を利用することによって、調製される。
したがって、本発明の出発物質は、以下のように調製される：式（C）の化合物、(3S,4R)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-4-[(1R)-1-メチル-3-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-オキソプロピル]-2-アゼチジン-2-オン（これは、25〜30℃でカルボニルジイミダゾールの存在下においてマロン酸モノp-ニトロベンジルエステルのMg塩でアゼチジノンカルボン酸を処理し、続いて塩化アンモニウムを含有する水へ反応マスをクエンチし、その生成物を酢酸エチルを使用して抽出し、酢酸エチル層を塩酸溶液で処理し、続いて酢酸エチル層をエーテルへクエンチして式（C）の化合物を得ることによって調製される）を、アセトニトリル、ヘキサン等の溶媒、およびTEA等の有機塩基の存在下において4-ドデシルベンゼンスルホニルアジドを使用して式（D）の化合物へ変換し、ヘキサンおよび緩衝溶液で反応マスを処理し続いて酢酸エチルまたはMDC等の有機溶媒中へ抽出することによって式（D）の化合物を反応マスから単離した。式（II）の化合物への式（D）の化合物の変換は、ロジウム塩、好ましくはロジウムオクタノエートを使用することによって、かつ任意でルイス酸、例えばハロゲン化亜鉛、好ましくはヨウ化亜鉛または臭化亜鉛の存在下において、行われる。
前述の技術は、商業的、技術的、および生態学的観点から魅力的であることが見出された。本発明において示される技術はまた、対応するメルカプタンを単に置き換えることによって、パニペネム、ドリペネム、エルタペネム等の他のペネムの調製へ拡張することができる。本発明に従ってこのように得られたペネムはまた、従来の方法で投与することができる。従来の薬学的組成物はまた、以下の1つまたはそれ以上を含有してもよい：キレート剤、例えばEDTA；または緩衝剤、例えばクエン酸；またはアミノ酸、例えばアルギニン；または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等。EDTAもしくはクエン酸または両方の存在下で、メロペネム、パニペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、アズトレオナム、ファロペネム、ビアペネムまたはその塩、水和物、および溶媒和物の従来の薬学的組成物の安定性および溶解性が増加することが見出されている。
本発明の範囲の限定として意図されない下記の実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例1
無菌メロペネム三水和物の調製：
水（750mL）中の非無菌性メロペネム三水和物（100g）の冷たい懸濁液中へ、透明な溶液が得られるまでアンモニア溶液を滴下した。無菌区域内において、この透明な溶液を炭素処理に供し、続いてミクロン濾過（番号5.0、1.2、および0.2μを用いた一連のミクロン濾過）に供し、ギ酸液を使用して濾液のpHを約5〜6に調節した。結果として生じたマスへTHFを添加した。得られた固体を濾過し、テトラヒドロフラン液で洗浄し、乾燥させて、純粋な形態の表題化合物を得た（純度：99.00〜99.88%；含水量：11.4〜13.4%）。
無菌メロペネム三水和物の調製：
水（750mL）中の非無菌性メロペネム三水和物（100g）の冷たい懸濁液中へ、透明な溶液が得られるまでアンモニア溶液を滴下した。無菌区域内において、この透明な溶液を炭素処理に供し、続いてミクロン濾過（番号5.0、1.2、および0.2μを用いた一連のミクロン濾過）に供し、ギ酸液を使用して濾液のpHを約5〜6に調節した。結果として生じたマスへTHFを添加した。得られた固体を濾過し、テトラヒドロフラン液で洗浄し、乾燥させて、純粋な形態の表題化合物を得た（純度：99.00〜99.88%；含水量：11.4〜13.4%）。
実施例2
メロペネム三水和物の調製：
水（750mL）中の非無菌性メロペネム三水和物（100g）の懸濁液中へ、透明な溶液が得られるまでアンモニア溶液を滴下した。この透明な溶液中へ、EDTA、次ナトリウムハイドロサルファイトを添加し、次いで続く炭素処理に供し、ギ酸液を使用して濾液のpHを約5〜6に調節した。結果として生じたマスへTHFを添加した。得られた固体を濾過し、テトラヒドロフラン液で洗浄し、乾燥させて、純粋な形態の表題化合物を得た。（純度：99.40〜99.81%；含水量：11.54〜13.40%）。
メロペネム三水和物の調製：
水（750mL）中の非無菌性メロペネム三水和物（100g）の懸濁液中へ、透明な溶液が得られるまでアンモニア溶液を滴下した。この透明な溶液中へ、EDTA、次ナトリウムハイドロサルファイトを添加し、次いで続く炭素処理に供し、ギ酸液を使用して濾液のpHを約5〜6に調節した。結果として生じたマスへTHFを添加した。得られた固体を濾過し、テトラヒドロフラン液で洗浄し、乾燥させて、純粋な形態の表題化合物を得た。（純度：99.40〜99.81%；含水量：11.54〜13.40%）。
利点：
メロペネムは、無菌区域において無菌濾過を行うのに十分なほど長く溶液のままではないので、US 4,888,344に示される手順は無菌調製に好適ではない。メロペネム三水和物は注射溶液として投与されるので、本発明は、無菌メロペネム三水和物を調製するための溶液を提供する。本発明はまた、高純度の化合物を得るための精製方法を提供する。
メロペネムは、無菌区域において無菌濾過を行うのに十分なほど長く溶液のままではないので、US 4,888,344に示される手順は無菌調製に好適ではない。メロペネム三水和物は注射溶液として投与されるので、本発明は、無菌メロペネム三水和物を調製するための溶液を提供する。本発明はまた、高純度の化合物を得るための精製方法を提供する。
実施例3
メロペネム三水和物の調製：
工程（i）
(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]-ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸-(4-ニトロフェニル)メチルエステル（III）の調製
-10℃のアセトニトリル（500mL）中の式（II）の(4R,5R,6S)-4-メチル-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3,7-ジオン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（100g）の溶液へ、N-エチルジイソプロピルアミン（54g）およびジフェニルクロロホスフェート（82g）を添加し、-10℃で撹拌した。反応の完了後、結果として生じたマスを、オルトリン酸水素二カリウム緩衝液および酢酸エチルを含有する混合物中へクエンチし、15分間撹拌した。酢酸エチル層を分離し、リン酸緩衝液で洗浄した。ジイソプロピルエーテルを酢酸エチル層へ添加し、1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た（75g、純度98%）。
メロペネム三水和物の調製：
工程（i）
(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]-ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸-(4-ニトロフェニル)メチルエステル（III）の調製
-10℃のアセトニトリル（500mL）中の式（II）の(4R,5R,6S)-4-メチル-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3,7-ジオン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（100g）の溶液へ、N-エチルジイソプロピルアミン（54g）およびジフェニルクロロホスフェート（82g）を添加し、-10℃で撹拌した。反応の完了後、結果として生じたマスを、オルトリン酸水素二カリウム緩衝液および酢酸エチルを含有する混合物中へクエンチし、15分間撹拌した。酢酸エチル層を分離し、リン酸緩衝液で洗浄した。ジイソプロピルエーテルを酢酸エチル層へ添加し、1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た（75g、純度98%）。
工程（ii）
(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]-ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボキシレート（V）の調製
アセトニトリル（1660mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステルの溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（66g）およびN-エチルジイソプロピルアミン(36mL)を添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、結果として生じたマスを、オルトリン酸水素二カリウムを含有する酢酸エチル中へクエンチし、15分間撹拌した。酢酸エチル層を真空下で完全に蒸留した。残渣を酢酸エチルに溶解し、撹拌した。沈殿したマスへジイソプロピルエーテルを添加し、1時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た（110g、純度：98%）。
(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]-ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボキシレート（V）の調製
アセトニトリル（1660mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステルの溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（66g）およびN-エチルジイソプロピルアミン(36mL)を添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、結果として生じたマスを、オルトリン酸水素二カリウムを含有する酢酸エチル中へクエンチし、15分間撹拌した。酢酸エチル層を真空下で完全に蒸留した。残渣を酢酸エチルに溶解し、撹拌した。沈殿したマスへジイソプロピルエーテルを添加し、1時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た（110g、純度：98%）。
工程（iii）
（a）(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-3-[4-(2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボン酸（メロペネム三水和物）の調製：
工程（ii）から得られた(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボキシレート(100g)を、酢酸エチルに溶解し、テトラヒドロフラン（1000mL）、水（1000mL）、および10%パラジウム−炭素（200g）をそこへ添加し、pHを約3.5の範囲に維持することによって水素圧下で室温でそこへ水素を導入した。反応の完了後、触媒を濾過により除去し、濾液を水で洗浄し；水層を分離し、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭素で処理し、濾液を過剰量のTHFへ注いだ。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た（38g;純度98〜99.5%）。
（a）(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-3-[4-(2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボン酸（メロペネム三水和物）の調製：
工程（ii）から得られた(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボキシレート(100g)を、酢酸エチルに溶解し、テトラヒドロフラン（1000mL）、水（1000mL）、および10%パラジウム−炭素（200g）をそこへ添加し、pHを約3.5の範囲に維持することによって水素圧下で室温でそこへ水素を導入した。反応の完了後、触媒を濾過により除去し、濾液を水で洗浄し；水層を分離し、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭素で処理し、濾液を過剰量のTHFへ注いだ。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た（38g;純度98〜99.5%）。
（b）メロペネム三水和物の調製：
(5R,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-6-(1-ヒドロキシエチル)-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3,2,0]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(50g)をTHF(500mL)に入れ、次いで撹拌して透明な溶液を得、その後水（500mL）を添加した。反応マスを、9〜10kg水素圧力を用いて25〜30℃で2〜3時間、10%炭素担持パラジウム（palladium on carbon）（50g）での水素化に供した。水素化後、酢酸エチル（500mL）を反応混合物へ添加した。パラジウム−炭素を濾別し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル中へ抽出した。次いで、水層をチャコーライズし（charcoalise）、次いで微量の酢酸エチルを除去するために脱気した。炭素を濾別し、水で洗浄した。水層へ、過剰量のTHFを徐々に添加し、メロペネム三水和物を沈殿させた。生成物を濾過し、THF液で洗浄して、98%純度でオフホワイト色の結晶として表題化合物（19g）を得た。
(5R,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-6-(1-ヒドロキシエチル)-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3,2,0]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(50g)をTHF(500mL)に入れ、次いで撹拌して透明な溶液を得、その後水（500mL）を添加した。反応マスを、9〜10kg水素圧力を用いて25〜30℃で2〜3時間、10%炭素担持パラジウム（palladium on carbon）（50g）での水素化に供した。水素化後、酢酸エチル（500mL）を反応混合物へ添加した。パラジウム−炭素を濾別し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル中へ抽出した。次いで、水層をチャコーライズし（charcoalise）、次いで微量の酢酸エチルを除去するために脱気した。炭素を濾別し、水で洗浄した。水層へ、過剰量のTHFを徐々に添加し、メロペネム三水和物を沈殿させた。生成物を濾過し、THF液で洗浄して、98%純度でオフホワイト色の結晶として表題化合物（19g）を得た。
実施例4
（a）メロペネム三水和物の調製：
アセトニトリル（500mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）の溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン(33g)およびN-ジイソプロピルエチルアミン（14g）を添加し、撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をリン酸緩衝溶液へクエンチした。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、水で洗浄した。有機層を炭素処理に供し、濾別し、真空下で蒸発させて、濃厚なペースト（発泡性（foam nature））を得た。この濃厚なペーストへ酢酸エチルおよびTHFを添加し、透明な溶液を得、続いて水を添加した。反応マスを、9〜10kg圧力の水素を用いて25〜30℃で2〜3時間、10%炭素担持パラジウムでの水素化に供した。パラジウム炭素を濾別し、有機層を分離した。水相をチャコーライズし、続いて酢酸エチルを除去するために脱気し、濾過し、炭素床（carbon bed）を水で洗浄した。水層へ過剰量のTHFを添加し、生成物を沈殿させた。この生成物を濾過し、THF液で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の結晶として表題化合物（22g）を得た。
（a）メロペネム三水和物の調製：
アセトニトリル（500mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）の溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン(33g)およびN-ジイソプロピルエチルアミン（14g）を添加し、撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をリン酸緩衝溶液へクエンチした。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、水で洗浄した。有機層を炭素処理に供し、濾別し、真空下で蒸発させて、濃厚なペースト（発泡性（foam nature））を得た。この濃厚なペーストへ酢酸エチルおよびTHFを添加し、透明な溶液を得、続いて水を添加した。反応マスを、9〜10kg圧力の水素を用いて25〜30℃で2〜3時間、10%炭素担持パラジウムでの水素化に供した。パラジウム炭素を濾別し、有機層を分離した。水相をチャコーライズし、続いて酢酸エチルを除去するために脱気し、濾過し、炭素床（carbon bed）を水で洗浄した。水層へ過剰量のTHFを添加し、生成物を沈殿させた。この生成物を濾過し、THF液で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の結晶として表題化合物（22g）を得た。
（b）メロペネム三水和物の調製：
アセトニトリル（500mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）の溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）およびN-エチルジイソプロピルアミン（14g）を添加し、撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をリン酸緩衝溶液中にクエンチした。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、水で洗浄した。有機層を炭素処理に供し、濾別し、真空によって蒸発させて、濃厚なペーストを得た。この濃厚なペーストへTHFを添加し、次いで撹拌して透明な溶液を得、その後水を添加した。反応マスを、9〜10kg水素圧力を用いて10%炭素担持パラジウム（50g）での水素化に供した。水素化後、酢酸エチル（500ｍL）を反応混合物へ添加した。パラジウム炭素を濾別し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで分離した。次いで、水層をチャコーライズし、続いて酢酸エチルを除去するために脱気した。炭素を濾別し、水で洗浄した。水層へ過剰量のTHFを添加し、メロペネム三水和物を沈殿させた。生成物を濾過し、THF液で洗浄して、98%純度でオフホワイト色の結晶として表題化合物（22g）を得た。
アセトニトリル（500mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）の溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）およびN-エチルジイソプロピルアミン（14g）を添加し、撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をリン酸緩衝溶液中にクエンチした。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、水で洗浄した。有機層を炭素処理に供し、濾別し、真空によって蒸発させて、濃厚なペーストを得た。この濃厚なペーストへTHFを添加し、次いで撹拌して透明な溶液を得、その後水を添加した。反応マスを、9〜10kg水素圧力を用いて10%炭素担持パラジウム（50g）での水素化に供した。水素化後、酢酸エチル（500ｍL）を反応混合物へ添加した。パラジウム炭素を濾別し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで分離した。次いで、水層をチャコーライズし、続いて酢酸エチルを除去するために脱気した。炭素を濾別し、水で洗浄した。水層へ過剰量のTHFを添加し、メロペネム三水和物を沈殿させた。生成物を濾過し、THF液で洗浄して、98%純度でオフホワイト色の結晶として表題化合物（22g）を得た。
（c）メロペネム三水和物の調製：
アセトニトリル（500mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）の溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）およびN-エチルジイソプロピルアミン（14g）を添加し、撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をリン酸緩衝溶液中にクエンチした。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、水で洗浄した。有機層を炭素処理に供し、濾別し、真空下で蒸発させて、(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]-ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボキシレート（性質はアモルファス）を得た。これへTHFを添加し、撹拌して、透明な溶液を得、続いて水（900mL）を添加した。反応マスを、9〜10kg圧力の水素を用いて25〜30℃で2〜3時間、10%炭素担持パラジウム（50g）での水素化に供した。水素化後、酢酸エチル（500mL）を添加した。次いで、パラジウム炭素を濾別し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで分離した。次いで、水層をチャコーライズし、続いて酢酸エチルを除去するために脱気し、濾過し、水で洗浄した。水層へTHF液を添加した。生成物を濾過し、THF液で洗浄し、乾燥させて、98%純度でオフホワイト色の結晶として表題化合物（21.5g）を得た。
アセトニトリル（500mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）の溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）およびN-エチルジイソプロピルアミン（14g）を添加し、撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をリン酸緩衝溶液中にクエンチした。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、水で洗浄した。有機層を炭素処理に供し、濾別し、真空下で蒸発させて、(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]-ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボキシレート（性質はアモルファス）を得た。これへTHFを添加し、撹拌して、透明な溶液を得、続いて水（900mL）を添加した。反応マスを、9〜10kg圧力の水素を用いて25〜30℃で2〜3時間、10%炭素担持パラジウム（50g）での水素化に供した。水素化後、酢酸エチル（500mL）を添加した。次いで、パラジウム炭素を濾別し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで分離した。次いで、水層をチャコーライズし、続いて酢酸エチルを除去するために脱気し、濾過し、水で洗浄した。水層へTHF液を添加した。生成物を濾過し、THF液で洗浄し、乾燥させて、98%純度でオフホワイト色の結晶として表題化合物（21.5g）を得た。
（d）メロペネム三水和物の調製：
アセトニトリル（500mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）の溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（32g）およびN-エチルジイソプロピルアミン（14g）を添加し、撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をリン酸緩衝溶液中にクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を炭素処理に供し、濾別し、真空下で蒸発させて、濃厚なペーストを得た。この濃厚なペーストへ酢酸エチルおよびTHFを添加し、透明な溶液を得、続いて水を添加した。この溶液をブライン溶液で洗浄して、層を分離した。反応マスへ水を添加し、10%炭素担持パラジウムでの水素化に供した。パラジウム炭素を濾別し、有機層を分離した。水相を炭素処理に供し、濾過し、水で洗浄した。水層へ過剰量のアセトンを添加し、生成物を沈殿させた。この生成物を濾過し、アセトン液で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の結晶として表題化合物（22g）を得た。
アセトニトリル（500mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）の溶液へ、-15℃で(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（32g）およびN-エチルジイソプロピルアミン（14g）を添加し、撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をリン酸緩衝溶液中にクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を炭素処理に供し、濾別し、真空下で蒸発させて、濃厚なペーストを得た。この濃厚なペーストへ酢酸エチルおよびTHFを添加し、透明な溶液を得、続いて水を添加した。この溶液をブライン溶液で洗浄して、層を分離した。反応マスへ水を添加し、10%炭素担持パラジウムでの水素化に供した。パラジウム炭素を濾別し、有機層を分離した。水相を炭素処理に供し、濾過し、水で洗浄した。水層へ過剰量のアセトンを添加し、生成物を沈殿させた。この生成物を濾過し、アセトン液で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の結晶として表題化合物（22g）を得た。
実施例5
（a）メロペネム三水和物の調製：
N,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）および(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）の溶液へ、-40〜-10℃でジイソプロピルエチルアミン（14g）を徐々に添加し、2〜3時間撹拌した。次いで、反応マスをリン酸緩衝液へ徐々に添加し、固体生成物を単離した。次いで、5〜10℃で硫酸を使用してpHを3.8〜4.0に調節し、次いで1時間撹拌した。単離された(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボキシレート（V）を濾過し、水で洗浄した。
（a）メロペネム三水和物の調製：
N,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）および(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）の溶液へ、-40〜-10℃でジイソプロピルエチルアミン（14g）を徐々に添加し、2〜3時間撹拌した。次いで、反応マスをリン酸緩衝液へ徐々に添加し、固体生成物を単離した。次いで、5〜10℃で硫酸を使用してpHを3.8〜4.0に調節し、次いで1時間撹拌した。単離された(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボキシレート（V）を濾過し、水で洗浄した。
単離された湿った生成物をTHF（550mL）に溶解し、次いで水（400〜450mL）を添加し、硫酸溶液を使用してpHを3.8〜4.5に調節した。反応マスを、9〜10kg圧力の水素を用いて25〜30℃で、10%炭素担持パラジウム（55g）での水素化に供した。パラジウム−炭素を濾別し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。水層をチャコーライズした。水性濾液へ冷THFを徐々に添加した。生成物を濾過し、THF液で洗浄し、オフホワイト色の結晶として表題化合物（22.0g）を得た。
（b）メロペネム三水和物の調製：
N,N-ジメチルホルムアミド（250mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）および(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）の溶液へ、-40〜-10℃でジイソプロピルエチルアミン（14g）を徐々に添加し、次いで2〜3時間撹拌した。次いで、反応マスをリン酸緩衝液へ徐々に添加し、固体生成物を単離した。5〜10℃で硫酸を使用してpHを3.8〜4.0に調節し、1時間撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄した。次いで生成物を乾燥させて、式（V）の化合物のアモルファスのジプロテクトされたメロペネムを得た（図1）。
N,N-ジメチルホルムアミド（250mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）および(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）の溶液へ、-40〜-10℃でジイソプロピルエチルアミン（14g）を徐々に添加し、次いで2〜3時間撹拌した。次いで、反応マスをリン酸緩衝液へ徐々に添加し、固体生成物を単離した。5〜10℃で硫酸を使用してpHを3.8〜4.0に調節し、1時間撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄した。次いで生成物を乾燥させて、式（V）の化合物のアモルファスのジプロテクトされたメロペネムを得た（図1）。
単離された湿った生成物をTHF（550mL）に溶解し、次いで水（400〜450mL）を添加し、硫酸溶液を使用してpHを3.8〜4.5に調節した。反応マスを、9〜10kg圧力の水素を用いて25〜30℃で10%炭素担持パラジウム（55g）での水素化に供した。パラジウム−炭素を濾別し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。水層をチャコーライズした。水性濾液へ冷アセトンを徐々に添加した。生成物を濾過し、水性アセトンで洗浄して、オフホワイト色の結晶として表題化合物（23.5g）を得た。
（c）メロペネム三水和物の調製：
N,N-ジメチルホルムアミド（250mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）および(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）の溶液へ、-40〜-10℃でジイソプロピルエチルアミン（14g）を徐々に添加し、2〜3時間撹拌した。反応マスを3〜10℃で水へ徐々に添加して、固体生成物を単離した。次いで、5〜10℃で硫酸を使用してpHを3.8〜4.0に調節し、1時間撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄した。
N,N-ジメチルホルムアミド（250mL）中の(4R,5R,6S)-3-[(ジフェノキシホスホリルオキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-2-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル（50g）および(2S,4S)-1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メルカプトピロリジン（33g）の溶液へ、-40〜-10℃でジイソプロピルエチルアミン（14g）を徐々に添加し、2〜3時間撹拌した。反応マスを3〜10℃で水へ徐々に添加して、固体生成物を単離した。次いで、5〜10℃で硫酸を使用してpHを3.8〜4.0に調節し、1時間撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄した。
単離された湿った生成物をTHF（550mL）へ溶解し、次いで水（400〜450mL）を添加した。反応マスを、9〜10kg圧力の水素を用いて25〜30℃で、10%炭素担持パラジウム（55g）での水素化に供した。パラジウム−炭素を濾別し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。水層をチャコーライズした。水性濾液へ冷THFを徐々に添加した。生成物を濾過し、THF液で洗浄し、オフホワイト色の結晶として表題化合物（22.0g）を得た。
利点：
式（V）の化合物の単離についての文献に記載される公知の方法は、酢酸エチルまたは酢酸エチル／ヘプタンもしくはヘキサンまたはIPEの使用法を含む。本発明は、複数の溶媒の使用を回避し、したがって現存する方法よりも経済的に有利である。また、本発明の方法は、蒸留による溶媒の回収に伴うリスクを回避する。本発明は、式（V）の化合物についての簡単な単離技術を提供する。
式（V）の化合物の単離についての文献に記載される公知の方法は、酢酸エチルまたは酢酸エチル／ヘプタンもしくはヘキサンまたはIPEの使用法を含む。本発明は、複数の溶媒の使用を回避し、したがって現存する方法よりも経済的に有利である。また、本発明の方法は、蒸留による溶媒の回収に伴うリスクを回避する。本発明は、式（V）の化合物についての簡単な単離技術を提供する。
Claims (14)
- 式（I）
の高純度無菌メロペネム三水和物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
（a）塩基の存在下においておよび水混和性有機溶媒の存在下または非存在下において、水にメロペネムまたはその含水塩を溶解させる工程；
（b）任意でミクロンフィルターを通して濾過する工程；
（c）pHを4.0〜7.0に調節する工程；および
（d）任意で溶媒を添加し、式（I）のメロペネム三水和物を得る工程。 - 工程（a）において使用される塩基が、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸ナトリウムより選択され、かつ工程（a）において使用される水混和性有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、THF、またはそれらの混合物より選択される、請求項1記載の方法。
- 工程（c）におけるpHが、ギ酸、HCl、硫酸、リン酸、または酢酸より選択される酸を使用して調節される、請求項1記載の方法。
- 工程（d）において使用される溶媒が、THF、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、エタノール、またはそれらの混合物より選択される、請求項1記載の方法。
- 式（I）のメロペネムの改善された調製方法であって、以下の工程を含む方法：
（i）式（II）
の化合物を、塩基および溶媒の存在下または非存在下において、ジフェニルクロロホスフェートを使用して活性化させ、式（III）
の化合物を生成する工程；
（ii）式（III）の活性化された化合物を、塩基および溶媒の存在下または非存在下において、式（IV）
のメルカプタンと反応させ、式（V）
の化合物を得る工程；ならびに
（iii）水でクエンチすることによって式（V）の化合物を単離する工程；ならびに
（iv）溶媒の存在下において接触水素化によって式（V）の化合物を脱保護し、式（I）の化合物を得る工程。 - 工程（i）または（ii）において使用される塩基が、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、またはそれらの混合物より選択される、請求項5記載の方法。
- 工程（i）または（ii）において使用される溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、N-エチルピロリジノン、N-メチルピペリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、またはそれらの混合物より選択される、請求項5記載の方法。
- 工程（iv）の脱保護段階において使用される溶媒が、THF、ジオキサン、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、DMF、および水、またはそれらの混合物より選択され；かつ還元のために用いられる触媒が、酸化白金、Pd/C、またはPt/Cより選択される、請求項5記載の方法。
- 式（V）
の化合物の改善された調製方法であって、以下の工程を含む方法：
（1）水混和性有機溶媒中、塩基の存在下または非存在下において、式（III）の活性化された化合物を式（IV）のメルカプタンと反応させ、式（V）の化合物を得る工程
；
（2）緩衝液の存在下または非存在下において、工程（1）由来の反応マス（reaction mass）を水中でクエンチする工程；
（3）任意で工程（2）のマスのpHを3.0〜5.0に調節する工程；および
（4）式（V）の化合物を濾過する工程。 - 工程（1）において使用される塩基が、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、テトラメチルグアニジン（TMG）、またはそれらの混合物を含む群より選択される有機アミンより選択される、請求項9記載の方法。
- 工程（1）において使用される水混和性有機溶媒が、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、N-エチルピロリジノン、N-メチルピペリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、1-プロパノール、メチルエチルケトン、DMSO、またはそれらの混合物より選択される、請求項9記載の方法。
- 水混和性有機溶媒が、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノンより選択され；好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである、請求項9または11記載の方法。
- 式（V）の(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-p-ニトロベンジル-3-[4-(1-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-2-ジメチルアミノカルボニル)ピロリジニルチオ]-4-メチル-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-エン-7-オン-2-カルボキシレートの新規のアモルファス形態。
- 式（I）のメロペネムの調製における、請求項9記載の方法によって生成された式（V）の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1301CH2005 | 2005-09-15 | ||
| IN1301/CHE/2005 | 2005-09-15 | ||
| IN1486/CHE/2006 | 2006-08-22 | ||
| IN1486CH2006 | 2006-08-22 | ||
| PCT/IB2006/002548 WO2007031858A2 (en) | 2005-09-15 | 2006-09-15 | An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009508840A true JP2009508840A (ja) | 2009-03-05 |
| JP5247449B2 JP5247449B2 (ja) | 2013-07-24 |
Family
ID=37865315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008530650A Expired - Fee Related JP5247449B2 (ja) | 2005-09-15 | 2006-09-15 | β−ラクタム系抗生物質の改善された調製方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8148520B2 (ja) |
| EP (1) | EP1934221A4 (ja) |
| JP (1) | JP5247449B2 (ja) |
| AU (1) | AU2006290416B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0616563A2 (ja) |
| NZ (1) | NZ566460A (ja) |
| WO (1) | WO2007031858A2 (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008501657A (ja) * | 2004-06-02 | 2008-01-24 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 結晶形態のメロペネム中間体 |
| US20090216010A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Wei-Hong Tseng | Crystalline carbapenem compound and produced method thereof |
| EP2098525A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-09-09 | Savior Lifetec Corporation | Crystalline carbapenem compound and produced method thereof |
| EP2276762B1 (en) * | 2008-03-24 | 2014-10-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sterile doripenem |
| KR100967341B1 (ko) | 2008-04-01 | 2010-07-05 | 주식회사 이매진 | 카바페넴 합성 중간체의 제조방법 |
| IT1390756B1 (it) * | 2008-07-04 | 2011-09-23 | Acs Dobfar Spa | Processo per la sintesi di carbapenem mediante l'uso di nickel raney |
| US8097719B2 (en) * | 2008-07-15 | 2012-01-17 | Genesen Labs | Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem |
| CN101348486B (zh) * | 2008-08-29 | 2010-09-29 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种美罗培南的制备方法 |
| KR20110058887A (ko) * | 2008-09-18 | 2011-06-01 | 마누 차우드하리 | 신규한 단일 유닛 카바페넴 아미노글라이코사이드 제형 |
| CN101768174B (zh) * | 2009-01-07 | 2012-08-08 | 四川科伦药业股份有限公司 | 一种比阿培南的制备方法 |
| WO2010124531A1 (zh) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法 |
| EP2275424A1 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-19 | Sandoz AG | Doripenem crystallization process |
| US8729260B2 (en) * | 2010-05-19 | 2014-05-20 | Savior Lifetec Corporation | Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem |
| CN102093278B (zh) * | 2011-03-09 | 2012-10-03 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 一种多尼培南的中间体的制备工艺 |
| WO2012160576A2 (en) * | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Sequent Anti Biotics Private Limited | A process for preparation of meropenem |
| CN102267997B (zh) * | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种美罗培南化合物及其制法 |
| CN103570720B (zh) * | 2012-07-31 | 2016-02-10 | 新乡海滨药业有限公司 | 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 |
| CN103570718B (zh) * | 2012-07-31 | 2016-06-29 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 |
| US10519161B2 (en) | 2012-10-29 | 2019-12-31 | Southern Methodist University | Methods of generating beta-lactamase resistant carbapenem compounds |
| KR101331762B1 (ko) | 2012-12-28 | 2013-11-20 | 주식회사 대웅제약 | 메로페넴의 삼수화물의 제조방법 |
| KR102144777B1 (ko) * | 2013-06-19 | 2020-08-18 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법 |
| CN107459520A (zh) * | 2016-06-02 | 2017-12-12 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种新的高纯度美罗培南三水合物制备方法 |
| CN111366644B (zh) * | 2018-12-25 | 2022-07-26 | 江苏先声药业有限公司 | 一种比阿培南侧链有关物质的hplc检测方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6479181A (en) * | 1983-11-11 | 1989-03-24 | Sumitomo Pharma | Novel beta-lactam compound and production thereof |
| JPS6479180A (en) * | 1986-07-30 | 1989-03-24 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystal form, production thereof and composition containing said compound for injection |
| JP2003128674A (ja) * | 2001-08-13 | 2003-05-08 | Eisai Co Ltd | ワンポット（ＯｎｅＰｏｔ）反応と再結晶操作によるカルバペネム系抗生物質の新規製造方法 |
| JP2004518672A (ja) * | 2001-01-16 | 2004-06-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネムを合成するための改善された方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| IE60588B1 (en) | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| WO1999014218A1 (en) * | 1997-09-13 | 1999-03-25 | Korea Institute Of Science And Technology | Carbapenem derivatives and a preparation method thereof |
| US6548492B1 (en) | 1999-10-29 | 2003-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions |
| JP2008501657A (ja) | 2004-06-02 | 2008-01-24 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 結晶形態のメロペネム中間体 |
| WO2006035300A2 (en) | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of meropenem |
| US8097719B2 (en) * | 2008-07-15 | 2012-01-17 | Genesen Labs | Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem |
-
2006
- 2006-09-15 EP EP06820754A patent/EP1934221A4/en not_active Withdrawn
- 2006-09-15 AU AU2006290416A patent/AU2006290416B2/en not_active Ceased
- 2006-09-15 WO PCT/IB2006/002548 patent/WO2007031858A2/en active Application Filing
- 2006-09-15 NZ NZ566460A patent/NZ566460A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-15 JP JP2008530650A patent/JP5247449B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-15 BR BRPI0616563-0A patent/BRPI0616563A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-15 US US11/991,624 patent/US8148520B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-12-29 US US13/340,289 patent/US20120095210A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6479181A (en) * | 1983-11-11 | 1989-03-24 | Sumitomo Pharma | Novel beta-lactam compound and production thereof |
| JPS6479180A (en) * | 1986-07-30 | 1989-03-24 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystal form, production thereof and composition containing said compound for injection |
| JP2004518672A (ja) * | 2001-01-16 | 2004-06-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネムを合成するための改善された方法 |
| JP2003128674A (ja) * | 2001-08-13 | 2003-05-08 | Eisai Co Ltd | ワンポット（ＯｎｅＰｏｔ）反応と再結晶操作によるカルバペネム系抗生物質の新規製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007031858A3 (en) | 2007-07-12 |
| AU2006290416A1 (en) | 2007-03-22 |
| NZ566460A (en) | 2010-04-30 |
| US20090264643A1 (en) | 2009-10-22 |
| EP1934221A2 (en) | 2008-06-25 |
| US20120095210A1 (en) | 2012-04-19 |
| WO2007031858A2 (en) | 2007-03-22 |
| US8148520B2 (en) | 2012-04-03 |
| BRPI0616563A2 (pt) | 2012-12-25 |
| EP1934221A4 (en) | 2011-10-26 |
| JP5247449B2 (ja) | 2013-07-24 |
| AU2006290416B2 (en) | 2012-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5247449B2 (ja) | β−ラクタム系抗生物質の改善された調製方法 | |
| US8293894B2 (en) | Process for the preparation of carbapenem antibiotic | |
| US8729260B2 (en) | Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem | |
| HU199473B (en) | Process for producing chrystalline carbapenem derivative and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US9233963B2 (en) | Method for preparing meropenem using zinc powder | |
| JPH0853453A (ja) | ２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−カルバペネム化合物 | |
| EP2401278A1 (en) | An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic | |
| WO2012038979A2 (en) | A process for preparation of ertapenem | |
| US8293924B2 (en) | Process for the preparation of carbapenem antibiotic | |
| JP4100908B2 (ja) | 塩基性抗生物質・無機酸塩の製造法およびシュウ酸塩中間体 | |
| US20110288289A1 (en) | Preparation of Carbapenem Intermediate and Their Use | |
| SK108099A3 (en) | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same | |
| WO2012160576A2 (en) | A process for preparation of meropenem | |
| KR101573049B1 (ko) | 결정형 도리페넴 일수화물 및 이의 제조 방법 | |
| KR101050976B1 (ko) | 카바페넴계 항생제의 합성 중간체의 산부가염 및 그의 제조방법 | |
| JP2934283B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| KR102144777B1 (ko) | 결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법 | |
| JP2934274B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| WO2013132422A1 (en) | An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic | |
| JP2011057601A (ja) | カルバペネム化合物の水への安定な溶解方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090803 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110516 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110525 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120510 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120806 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120906 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130104 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130225 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130314 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130409 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160419 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |