CN107459520A

CN107459520A - 一种新的高纯度美罗培南三水合物制备方法

Info

Publication number: CN107459520A
Application number: CN201610384914.1A
Authority: CN
Inventors: 尚德斌; 姜维平
Original assignee: Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-06-02
Filing date: 2016-06-02
Publication date: 2017-12-12

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度美罗培南三水合物新的制备方法。本发明提供了一种新的高纯度美罗培南三水合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：1）氮气保护下，将美罗培南三水合物粗品溶于碱性水溶液中，活性炭脱色，抽滤；2）用酸将体系pH调至中性；3）快速加入析晶溶剂，静置养晶，过滤、干燥，得到美罗培南纯品。该方法得到的美罗培南三水合物溶解度良好，粒径分布均匀且粒度较大，D（4,3）在40‑80μm之间，晶体结构类似于单晶，长宽比在3:1以内，流动性好，很好的解决了制剂分装过程中的下料问题；产品纯度和收率都比较高，尤其对聚合物杂质有很好的控制产生和去除效果，总杂质低于0.3%，一次性收率大于90%，操作简便，大大降低了美罗培南后处理的难度和生产成本，非常适宜于工业化生产。

Description

一种新的高纯度美罗培南三水合物制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新的高纯度药用化合物美罗培南三水合物制备方法，通过该方法制备的美罗培南三水合物纯度高，聚合物杂质小，平均粒径较大，流动性好，很好的解决了美罗培南的纯度和制剂分装过程中的下料问题。

背景技术

美罗培南（Meropenem），又名美洛培南或麦洛培南，是由日本住友株式会社开发的一种具有广泛抗菌性的可供注射的抗生素，用于治疗脑膜炎及肺炎等多种不同的感染，属于碳青霉烯类β内酰胺类抗生素，其化学名为(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-4-甲基-7-氧-I-氮双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式为C₁₇H₂₅N₃O₅S·3H₂O，其结构式如下：

。

注射用美罗培南于1995年由阿斯利康公司以商品名“Merrem”及“Meixmen”在日本以外的国家和地区上市。美罗培南是一种人工合成的碳青霉烯类广谱抗生素，其作用机制是通过抑制细菌细胞壁的生成而产生抗菌作用，对大多数的革兰氏阳性和阴性菌都有效。市场上另一种碳青霉烯类抗生素亚胺培南的抗菌谱和抗菌作用与美罗培南相似，但美罗培南结构上帯有甲基的碳氢霉烯，对肾脏内的脱氢肽酶比较稳定，不需酶抑制剂，相比亚胺培南更能降低癫痫的风险，所以比亚胺培南有更好的市场前景。

美罗培南是通过化学全合成制备，生产工艺较为复杂，其母核骨架（MAP）和侧链的合成都是关键的工艺过程。其最后的纯化结晶工艺，则直接决定了美罗培南的最终的品质。美罗培南聚合物杂质，一直以来都是影响美罗培南纯度的关键因素，而且难以除去。美罗培南原料药质量标准中聚合物的限度为0.3%，制剂质量标准中聚合物的限度为0.5%。聚合物杂质的限度之所以定的比较高，就是因为该杂质易于产生并且难以除去。近年来公开的美罗培南晶体的制备方法，所得到的晶体均为美罗培南三水合物。美罗培南三水合物的含水量在11%-13%之间，粘度较大，通过现有公开的美罗培南三水合物制备方法得到的产品粒度一般较小，流动性差，在美罗培南制剂分装过程中难以下料，给实际生产带来很大麻烦。

张恒利（CN200610083362.7）报道了一种向美罗培南粗品水溶液中加入大量丙酮进行析晶的方法，该方法需要用到大量的丙酮，并且得到的产品纯度不高，不能直接用于美罗培南粉针剂的制备，需要进一步的处理。US20090216101公开了将美罗培南水溶液通过反向渗透膜浓缩，再加入析晶溶剂四氢呋喃或丙酮等溶剂进行析晶的方法，该方法操作繁琐，不适于大规模工业化生产，并且也需要用大量的析晶溶剂。US2009264643公开了一种向美罗培南水溶液中加氨水碱化溶解、甲酸调节pH，然后再加入四氢呋喃析晶的工艺。该工艺制备的美罗培南三水合物粒径较小，D（4,3）小于20μm，流动性差，在制剂分装过程中难以下料，并且产品的澄明度较差，不符合美罗培南制剂质量标准。CN201010232096.报道了一种将美罗培南粗品溶于30-70℃的水中，活性炭脱色，降温到-20℃，加入析晶剂析晶的精制方法。该方法将美罗培南粗品溶于30-70℃的水中，若溶解温度较低，需要用到大量的水和有机溶剂，导致收率较低；若采用较高的溶解温度，则美罗培南极易高温聚合，使得最终产品的纯度较低。CN201010232062提供了一种将美罗培南粗品溶于30-70℃的水中，活性炭脱色，5-30℃下过滤，0-10℃析晶。该方法采用“热溶冷析”进行精制，虽然避开了有机溶剂，但是同样存在溶解温度过高则产品纯度较低、溶解温度低则收率较低的问题。CN201010275223报道了一种将美罗培南溶于甲醇中，然后脱色、除碳、无菌过滤、加水和析晶溶剂进行析晶的方法。美罗培南在甲醇溶液中易于聚合，将美罗培南溶于甲醇溶液中进行纯化的方法会导致美罗培南的聚合物超标，不能用于药物制剂的生产。CN201110218567报道了一种将美罗培南在15℃下溶于10%氢氧化钠溶液中，脱色、过滤、0℃析晶的方法。美罗培南在强碱中极易聚合，工业化生产中产品的量较大，操作时间较长，使得美罗培南聚合物杂质较高，无法满足工业化生产需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单、有效的新的高纯度美罗培南三水合物的制备方法，不但解决了现有专利技术中产品精制收率低、聚合物杂质较大、纯度较低、澄明度较差的不足，而且优化了固体的流动性、溶解性、晶体外观和固体密度等，很好的解决了美罗培南制剂生产过程中遇到的聚合物超标、难以下料等问题。

为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案：一种新的高纯度美罗培南制备方法，该方法包括以下步骤：

1）在氮气保护下，将美罗培南粗品溶于碱性水溶液中，活性炭脱色，抽滤；

2）用酸将滤液pH调至中性；

3）快速加入析晶溶剂，静置养晶，过滤、干燥，得到美罗培南纯品。

其中，上述步骤1）中，在氮气保护下，将美罗培南粗品溶于碱性水溶液中，优选的碱性水溶液为无机弱碱碳酸钠水溶液，活性炭脱色温度优选20℃，脱色时间为10min。

步骤2）中，调节滤液pH值所用到的酸可以是有一种有机酸或无机酸或几种酸的混合物，优选盐酸和乙酸；滤液pH值调至中性（6.5-7.5），优选7.0±0.2。

步骤3）中，加入的析晶溶剂为乙醇、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、异丙醇、正丁醇等中的一种、两种或几种溶剂的混合体系，优选丙酮和正丁醇（3:1）的混合液；静置养晶的温度为0-5℃，优选1-2℃；静置养晶的时间为1-5h，优选2h。

上述析晶溶剂包括但不仅限于乙醇、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、异丙醇、正丁醇以及两种或几种溶剂按任意比形成的混合析晶溶剂体系。

使用本发明制备美罗培南三水合物，有效的避开了繁琐的树脂柱色谱提纯工艺和昂贵的冻干技术，不但产品总杂质低，很好的解决了现有技术中聚合物杂质较大的难题，而且收率高，溶剂残留低，符合美国药典标准，同时产品的粒径较大，粒度均匀，D（4,3）在40-80μm之间，晶体结构类似于单晶，长宽比在3:1以内，具有很好的流动性，溶解性和澄明度都较好，操作简单易行，适合工业化规模生产。

我们根据美罗培南现有精制方法（US2009264643）和本专利所保护的高纯度美罗培南制备法分别进行美罗培南粗品的精制，然后对所得到的精制品进行粒度检测和显微观察，结果见附图。

附图说明

图1 文献方法制备美罗培南精制品粒度；

图2、本专利方法制备美罗培南精制品粒度；

图3、文献方法制备美罗培南精制品显微晶型（4×10）；

图4、本专利方法制备美罗培南精制品显微晶型（4×10）。

具体实施方式

实施例一

在氮气保护下，于1000ml三口瓶中加入100g美罗培南粗品和600ml10%的碳酸钠水溶液，室温搅拌溶解，加入8g活性炭，20℃搅拌脱色10min，抽滤，滤液转入2000ml三口瓶中，氮气保护下用1mol/L稀盐酸调pH至7.0±0.2，然后一次性快速加入1200ml丙酮和正丁醇（3:1）的混合溶剂，加完立即关闭搅拌，0-5℃静置养晶2h，抽滤，滤饼用少许丙酮和正丁醇（3:1）混合溶剂洗涤，35℃减压干燥5h，得到美罗培南纯品93.2g。收率：93.2%；总杂质：0.27%；聚合物杂质：0.08%；D（4,3）：55.797μm。

实施例二

在氮气保护下，于1000ml三口瓶中加入100g美罗培南粗品和600ml10%的碳酸钠水溶液，室温搅拌溶解，加入8g活性炭，20℃搅拌脱色10min，抽滤，滤液转入2000ml三口瓶中，氮气保护下用1mol/L稀盐酸调pH至7.0±0.2，然后一次性快速加入1200ml甲基异丁基酮，加完立即关闭搅拌，播晶，2℃静置养晶3h，抽滤，滤饼用少许甲基异丁基酮洗涤，35℃减压干燥5h，得到美罗培南纯品91.8g。收率：91.8%；总杂质：0.25；聚合物杂质：0.09%；D（4,3）：47.211μm。

实施例三

在氮气保护下，于1000ml三口瓶中加入80g美罗培南粗品、640ml去离子水和13.8ml氨水（26%-28%），室温搅拌溶解，加入6.5g活性炭，20℃搅拌脱色10min，抽滤，滤液转入2000ml三口瓶中，氮气保护下用乙酸调pH至7.0±0.2，然后一次性快速加入1280ml正丁醇，加完立即关闭搅拌，播晶，0-5℃静置养晶2h，抽滤，滤饼用少许正丁醇洗涤，35℃减压干燥8h，得到美罗培南纯品73.8g。收率：92.3%；总杂质：0.28%；聚合物杂质：0.11%；D（4,3）：66.255μm。

实施例四

在氮气保护下，于1000ml三口瓶中加入80g美罗培南粗品、640ml去离子水和39.6ml三乙胺，室温搅拌溶解，加入6.5g活性炭，20℃搅拌脱色10min，抽滤，滤液转入2000ml三口瓶中，氮气保护下用2mol/L稀硫酸调节pH至7.0±0.2，然后一次性快速加入1280ml乙醇和丁酮（1:8）的混合溶剂，加完立即关闭搅拌，播晶，3℃静置养晶2h，抽滤，滤饼用少许乙醇和丁酮（1:8）混合溶剂洗涤，35℃减压干燥5h，得到美罗培南纯品72.6g。收率：90.8%；总杂质：0.29%；聚合物杂质：0.15%；D（4,3）：49.663μm。

实施例五

在氮气保护下，于2000ml三口瓶中加入180g美罗培南粗品和1440ml8%的碳酸钾水溶液，室温搅拌溶解，加入14.5g活性炭，20℃搅拌脱色10min，抽滤，滤液转入5000ml三口瓶中，氮气保护下用1mol/L稀盐酸调pH至7.0±0.2，然后一次性快速加2880ml丙酮和异丙醇（5:1）的混合溶剂，加完立即关闭搅拌，2℃静置养晶2h，抽滤，滤饼用少许丙酮和异丙醇（5:1）混合溶剂洗涤，35℃减压干燥5h，得到美罗培南纯品163.1g。收率：90.6%；总杂质：0.22%；聚合物杂质：0.10%；D（4,3）44.138μm。

实施例六

在氮气保护下，于1000ml三口瓶中加入100g美罗培南粗品和600ml10%的碳酸钠水溶液，室温搅拌溶解，加入8g活性炭，20℃搅拌脱色10min，抽滤，滤液转入2000ml三口瓶中，氮气保护下用3mol/L稀硝酸调pH至7.0±0.2，然后一次性快速加入1200ml四氢呋喃和丁酮（1:1.8）的混合溶剂，加完立即关闭搅拌，播晶，2℃静置养晶4h，抽滤，滤饼用少许四氢呋喃和丁酮（1:1.8）混合溶剂洗涤，35℃减压干燥4h，得到美罗培南纯品94.3g。收率：94.3%；总杂质：0.21%；聚合物杂质：0.07%；D（4,3）73.421μm。

以上对本发明一些实施例的描述并不限制本发明，本领域的技术人员可以根据本发明进行各种变形和改变，尤其是析晶溶剂的选择和配比，只要不脱离本发明所要保护内容，均属于本发明所附属权利要求的范畴。

Claims

1.一种新的高纯度美罗培南三水合物制备方法，其包括如下步骤：

1）在氮气保护下，将美罗培南粗品溶于碱性水溶液中，活性炭脱色，抽滤除炭；

2）用酸将滤液pH调至中性；

2.如权利要求1所述新的高纯度美罗培南三水合物制备方法，其特征在于：在氮气保护下，将美罗培南三水合物粗品溶于碱性水溶液中，10-30℃下活性炭脱色10min，抽滤，滤液用有机酸或无机酸调pH值至6.5-7.5，然后快速加入析晶溶剂，0-5℃静置养晶1h-5h，滤取，烘干，得到美罗培南三水合物纯品。

3.根据权利要求1所述新的高纯度美罗培南三水合物制备方法，其特征在于所述的碱性水溶液可以是碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、磷酸二氢钾水溶液、氢氧化钠水溶液等无机碱水溶液，也可以是氨水、三乙胺等有机碱溶液。

4.根据权利要求1所述新的高纯度美罗培南三水合物制备方法，其特征在于所述的调节pH用到的酸可以是硫酸、盐酸、磷酸、硝酸等无机酸，也可以是甲酸、乙酸、丙酸等C1-C10的有机羧酸。

5.根据权利要求1所述新的高纯度美罗培南三水合物制备方法，其特征在于所述的析晶溶剂可以是乙醇、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、异丙醇、正丁醇等中的一种、两种或几种溶剂的混合体系。

6.根据权利要求1所述新的高纯度美罗培南三水合物制备方法，其特征在于所述的析晶方式为静置析晶，可加入少许晶种，也可不加晶种。

7.根据权利要求1所述新的高纯度美罗培南三水合物制备方法，其特征在于通过该方法制备的美罗培南三水合物晶体的D（4,3）在40-80μm之间，晶体结构类似于单晶，长宽比在3:1以内，具有良好的流动性。

8.根据权利要求1所述新的高纯度美罗培南三水合物制备方法，其特征在于通过该方法制备的美罗培南三水合物，对聚合物杂质有很好的控制产生和去除效果，聚合物杂质低于0.2%，总杂质低于0.3%，一次性收率大于90%。