CN108997376B - 一种舒巴坦酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种舒巴坦酸的制备方法，属于医药中间体制备领域，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸；本发明能够使不符合质量标准的舒巴坦钠得到充分回收利用，制备得到的舒巴坦酸具有含量高、杂质少、色级低、流动性好、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

Description

一种舒巴坦酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素中间体的制备方法，属于医药中间体制备领域。
背景技术
舒巴坦酸为白色结晶性固体，化学名为(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。舒巴坦酸用于合成舒巴坦钠，是一种广谱的β-内酰胺酶抑制剂，对青霉素酶和头孢菌素酶有强的不可逆的抑制作用，常和其它β-内酰胺类抗生素联合使用，具有明显的协同作用，极大地提高了抗菌活性，也扩大了抗菌谱。对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强，适用于呼吸系统等感染。
舒巴坦酸的传统生产工艺是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得舒巴坦酸。如专利文献CN101967155A和专利文献CN102952147A公开的舒巴坦酸的制备方法均为以6-氨基青霉烷酸为原料的合成反应，合成反应路线复杂，在工业化生产过程中存在操作繁琐、原料粉尘污染严重、产品颜色较深、副产物多、得率低等问题，产品质量很难得到保障。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种舒巴坦酸的制备方法，能够使不符合质量标准的舒巴坦钠得到充分回收利用，制备得到的舒巴坦酸具有含量高、杂质少、色级低、流动性好、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种舒巴坦酸的制备方法，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸。
本发明的上述技术方案的进一步改进在于：舒巴坦钠质量指标满足总杂>1.0％、最大单杂>0.5％或色级>3号中任意一项或几项的组合；浓缩液为舒巴坦钠经溶解、分离、脱色、浓缩后得到的。
本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：
A.舒巴坦钠加水溶解，再加有机溶剂，调pH，搅拌后静置，分离得到一次水相和一次溶剂相；
B.向一次水相中加有机溶剂，搅拌后静置，分离得到二次水相和二次溶剂相；
C.将一次溶剂相和二次溶剂相合并，加入吸附剂，搅拌后过滤收集滤液，滤饼用有机溶剂进行洗涤，收集洗涤液；
D.合并滤液和洗涤液，浓缩后得到浓缩液，向浓缩液中加入助溶析剂，同时通入二氧化碳，降温养晶；
E.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到舒巴坦酸。
本发明的上述技术方案的进一步改进在于：步骤A中舒巴坦钠与水的质量比为1:2～10；调pH至0.5～2.5，调pH所用酸为盐酸、硫酸或磷酸。
本发明技术方案的进一步改进在于：有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或几种的混合，步骤A中有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的2～12倍，步骤B中有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的3～5倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中吸附剂为活性炭或白土，吸附剂的加入量为舒巴坦钠质量的1～10％，搅拌时间为0.5～1h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中浓缩结晶时温度为30～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa，浓缩至浓缩液体积为舒巴坦钠质量的1.0～2.5倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中助溶析剂为甲基异丁酮、丁酮或环己酮中任一种或几种的组合；助溶析剂的加入量为舒巴坦钠质量的0.5～1倍；助溶析剂的加入方式为滴加，0～10min:助溶析剂加入量占总加入量的50％，10～18min:助溶析剂加入量占总加入量的20％，18～24min:助溶析剂加入量占总加入量的30％；二氧化碳的流量为5～10L/min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中降温养晶时温度为-15～5℃，养晶时间为0.5～1h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤E中干燥时温度为30～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明提供的一种舒巴坦酸的制备方法，能够使不符合质量标准的舒巴坦钠得到充分回收利用，制备得到的舒巴坦酸具有含量高、杂质少、色级低、流动性好、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。
本发明以舒巴坦钠为原料，特别是总杂>1.0％、最大单杂>0.5％或色级>3号中任意一项或几项不符合质量标准的舒巴坦钠，不符合质量标准的舒巴坦钠通常采用降级处理的方法，其使用价值大大降低，而本发明将舒巴坦钠中的舒巴坦酸重新提取出来，作为制备舒巴坦钠的原料，使不符合质量标准的舒巴坦钠的价值得到了充分的利用，节约生产成本。
本发明将不符合质量标准的舒巴坦钠经萃取、脱色、结晶制备得到的舒巴坦酸，与传统的合成制备工艺相比，原料易得，制备工艺简单，操作简便，生产过程无污染，过程控制稳定，无副产物生成，得到的产品含量高、色级低、性质稳定。
本发明采用有机溶剂将舒巴坦酸从舒巴坦钠中萃取出来，当有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或几种时，可以最大限度地将舒巴坦酸萃取出来，提高舒巴坦酸的得率，同时对杂质的溶解度小，降低舒巴坦酸的杂质含量，提高舒巴坦酸的纯度。分两次进行萃取，第一次萃取时有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的2～12倍，第二次萃取时有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的3～5倍，可以达到既萃取完全又节约成本的目的。在舒巴坦钠转化为舒巴坦酸的过程中将pH调至0.5～2.5，可以使舒巴坦钠最大程度地转化为舒巴坦酸，提高舒巴坦酸的收得率。
本发明采用吸附剂进行脱色，可有效吸附除去舒巴坦钠中的有色物质，大大降低产品的色级。当吸附剂为活性炭或白土，吸附剂的加入量为舒巴坦钠质量的1～10％，搅拌时间为0.5～1h时，脱色效果最好，得到的产品色级低。吸附剂加入量少，则脱色效果不理想；吸附剂加入量多，则吸附剂会吸附产品，从而导致最终产品得率下降。
本发明在结晶前进行浓缩，浓缩至一定程度的舒巴坦酸可以更好地结晶出来。当浓缩结晶时温度为30～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa，浓缩至浓缩液体积为舒巴坦钠质量的1.0～2.5倍时，舒巴坦酸达到过饱和状态，能快速结晶出来，并且晶型好，产品质量稳定。浓缩温度太高，则产生大量杂质；浓缩温度太低，则生产效率低下。浓缩后浓缩液体积过大，则舒巴坦酸未达到过饱和状态，晶体不易析出；浓缩后浓缩液体积过小，则形成的晶体粒径较小且晶体颗粒大小不均。
本发明是在有机溶剂和助溶析剂的混合溶剂中结晶的，当有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或几种时，可以很好地溶解舒巴坦酸，将待结晶液浓缩到一定程度时，能够保证舒巴坦酸达到过饱和状态，此时，再向结晶体系中加入舒巴坦钠质量的0.5～1倍的助溶析剂，其中助溶析剂为甲基异丁酮、丁酮或环己酮中任一种或几种的组合，可以大大降低舒巴坦酸在结晶体系中的溶解度，结晶溶液达到最佳的过饱和状态，使得舒巴坦酸结晶析出，得到的晶体流动性好，同时助溶析剂还可以很好地溶解杂质，防止杂质与晶体一起析出，从而降低了晶体的纯度。
本发明在加入助溶析剂时采用滴加方式，滴加速度为先快后慢再快，当0～10min:助溶析剂加入量占总加入量的50％，10～18min:助溶析剂加入量占总加入量的20％，18～24min:助溶析剂加入量占总加入量的30％时，在结晶初期，快速加入助溶析剂，可以使舒巴坦酸迅速达到最佳的过饱和状态，使得晶体快速析出；结晶中期，晶体需要生长的时间，此时，放慢助溶析剂加入的速度，可以使晶体得到充分的生长，得到晶型较好的晶体；结晶后期，母液中的舒巴坦酸含量降低，而杂质含量升高，此时需加快助溶析剂的加入速度，提高舒巴坦酸的过饱和度，使得母液中剩余的舒巴坦酸结晶，同时将杂质溶解，得到的晶体纯度高、晶型好、得率高，纯度高达99.89～99.97％。
本发明在结晶的同时通入二氧化碳气体，不但可以起到调节结晶体系pH的作用，同时还可以起到搅拌结晶的作用，当二氧化碳气体的流量为5～10L/min时，结晶体系的偏酸性环境刚好适合舒巴坦酸的结晶，在该体系中结晶出的晶体大小适中，颗粒均匀，晶型好。
本发明结晶过程中采用降温养晶方式，当降温养晶温度为-15～5℃，养晶时间为0.5～1h时，可大大降低舒巴坦酸在有机溶剂中的溶解度，有利于晶体的析出，同时结晶速度适中，得到的晶型大，晶体颗粒大小均一，产品纯度高，杂质含量低。生成晶体的速度较快，晶型较大。结晶温度偏高，则结晶速度较慢，生产效率低；结晶温度偏低，则结晶速率快，晶体不完善，晶粒半径小，后续过滤困难。
本发明中舒巴坦酸的制备方法节能环保，有机溶剂可回收利用，操作简单，制备出的舒巴坦酸具有杂质含量低、色级低、晶体颗粒均匀、流动性好、纯度高、得率高的优点，能够作为制备舒巴坦钠的原料，制备出的舒巴坦钠杂质含量低、色级低、纯度高、稳定性好，有效地解决了不符合质量标准的舒巴坦钠的回收利用问题。
具体实施方式
下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。
一种舒巴坦酸的制备方法，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸。
舒巴坦钠为杂质、含量或色级指标中的任意一项或几项不符合质量标准，即总杂>1.0％、最大单杂>0.5％或色级>3号；浓缩液为舒巴坦钠经溶解、分离、脱色、浓缩后得到的。
制备方法包括如下步骤：
A.向舒巴坦钠中加入2～10倍的水搅拌至溶清，加入舒巴坦钠质量的2～12倍的有机溶剂，用盐酸、硫酸或磷酸调pH至0.5～2.5，搅拌后静置分相，得到一次水相和一次溶剂相；
有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或几种的混合；
B.向一次水相中加入舒巴坦钠质量的3～5倍的有机溶剂，搅拌后静置分相，得到二次水相和二次溶剂相；
C.将一次溶剂相和二次溶剂相合并，加入舒巴坦钠质量的1～10％的活性炭或白土，搅拌0.5～1h后过滤、洗涤；
D.合并滤液和洗涤液，进行浓缩，浓缩结晶时温度为30～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa，浓缩至浓缩液体积为舒巴坦钠质量的1.0～2.5倍，得到浓缩液，向浓缩液中加入舒巴坦钠质量的0.5～1倍的助溶析剂，同时通入二氧化碳气体，二氧化碳气体的流量为5～10L/min，再进行降温养晶，降温养晶时温度为-15～5℃，养晶时间为0.5～1h；
助溶析剂为甲基异丁酮、丁酮或环己酮中任一种或几种的组合；助溶析剂的加入方式为滴加，0～10min:助溶析剂加入量占总加入量的50％，10～18min:助溶析剂加入量占总加入量的20％，18～24min:助溶析剂加入量占总加入量的30％；
E.晶体经过滤、洗涤，真空干燥后得到舒巴坦酸，真空干燥时温度为30～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa。
实施例1
一种舒巴坦酸的制备方法，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸。
制备方法包括如下步骤：
A.向30g舒巴坦钠(舒巴坦钠色级5号)中加入60mL纯化水搅拌至溶清，加入60mL乙酸乙酯，用盐酸调pH至0.5，搅拌10min后静置分相，得到一次水相和一次溶剂相；
B.向一次水相中加入150mL乙酸乙酯，搅拌10min后静置分相，得到二次水相和二次溶剂相；
C.将一次溶剂相和二次溶剂相合并，加入0.3g活性炭，搅拌1h后过滤，用30mL乙酸乙酯洗涤；
D.合并滤液和洗涤液，温度为50℃、压力为-0.09MPa条件下减压浓缩，大量出晶，浓缩至料液体积为75mL，得到浓缩液，向浓缩液中加入15mL的甲基异丁酮，0～10min:甲基异丁酮的加入量为7.5mL，10～18min:甲基异丁酮的加入量为3mL，18～24min:甲基异丁酮的加入量为4.5mL，同时通入二氧化碳气体，二氧化碳气体的流量为5L/min；降温至-15℃，养晶1h；
E.晶体经过滤、洗涤，在温度为30℃、压力为-0.09MPa条件下真空干燥4h，得到舒巴坦酸。
实施例2
一种舒巴坦酸的制备方法，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸。
制备方法包括如下步骤：
A.向30g舒巴坦钠(舒巴坦钠总杂4.2％，色级6号)中加入300mL纯化水搅拌至溶清，加入360mL乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸甲酯的混合溶剂(V:V:V＝2:1:1)，用磷酸调pH至2.5，搅拌10min后静置分相，得到一次水相和一次溶剂相；
B.向一次水相中加入90mL乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸甲酯的混合溶剂(V:V:V＝2:1:1)，搅拌10min后静置分相，得到二次水相和二次溶剂相；
C.将一次溶剂相和二次溶剂相合并，加入3.0g白土，搅拌0.5h后过滤，用30mL乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸甲酯的混合溶剂(V:V:V＝2:1:1)洗涤；
D.合并滤液和洗涤液，温度为40℃、压力为-0.07MPa条件下减压浓缩，大量出晶，浓缩至料液体积为30mL，得到浓缩液，向浓缩液中加入30mL的甲基异丁酮和丁酮的混合溶剂(V:V＝2:1)，0～10min:甲基异丁酮和丁酮的混合溶剂的加入量为15mL，10～18min:甲基异丁酮和丁酮的混合溶剂的加入量为6mL，18～24min:甲基异丁酮和丁酮的混合溶剂的加入量为9mL，同时通入二氧化碳气体，二氧化碳气体的流量为10L/min；降温至5℃，养晶0.5h；
E.晶体经过滤、洗涤，在温度为50℃、压力为-0.07MPa条件下真空干燥4h，得到舒巴坦酸。
实施例3
一种舒巴坦酸的制备方法，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸。
制备方法包括如下步骤：
A.向30g舒巴坦钠(舒巴坦钠最大单杂1.5％，总杂3.2％，色级6号)中加入150mL纯化水搅拌至溶清，加入180mL乙酸乙酯和乙酸甲酯的混合溶剂(V:V＝2:1)，用硫酸调pH至2.0，搅拌10min后静置分相，得到一次水相和一次溶剂相；
B.向一次水相中加入120mL乙酸乙酯和乙酸甲酯的混合溶剂(V:V＝2:1)，搅拌10min后静置分相，得到二次水相和二次溶剂相；
C.将一次溶剂相和二次溶剂相合并，加入1.5g活性炭，搅拌1h后过滤，用30mL乙酸乙酯和乙酸甲酯的混合溶剂(V:V＝2:1)洗涤；
D.合并滤液和洗涤液，温度为30℃、压力为-0.08MPa条件下减压浓缩，大量出晶，浓缩至料液体积为60mL，得到浓缩液，向浓缩液中加入24mL的甲基异丁酮、丁酮和环己酮的混合溶剂(V:V:V＝2:2:1)，0～10min:甲基异丁酮、丁酮和环己酮的混合溶剂的加入量为12mL，10～18min:甲基异丁酮、丁酮和环己酮的混合溶剂的加入量为4.8mL，18～24min:甲基异丁酮、丁酮和环己酮的混合溶剂的加入量为7.2mL，同时通入二氧化碳气体，二氧化碳气体的流量为8L/min；降温至-10℃，养晶1h；
E.晶体经过滤、洗涤，在温度为45℃、压力为-0.08MPa条件下真空干燥4h，得到舒巴坦酸。
实施例4
按照专利文献CN101967155A公开的舒巴坦酸的制备方法进行舒巴坦酸的制备，作为实施例1～3的对比实施例。
于2000mL的四口烧瓶内，加入600mL二氯甲烷和180mL2.5N硫酸，搅拌冷却至0℃以下，加入28mL溴和25g亚硝酸钠，0±0.2℃，分次加入40g6-APA，控制温度低于5℃，搅拌反应1h，然后降温至0℃以下，滴加0℃以下的20％亚硫酸氢钠水溶液至溴的颜色褪去，静置分相，水相用100mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤2次，获6,6-二溴青霉烷酸。
将上6,6-二溴青霉烷酸相转入2000mL烧杯中，加250mL蒸馏水搅拌，冷却至5℃以下，滴加4N NaHCO3水溶液至pH＝7静置分相，有机相用80mL去离子水萃取3次，合并水相，水相转入2000mL四口烧瓶中，搅拌冷却至0℃，开始滴加氧化剂(44g KMn04+10.8mLH3P04+700mLH20搅拌溶解)，30分钟滴加完，滴加过程中控制温度低于10℃，然后保持0～5℃，搅拌反应1h，加入500mL乙酸乙酯，滴加6N硫酸至pH＝1.25，降温至0℃，慢慢加入27.5％双氧水(约45g)至KMnO4的颜色褪去，期间继续用6N硫酸保持pH＝1.25，控制温度低于10℃，反应10min，过滤，滤液中加入氯化钠至不再溶解，静置分去水相，水相用250mL乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，并用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机相含6,6-二溴青霉烷砜酸。
将上6,6-二溴青霉烷砜酸有机相转入2000mL四口烧瓶中，加入350mL水，降温至5℃以下，用4N NaHCO3水溶液调pH至5.0，并加入25mL甲醇，分批加入26g锌粉，并滴加6N硫酸保持pH:4.5～5.5，加完锌粉后，保持5℃以下搅拌反应4h，同时用6N硫酸保持pH＝4.5～5.5，过滤，用25mL乙酸乙酯和25mL水洗涤，合并滤液，用6N硫酸调pH至2.0，加入氯化钠至水相不溶为止，静置分去水相，水相用150mL乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，在有机层先用50～100mL5％高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤2次，分层，有机层加2g活性炭脱色，15g无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至料液呈乳白色，降温到0℃后离心过滤，烘干后得产品舒巴坦。
为了更好地验证本发明制备的舒巴坦酸的优越性，发明人对实施例1～4得到的舒巴坦酸进行项检测，检测结果如下面表1所示。
表1
检测项目 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
色级(号) 0.5 0.5 0.5 2
浊度(％) 0.5 0.5 0.5 0.8
水分(％) 0.23 0.24 0.27 0.38
最大单杂(％) 0.03 0.08 0.06 0.2
总杂(％) 0.03 0.11 0.08 0.38
含量(％) 99.92 99.89 99.97 99.18
得率(％) 87.2 86.3 85.8 73.4
根据表1中的检测结果可以看出，与传统的合成生产工艺相比，本发明制备出的舒巴坦酸色级、最大单杂、总杂、浊度等均明显低于对比实施例(实施例4)，舒巴坦酸的含量达到99.89～99.97％，明显高于对比实施例99.18％的水平，得率达到85.8～87.2％，比对比实施例高12～14个百分点。本发明的制备工艺能明显提高产品的纯度和稳定性，有利于提高下游制剂的效率和质量。

Claims (5)

1.一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A.舒巴坦钠加水溶解，再加有机溶剂，调pH，搅拌后静置，分离得到一次水相和一次溶剂相；
B.向一次水相中加有机溶剂，搅拌后静置，分离得到二次水相和二次溶剂相；
C.将一次溶剂相和二次溶剂相合并，加入吸附剂，搅拌后过滤收集滤液，滤饼用有机溶剂进行洗涤，收集洗涤液；
D.合并滤液和洗涤液，浓缩后得到浓缩液，向浓缩液中加入助溶析剂，同时通入二氧化碳，降温养晶；
E.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到舒巴坦酸；
其中，舒巴坦钠质量指标满足总杂>1.0%、最大单杂>0.5%或色级>3号中任意一项或几项的组合；
有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或几种的混合，步骤A中舒巴坦钠与水的质量比为1:2~10；调pH至0.5~2.5，调pH所用酸为盐酸、硫酸或磷酸，步骤A中有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的2~12倍，步骤B中有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的3~5倍；
步骤D中助溶析剂为甲基异丁酮、丁酮或环己酮中任一种或几种的组合；助溶析剂的加入量为舒巴坦钠质量的0.5~1倍；助溶析剂的加入方式为滴加，0~10min:助溶析剂加入量占总加入量的50%，10~18min:助溶析剂加入量占总加入量的20%，18~24min:助溶析剂加入量占总加入量的30%；二氧化碳的流量为5~10L/min。
2.根据权利要求1所述的一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于：步骤C中吸附剂为活性炭或白土，吸附剂的加入量为舒巴坦钠质量的1~10%，搅拌时间为0.5~1h。
3.根据权利要求1所述的一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于：步骤D中浓缩结晶时温度为30~50℃，压力为-0.09～-0.07MPa，浓缩至浓缩液体积为舒巴坦钠质量的1.0~2.5倍。
4.根据权利要求1所述的一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于：步骤D中降温养晶时温度为-15~5℃，养晶时间为0.5~1h。
5.根据权利要求1所述的一种舒巴坦酸的制备方法，其特征在于：步骤E中干燥时温度为30~50℃，压力为-0.09～-0.07MPa。
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