CN102093278B - 一种多尼培南的中间体的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体提供一种多尼培南的中间体I的制备工艺，本工艺使用对环境污染低，成本低廉的试剂代替原有工艺中高成本，毒性大的试剂，优化了合成路线，提高了产品纯度，制备方法简单可靠，易于操作，收率较高，且成本低廉，对环境的排放降到最低，有利于工业化生产。多尼培南中间体I的结构如下：
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多尼培南重要中间体I的制备工艺。
2、背景技术
碳青霉烯类抗生素具有很强的抗菌活性和广泛的抗菌谱，因其对β-内酰胺酶稳定，在临床上有很高的应用性。多尼培南是盐野义制药股份有限公司合成的注射用碳青霉烯类抗生素，有一个4位被甲基，3位被氨基磺酰胺基取代的吡咯烷基。多尼培南作用机制与其他β-内酰胺类抗菌药物相同，主要是与细菌的细胞壁合成酶细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成。多尼培南对需氧类革兰阳性菌，革兰阴性菌及厌氧类细菌，具有抗菌谱广，抗菌活性强的特点，特别是对绿脓杆菌，在现有的碳青霉烯类抗生素中有最强的抗菌活性，因此，被广泛应用于多种细菌引起的复杂性腹腔内感染，还有多种细菌引起的复杂性泌尿道感染(包括肾盂肾炎)。
多尼培南的合成路线主要是用[4R-[4α，5β，6(R*)]]-4-硝基苄基-3-[(二苯基膦基)氧基]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(也称MAP)和侧链(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[[N-氨基磺酰基-N-(叔丁氧羰基)氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸对硝基苄酯反应生成带保护的多尼培南，然后再脱保护即得多尼培南(中国专利92111069)。本发明中的多尼培南中间体(I)就是在合成多尼培南过程中的侧链中间体(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[[N-氨基磺酰基-N-(叔丁氧羰基)氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸对硝基苄酯。
目前，工业化的合成方法主要有以下两种：
路线一：
路线1是以原料(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸与对硝基苄氧羰基氯反应生成N保护化合物，然后在回流温度下与甲醇和硫酸反应生成羧酸甲酯，未后处理再与甲磺酰氯反应，然后使用硼氢化钠还原右边的羧酸酯，生成羟甲基化合物，用未处理的中间体与硫代乙酸钾反应生成乙酰巯基化合物，最后通过三苯基磷和DIAD与N-BOC磺酰胺反应生成所要的产品。
路线二：
路线2也是以原料(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸与二氯亚砜反应，先生成羧酸甲酯，再与对硝基苄氧羰基氯反应生成N保护化合物，未后处理再与甲磺酰氯反应，然后使用硼氢化钠还原右边的羧酸甲酯，生成羟甲基化合物，未处理直接与硫代乙酸钾反应生成乙酰巯基化合物，最后通过三苯基磷和DIAD与N-BOC磺酰胺反应生成所要的产品。
在上述的工艺中，我们可以看出来两条路线大致是一样的，都存在多种缺陷：首先各步中间体未进行有效分离纯化，导致最终产品纯度低(90.5％)，不宜精制，不符合市场需求；其次反应中使用有毒性较大的溶剂(比如甲苯等)、对环境污染较大的试剂(三苯基磷等)，不利于控制放大生产对操作人员以及环境的保护；再次，生产中使用昂贵的原料(三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、硼氢化钠等)且总收率较低(两条路线的总收率大概都在45％～55％之间)，导致产品成本较高，市场竞争力较差。
3、发明内容
为了解决上述问题，进一步改良和优化多尼培南中间体I的制备工艺，本公司发明人经过大量的条件实验，用乙酸乙酯代替属于易制毒的甲苯；用便宜的硼氢化钾代替硼氢化钠，降低生产的成本以及原料毒性；把一锅式方法分开来，通过优化各步反应，提高各步中间体纯度，从而控制终产品的纯度从原有的90.5％提高到99.5％，产品质量实现了质的飞跃；更重要的是关于最后偶联反应的技术改进，使用廉价的对环境较少威胁的反应试剂取代了原Mitsunnobu反应所必须的反应试剂三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯，不仅大大降低了环境污染，而且收率纯度均有了很大的提高。终产品的总收率达到75％以上，纯度提高到99.5％。
而最后偶联反应因为巯基的保护基非常不稳定，通常条件下这一步反应在偶联反应发生的同时巯基保护基(乙酰基)也已经脱去。通过我们仔细优化，发现只有在使用位阻较大亲核性较弱的碱比如二异丙基乙基胺(DIEA)，2，2，6，6-四甲基哌啶(TEMP)作为催化剂，同时在分子筛存在的条件下反应才能顺利进行也即实现偶联反应同时避免巯基的保护基的离去。从而发明了一种更有利于工业化生产，更高效更环保的生产工艺。
具体操作方法如下：
一种多尼培南的中间体I的制备工艺，其特征在于合成路线如下：
a、将4-羟基吡咯烷-2-羧酸和对硝基苄氧羰基氯按一定的摩尔比，在碳酸钾，水和乙酸乙酯存在下反应，生成中间体I-1。
b、将中间体I-1与甲醇在浓硫酸存在下回流反应，得到酯化产品I-2；
c、将中间体I-2与甲磺酰氯在三乙胺存在下反应，得到中间体I-3；
d、将中间体I-3用硼氢化钾还原，得到中间体I-4；
e、将中间体I-4与硫代乙酸钾在混合溶剂乙酸乙酯和DMF中反应，得到中间体I-5；
f、将中间体I-5与甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯在二异丙基乙基胺等位阻较大的碱存在下反应，得到中间体I-6；
g、用氯磺酰异氰酸酯在叔丁醇和乙酸乙酯溶液中，通过三乙胺和氨水生成N-BOC-硫酰胺即中间体I-7。
h、将中间体I-6和制备好的I-7在THF中、二异丙基乙基胺等位阻较大的碱以及分子筛存在下反应即得到本发明中所提到的多尼培南中间体I。
优选的在于步骤a中PNZ-Cl的乙酸乙酯浓度范围按质量计是0.8～1.2g/ml，不仅降低了原来使用溶剂甲苯的毒性，降低了成本，并且该浓度范围下可以保证用最少的原料达到最大的利用率。
优选的在于步骤d中使用硼氢化钾做还原剂，其中硼氢化钾与I-3的摩尔比是1.8～2.3，使用该摩尔比内的硼氢化钾，比使用硼氢化钠成本低近30％，并且在该摩尔比范围内，既能保证反应成功又能在后处理过程中减少使用的5％硫酸水溶液的量。
优选的在于步骤e中的混合溶液使用DMF和乙酸乙酯，其中DMF与乙酸乙酯的体积比是1∶1.2～1.8。
更进一步优选的在于步骤h中使用位阻较大的有机碱如二异丙基乙基胺(DIEA)，2，2，6，6-四甲基哌啶(TEMP)，还有反应中加入分子筛，不仅降低了原有成本，还避免了巯基保护基的解离，提高了收率，最后纯化使用异丙醇水溶液重结晶，其中异丙醇水溶液的体积比是异丙醇∶水＝75～85∶25～15，使用该重结晶的方法省去了产品需要过色谱柱的麻烦，并且能够使产品纯度达到99.5％以上。
为了更好的说明本发明方法，下面通过具体实施例来说明：
实施例1：
一、中间体I-1的制备
500L反应釜中，在0～5℃下，向4-羟基吡咯烷-2-羧酸(40kg，305mol)和碳酸钾(76kg)的水溶液(200L)中，缓慢滴加PNZ-Cl(65.6kg，1.0eq.)的乙酸乙酯溶液(54L)；滴加完毕，在2℃左右保温搅拌1小时，混合液分层，取水相；5～10℃向水相中滴加浓盐酸(61.6kg)，然后在10℃搅拌0.5小时，之后向悬浮液中滴加浓盐酸(18.4kg)，甩滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，固体取出干燥得无色结晶粉末I-1(94.5kg，94.6％)，纯度99.1％；
二、中间体I-2的制备
取I-1(40kg，121.6mol)的甲醇溶液(200L)，滴加浓硫酸(98％，2.4kg)，将反应物混合液在60℃下搅拌反应7小时；将混合物冷却到低于10℃，用5％的氢氧化钠水溶液调节PH值到5，然后浓缩溶液，将残渣(71.2kg)倒入乙酸乙酯(200L)与10％氯化钠(200L)的混合溶液里，搅拌后让溶液分层；取有机相，干燥浓缩，得到黄色油状物中间体I-2(41kg，98％)，纯度99.0％；
三、中间体I-3的制备
将I-2(40kg，123.5mol)的乙酸乙酯溶液(220L)冷却到0℃，缓慢滴加MsCl(15.2kg，1.1eq)和三乙胺(14.8kg，1.2eq)，滴加完成后，0℃保温搅拌0.5小时，用5％的H2SO4溶液和水洗涤溶液，取有机相，干燥浓缩，得中间体I-3(47.2kg，95％)，纯度96％；
四、中间体I-4的制备
将I-3(45kg，107mol)溶于乙酸乙酯(192L)和乙醇(30L)的混合液中，降温到0℃，在0℃下分批加入硼氢化钾(1.2kg x 10，1.8eq.)，反应结束后，用5％的硫酸溶液和水洗涤反应液，收集有机相，浓缩，即得中间体I-4(38.5kg，95.1％)，纯度95％；
1HNMR(500MHz，DMSO)2.25～2.28(m，2H)，3.30(s，3H)，3.43～3.66(m，3H)，3.74～3.81(m，1H)，3.92～4.02(m，1H)，4.80～4.87(m，1H)，5.20～5.28(m，3H)，7.61～7.63(d，2H).8.21～8.22(d，2H)
五、中间体I-5的制备
把中间体I-4(38kg，102mol)溶于DMF(100L)和乙酸乙酯(130L)的混合溶液中，再加入硫代乙酸钾(18kg)，混合液在65℃下搅拌反应7个小时，等温度降到低于40℃时候，向反应液中加入1％的硫酸水溶液(96L)，浓缩掉乙酸乙酯，将水相混合液(240kg)在室温搅拌1小时。收集沉淀并干燥得浅黄色结晶粉末I-5(32.1kg，85.7％)，纯度99.2％；
六、中间体I-6的制备
将I-5(30kg，84.7mol)的乙酸乙酯溶液(160L)冷却到0℃，缓慢滴加MsCl(10.6kg，1.1eq.)和二异丙基乙基胺等(11.2kg)，滴加完成后，0℃保温搅拌0.5小时，用5％的H2SO4溶液和水洗涤溶液，取有机相，干燥浓缩，得中间体I-6(34.5kg，95％)，纯度96％；
七、中间体I-7(即N-BOC-硫酰胺)的制备
氮气保护下，室温，向500L干燥反应釜中加入乙酸乙酯(212kg)，降温至-5℃，搅拌下加入氯磺酰异氰酸酯(25.7kg，180mol)，-10-0℃开始滴加叔丁醇与乙酸乙酯的混合溶液(其中叔丁醇13.1kg，乙酸乙酯21kg)，放热剧烈，滴加完毕后保温反应2小时；保温完毕开始滴加三乙胺(40kg，2.5eq.)，滴加完毕，开始滴加氨水(71.9kg)，滴加完毕加入蒸馏水(21.1kg)，然后保温反应3小时；保温完毕降温，-10-0℃滴加20％硫酸水溶液(约232kg)，在PH值等于7时，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(80kg/次，一共2次)，合并有机相，用无水硫酸钠(25kg)干燥4小时；过滤干燥剂，滤液浓缩至大部分溶剂去除，精制析晶，甩干得白色晶体状N-BOC-硫酰胺(34kg，95％)，即中间体I-7，备用；
八、多尼培南的中间体I的制备
在500L反应釜中，20℃下，把I-6(30kg，73.2mol)的干燥THF(100L)溶液分批加入到DIEA(46kg，1.2eq.)和N-BOC-硫酰胺(33.2kg，1.5eq)的干燥THF(100L)溶液中，溶剂中加入200g新活化分子筛。滴加完毕后在20℃下搅拌7个小时，反应结束后，浓缩溶液，用甲醇把溶液中剩余的乙酸乙酯替换，减压蒸馏，得到浓缩液(60kg)；在65℃下向浓缩液中加入30L蒸馏水，然后在50℃下搅拌2小时，然后降温，在室温下搅拌12小时；甩滤，用75％的异丙醇水溶液(异丙醇∶水＝75∶25)重结晶，干燥，得淡黄色晶体粉末I(36.2kg，88.5％)，纯度99.6％。
MS：555.1(M+Na)，1087.2(2M+Na)
1HNMR(500MHz，CDCl3)1.47(s，9H)，1.57～1.60(m，1H)，2.34(s，3H)，2.55～2.61(m，1H)，3.24～3.28(m，1H)，3.60～3.64(m，1H)，3.93～4.04(m，2H)，4.23～4.27(m，1H)，4.52～4.54(d，1H)，5.13～5.21(m，2H)，5.82(s，2H)，7.47～7.49(d，2H)，8.212～8.23(d，2H)
元素分析：N10.47 C45.35 H5.39
实施例2
一、中间体I-1的制备
500L反应釜中，在0～5℃下，向4-羟基吡咯烷-2-羧酸(40kg，305mol)和碳酸钾(76kg)的水溶液(200L)中，缓慢滴加PNZ-Cl(65.6kg，1.0eq.)的乙酸乙酯溶液(68L)；滴加完毕，在2℃左右保温搅拌1小时，混合液分层，取水相；5～10℃向水相中滴加浓盐酸(61.6kg)，然后在10℃搅拌0.5小时，之后向悬浮液中滴加浓盐酸(18.4kg)，甩滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，固体取出干燥得无色结晶粉末I-1(95.2kg，95％)，纯度99.1％。
二、中间体I-2的制备
取I-1(40kg，121.6mol)的甲醇溶液(200L)，滴加浓硫酸(98％，2.4kg)，将反应物混合液在60℃下搅拌反应7小时；将混合物冷却到低于10℃，用5％的氢氧化钠水溶液调节PH值到5，然后浓缩溶液，将残渣(71.2kg)倒入乙酸乙酯(200L)与10％氯化钠(200L)的混合溶液里，搅拌后让溶液分层；取有机相，干燥浓缩，得到黄色油状物中间体I-2(41kg，98％)，纯度99.0％；
三、中间体I-3的制备
将I-2(40kg，123.5mol)的乙酸乙酯溶液(220L)冷却到0℃，缓慢滴加MsCl(15.2kg，1.1eq)和三乙胺(14.8kg，1.2eq)，滴加完成后，0℃保温搅拌0.5小时，用5％的H2SO4溶液和水洗涤溶液，取有机相，干燥浓缩，得中间体I-3(47.2kg，95％)，纯度96％；
四、中间体I-4的制备
将I-3(45kg，107mol)溶于乙酸乙酯(192L)和乙醇(30L)的混合液中，降温到0℃，在0℃下分批加入硼氢化钾(1.3kg x 10，2.0eq.)，反应结束后，用5％硫酸溶液和水洗涤反应液，收集有机相，浓缩，即得中间体I-4(38kg，95％)，纯度95％；
五、中间体I-5的制备
把中间体I-4(38kg，102mol)溶于DMF(92L)和乙酸乙酯(136L)的混合溶液中，再加入硫代乙酸钾(18kg)，混合液在65℃下搅拌反应7个小时，等温度降到低于40℃时候，向反应液中加入1％的硫酸水溶液(96L)，浓缩掉乙酸乙酯，将水相混合液(240kg)在室温搅拌1小时。收集沉淀并干燥得浅黄色结晶粉末I-5(33.2kg，86.2％)，纯度99.3％；
六、中间体I-6的制备
将I-5(30kg，84.7mol)的乙酸乙酯溶液(160L)冷却到0℃，缓慢滴加TsCl(17.6kg，1.1eq)和DIEA(11.2kg)，滴加完成后，0℃保温搅拌0.5小时，用5％的H2SO4溶液和水洗涤溶液，取有机相，干燥浓缩，得中间体I-6(49kg，94％)，纯度96％；
七、中间体I-7(即N-BOC-硫酰胺)的制备
氮气保护下，室温，向500L干燥反应釜中加入乙酸乙酯(212kg)，降温至-5℃，搅拌下加入氯磺酰异氰酸酯(25.7kg，180mol)，-10-0℃开始滴加叔丁醇与乙酸乙酯的混合溶液(其中叔丁醇13.1kg，乙酸乙酯21kg)，放热剧烈，滴加完毕后保温反应2小时；保温完毕开始滴加三乙胺(40kg，2.5eq.)，滴加完毕，开始滴加氨水(71.9kg)，滴加完毕加入蒸馏水(21.1kg)，然后保温反应3小时；保温完毕降温，-10-0℃滴加20％硫酸水溶液(约232kg)，在PH值等于7时，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(80kg/次，一共2次)，合并有机相，用无水硫酸钠(25kg)干燥4小时；过滤干燥剂，滤液浓缩至大部分溶剂去除，精制析晶，甩干得白色晶体状N-BOC-硫酰胺(34kg，95％)，即中间体I-7，备用；
八、多尼培南的中间体I的制备
在500L反应釜中，20℃下，把I-6(37.2kg，73.2mol)的干燥的THF(100L)溶液分批加入到TEMP(56kg，1.2eq.)和N-BOC-硫酰胺(33.2kg，1.5eq。)的干燥的THF(100L)溶液中，溶液中加入200g新活化的分子筛，滴加完毕后在20℃下搅拌7个小时，反应结束后，浓缩溶液，用甲醇把溶液中剩余的乙酸乙酯替换，减压蒸馏，得到浓缩液(58kg)；在65℃下向浓缩液中加入30L蒸馏水，然后在50℃下搅拌2小时，然后降温，在室温下搅拌12小时；甩滤，用80％的异丙醇水溶液(异丙醇∶水＝80∶20)重结晶，干燥，得淡黄色晶体粉末I(38.5kg，90％)，纯度99.5％。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域的专业技术人员能够实现或者使用本发明。但在本发明基础上可以对之做进一步修改或改进，这对本领域专业技术人员来说是显而易见的。因此，在不偏离本发明的基础上所做的修改或者改进，均属于保护的范围。
Claims (5)
1.一种多尼培南的中间体I的制备方法，其特征在于合成路线如下：
a、将4-羟基吡咯烷-2-羧酸和对硝基苄氧羰基氯在碳酸钾，水和乙酸乙酯存在下反应，生成中间体I-1；
b、将中间体I-1与甲醇在浓硫酸存在下回流反应，得到酯化产品I-2；
c、将中间体I-2与甲磺酰氯在三乙胺存在下反应，得到中间体I-3；
d、将中间体I-3用硼氢化钾还原，得到中间体I-4；
e、将中间体I-4与硫代乙酸钾在混合溶剂乙酸乙酯和DMF中反应，得到中间体I-5；
f、将中间体I-5与甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯在DIEA存在下反应，得到中间体I-6；
g、用氯磺酰异氰酸酯在叔丁醇和乙酸乙酯溶液中，通过三乙胺和氨水生成中间体I-7；
h、将中间体I-6和I-7在干燥的THF中、在分子筛以及DIEA或TEMP存在下反应得到多尼培南中间体I；
其中缩写含义如下：
BOC：叔丁氧羰基
PNZ：对硝基苄氧羰基
Ms：甲基磺酰基
Ts：对甲苯磺酰基
THF：四氢呋喃
DIEA：二异丙基乙胺
TEMP：2，2，6，6-四甲基哌啶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中对硝基苄氧羰基氯的乙酸乙酯溶液的浓度为0.8～1.2g/ml。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d中硼氢化钾与I-3的摩尔比是1.8～2.3。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e中混合溶液DMF与乙酸乙酯的体积比是1∶1.2～1.8。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于使用异丙醇水溶液重结晶多尼培南中间体I，其中异丙醇水溶液的体积比是异丙醇∶水＝75～85∶25～15。
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation process for intermediate of doripenem Effective date of registration: 20161207 Granted publication date: 20121003 Pledgee: Beijing first financing Company limited by guarantee Pledgor: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016990001081 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 100101 No. 2 building, No. 19, Beiyuan East Road, 2508, Beijing, Chaoyang District, 25 Patentee after: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 100101 Beijing Chaoyang District Anli Road, Sunshine Plaza, No. 68 room C1-802 Patentee before: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wen Ying Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20181107 Granted publication date: 20121003 Pledgee: Beijing first financing Company limited by guarantee Pledgor: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016990001081 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation process for intermediate of doripenem Effective date of registration: 20181212 Granted publication date: 20121003 Pledgee: Beijing first financing Company limited by guarantee Pledgor: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2018990001192 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20190805 Granted publication date: 20121003 Pledgee: Beijing first financing Company limited by guarantee Pledgor: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2018990001192 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of an intermediate of donipenem Effective date of registration: 20200903 Granted publication date: 20121003 Pledgee: Beijing first financing Company limited by guarantee Pledgor: Beijing Lunarsun Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2020990001066 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Cui Dongdong Inventor after: Zhang Xiaobo Inventor after: Qian Fengchang Inventor before: Cui Dongdong Inventor before: Zhang Xiaobo |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230628 Granted publication date: 20121003 Pledgee: Beijing first financing Company limited by guarantee Pledgor: BEIJING LUNARSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020990001066 |