CN113527277B - 卢立康唑及其盐酸盐的生产方法 - Google Patents
卢立康唑及其盐酸盐的生产方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113527277B CN113527277B CN202010324018.2A CN202010324018A CN113527277B CN 113527277 B CN113527277 B CN 113527277B CN 202010324018 A CN202010324018 A CN 202010324018A CN 113527277 B CN113527277 B CN 113527277B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- luliconazole
- solvent
- acetate
- hydrochloride
- formate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N Luliconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N 0.000 title claims abstract description 152
- 229960000570 luliconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 150
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 25
- ZPGCVVBPGQJSPX-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylacetonitrile Chemical compound N#CCN1C=CN=C1 ZPGCVVBPGQJSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RLMONYZNSJOXOH-SECBINFHSA-N [(1S)-2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H](CCl)c1ccc(Cl)cc1Cl RLMONYZNSJOXOH-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 10
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N Benzylformate Chemical compound O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N hexyl acetate Chemical compound CCCCCCOC(C)=O AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 N-diethylformamide Chemical compound 0.000 claims description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1CNCC1 HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHOPWFKONJYLCF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS)C(=O)C2=C1 UHOPWFKONJYLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPIVYSAVIPTCCX-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-yl acetate Chemical compound CC(C)CC(C)OC(C)=O CPIVYSAVIPTCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OUGPMNMLWKSBRI-UHFFFAOYSA-N Hexyl formate Chemical compound CCCCCCOC=O OUGPMNMLWKSBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N Isopropyl formate Chemical compound CC(C)OC=O RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- XKYICAQFSCFURC-UHFFFAOYSA-N isoamyl formate Chemical compound CC(C)CCOC=O XKYICAQFSCFURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- HUAZGNHGCJGYNP-UHFFFAOYSA-N propyl butyrate Chemical compound CCCOC(=O)CCC HUAZGNHGCJGYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJQAMHYHNCADNR-UHFFFAOYSA-N n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC QJQAMHYHNCADNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 2
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAJYJWXEWKRTPO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3,4,4,5-hexamethylhexane-2-thiol Chemical compound CC(C)C(C)(C)C(C)(C)C(C)(C)S YAJYJWXEWKRTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFQMDFSDQFAIC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylthiolane 1,1-dioxide Chemical compound CC1CC(C)S(=O)(=O)C1 WKFQMDFSDQFAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOIZRKNKILSBTB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=NC=CN1 BOIZRKNKILSBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005913 Body tinea Diseases 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 201000010618 Tinea cruris Diseases 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004134 energy conservation Methods 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N succinonitrile Chemical compound N#CCCC#N IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 201000003875 tinea corporis Diseases 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Abstract
本发明公开了一种卢立康唑及其盐酸盐的生产方法。其中，卢立康唑盐酸盐的生产方法，包括以下步骤：i、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑产物与氯化氢在醚类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑盐酸盐。卢立康唑的生产方法，包括以下步骤：a、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑盐酸盐与碱性物质在水和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑。本发明利用卢立康唑盐酸盐与碱性物质反应生产卢立康唑，目标产物便于分离纯化，能够便捷的获得高纯度和高e.e.值的卢立康唑产品，为卢立康唑的生产提供了一条全新的工艺路线。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种卢立康唑及其盐酸盐的生产方法。
背景技术
卢立康唑，CAS号:187164-19-8，化学名称：(R,E)-2-(4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙腈，英文名称：(R,E)-2-(4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-(1H-imidazol-1-yl)acetonitrile，其结构式如下：
卢立康唑是一种咪唑类抗真菌药物，主要是通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌的生长，除了用于治疗足癣、股癣和体癣外，还被开发用于甲癣(灰指甲)治疗等，其产品已分别在日本、印度、中国和美国等国家和地区上市销售，需要量很大。
然而，对于卢立康唑(E构型)作为药物而言，不仅需要严格控制未反应的原料、副产物等杂质含量，提高其纯度，而且同时还需要严格控制其对映异构体(Z构型)的含量，提高其光学纯度，因为对于卢立康唑(E构型)而言其对映异构体(Z构型)也是一种杂质，影响其药效。
为了能够满足卢立康唑(E构型)纯度、光学纯度两方面的高要求，中国专利CN1194582A提供了一种毫克级别的实验室制备方法，是将1-氰甲基咪唑、二硫化碳、氢氧化钾在DMSO中反应生成的二硫醇盐溶液，滴加到(S)-1-[(2,4-二氯苯基)-2-溴乙基]甲磺酸酯的DMSO溶液中，搅拌反应完全后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥，除去溶剂后，残余物经硅胶柱色谱纯化，再用乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂进行重结晶，得到旋光纯度为95％对映体过量的产物350mg，以(S)-1-[(2,4-二氯苯基)-2-溴乙基]甲磺酸酯为计算基准，收率为36％；可以看出，该方法需要用硅胶柱色谱进行纯化，不利于规模化量产，仅适用于实验室水平，而且即使在采用了硅胶柱色谱这种先进的纯化技术手段和重结晶这两种措施以后，其光学纯度也才能达到95％，仍不够理想，同时收率也不高。
而中国专利申请CN105566309A公开的卢立康唑合成方法，是将氰甲基咪唑、二硫化碳、氢氧化钠在DMSO中的反应溶液，滴加到化合物4((S)-2,2’,4’-三氯苯甲磺酸乙酯)的DMSO溶液中，室温反应过夜，然后加入到冰水中，加入乙酸乙酯，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，加入石油醚，搅拌，析出固体，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到橙黄色固体142g，收率40％；虽然该方法提高到了克的产量水平，收率也略有提高，但从其产品的橙黄色外观可知，它是以牺牲产品的质量(例如，纯度、光学纯度等)为代价，也是不可取的。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种卢立康唑及其盐酸盐的生产方法；该方法，反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，非常适合产业化生产。
本发明提供的技术方案如下：
一种卢立康唑盐酸盐的生产方法，包括以下步骤：
i、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑产物与氯化氢在醚类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑盐酸盐。
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，步骤i中，
优选的，所述的醚类溶剂选自乙醚、丙醚、丁醚、戊醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环、二氧六环、环氧乙烷、环氧丙烷、苯甲醚、二苯醚、四氢吡喃和环氧氯丙烷中的一种或两种以上；
和/或，
优选的，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；
进一步优选的，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基呋喃；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，步骤i中，
优选的，卢立康唑产物的纯度≥20％和/或e.e.值≥90％，进一步优选卢立康唑产物的纯度为50％～80％和/或e.e.值为≥95％；
和/或，
优选的，按卢立康唑产物中的每摩尔卢立康唑计，氯化氢的用量为1.02mol～10mol，进一步优选为1.1mol～5mol；
和/或，
优选的，按每千克的卢立康唑产物计，醚类溶剂的用量为8kg～20kg，酯类溶剂的用量为0.5kg～1.0kg；
和/或，
优选的，反应的温度为5℃～35℃，进一步优选为10℃～20℃；
和/或，
优选的，反应的时间为1h以上，进一步优选为7.5h～15h；
和/或，
优选的，还包括纯化步骤ii：将步骤i得到的反应液冷却，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑盐酸盐。
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，还包括卢立康唑产物的合成步骤：
①、
其中，M为Li、Na或K；
使用或不使用惰性气体保护，1-氰甲基咪唑与二硫化碳、MOH在含硫化合物溶剂中反应，得到化合物C；
和/或，
②、
化合物C与(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯在含硫化合物溶剂和腈类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑产物。
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，步骤①和/或②中，
优选的，所述的含硫化合物溶剂选自甲硫醚、乙硫醚、噻吩、四氢噻吩、二甲基砜、二甲基亚砜、环丁砜、2,4-二甲基环丁砜、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、异丁硫醇和叔十二硫醇中的一种或两种以上；
和/或，
优选的，所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、丁二腈、戊腈、苄腈和苯乙腈中的一种或两种以上；
进一步优选的，所述的含硫化合物溶剂为二甲基砜或二甲基亚砜；和/或，所述的腈类溶剂为乙腈或丙腈；进一步优选的，所述的含硫化合物溶剂为二甲基亚砜，所述的腈类溶剂为乙腈；
在一些实施方案中，在上述卢立康唑盐酸盐生产方法的任一技术方案中，
优选的，步骤①和/或②中，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，二硫化碳的用量为1mol～5mol，进一步优选为1.01mol～2mol；和/或，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，MOH的用量为1.2mol～2.5mol，进一步优选为1.5mol～2.2mol；和/或，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的用量为0.6mol～0.75mol，进一步优选为0.65mol～0.70mol；
和/或，
优选的，步骤①中，按每千克的1-氰甲基咪唑计，含硫化合物溶剂的用量为5kg～20kg，进一步优选为5kg～10kg；步骤②中，按每千克的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯计，含硫化合物溶剂、腈类溶剂的用量分别为1kg～10kg，进一步优选为3kg～5kg；和/或，优选的，含硫化合物溶剂和腈类溶剂的质量比为1:0.9～1.1；
和/或，
优选的，步骤①中，反应的温度为5℃～35℃，进一步优选为5℃～20℃，更优选为10℃～20℃；和/或，步骤②中，反应的温度为-20℃～0℃，进一步优选为-10℃～0℃，更优选为-5℃～0℃；
和/或，
优选的，步骤①中，反应的时间为2h以上，进一步优选为4h以上，更优选为4h～12h；和/或，步骤②中，反应的时间为15h以上，进一步优选为18h以上，更优选为18h～22h；
和/或，
优选的，还包括纯化步骤③：向步骤②得到的反应液中加入水，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑产物。
本发明还提供了一种卢立康唑的生产方法，包括以下步骤：
a、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑盐酸盐与碱性物质在水和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑。
在一些实施方案中，在上述卢立康唑生产方法的任一技术方案中，步骤a中，
优选的，所述的碱性物质为无机碱、碱性无机盐和/或有机胺；和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；
进一步优选的，所述的碱性物质为碱性无机盐；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
进一步优选的，所述的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种以上，和/或，所述的碱性无机盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种以上，和/或，所述的有机胺选自乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、羟乙基乙二胺、N-甲基吗啉、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基丙酰胺和己内酰胺中的一种或两种以上。
在一些实施方案中，在上述卢立康唑生产方法的任一技术方案中，步骤a中，
优选的，所述卢立康唑盐酸盐的纯度≥85％和/或e.e.值≥90％，进一步优选为所述卢立康唑盐酸盐的纯度≥92％和/或e.e.值≥95％；
和/或，
优选的，按每摩尔的卢立康唑盐酸盐计，碱性物质的用量为0.5mol以上，进一步优选为1mol～5mol，更优选为1mol～2.5mol；
和/或，
优选的，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，水的用量为1kg～10kg，进一步优选为3kg～6kg；和/或，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，酯类溶剂的用量为1kg～10kg，进一步优选为5kg～10kg；和/或，优选的，水和酯类溶剂的质量比为1:1.1～2.5；
和/或，
优选的，反应的温度为20℃～55℃，进一步优选为30℃～45℃；
和/或，
优选的，反应的时间为20min以上，进一步优选为30min～120min；
和/或，
优选的，还包括纯化步骤b、c和/或d；
b、将步骤a得到的反应液静置，分液，取有机相，干燥，过滤，脱色，得到液体；
c、除去步骤b所得液体中的溶剂，得到固体；
d、对步骤c得到的固体重结晶，得到卢立康唑；
优选的，步骤d中，使用醇类溶剂和/或水进行重结晶，进一步优选的，使用醇类溶剂和水进行重结晶，更优选的，醇类溶剂和水的质量比为1:0.2～1.0，优选为1:0.4～0.6；
进一步优选的，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇和苯甲醇中的一种或两种以上，优选的，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
在上述卢立康唑生产方法的任一技术方案中，所述的卢立康唑盐酸盐按照前述任意一项技术方案所述的方法制成。
进一步的，上述任一技术方案所述的卢立康唑盐酸盐的生产方法可以包括以下步骤：
①、
使用或不使用惰性气体保护，在二甲基亚砜中，将1-氰甲基咪唑与二硫化碳、MOH(例如KOH)进行反应，制得含化合物C的二甲基亚砜溶液；
②、
将(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的乙腈溶液与步骤①所制得的含化合物C的二甲基亚砜溶液混合进行反应；反应完成后，向反应体系中加入水，分离出所析出的固体，得到卢立康唑产物；
其中，各物料及溶剂的用量、反应的温度及时间等变量均可以如上所述；
优选的，步骤①中，按每千克的1-氰甲基咪唑计，二甲基亚砜的用量为5kg～20kg，进一步优选为5kg～10kg；步骤②中，按每千克的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯计，二甲基亚砜、乙腈的用量分别为1kg～10kg，进一步优选为3kg～5kg；更优选的，二甲基亚砜和乙腈的质量比为1:0.9～1.1；
优选的，水的加入量可以为二甲基亚砜和乙腈总用量的1～2倍，进一步优选为1.0～1.2倍。
在一些实施方案中，上述任一技术方案所述的卢立康唑的生产方法，可以包括以下步骤：
①、
使用或不使用惰性气体保护，在二甲基亚砜中，将1-氰甲基咪唑与二硫化碳、MOH(例如KOH)进行反应，制得含化合物C的二甲基亚砜溶液；
②、
将(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的乙腈溶液与步骤①所制得的含化合物C的二甲基亚砜溶液混合进行反应；反应完成后，向反应体系中加入水，分离出所析出的固体，得到卢立康唑产物；
i、使用或不使用惰性气体保护，将步骤②所制得的卢立康唑产物与氯化氢反应，得到卢立康唑盐酸盐；
a、使用或不使用惰性气体保护，将步骤i制得的卢立康唑盐酸盐与碱性物质反应，得到卢立康唑；
其中，各物料及溶剂的用量、反应的温度及时间等变量均可以如上所述。
在一些实施方案中，上述任一技术方案所述的卢立康唑的生产方法，可以包括以下步骤：
①、
使用或不使用惰性气体保护，在二甲基亚砜中，将1-氰甲基咪唑与二硫化碳、MOH(例如KOH)进行反应，制得含化合物C的二甲基亚砜溶液；
②、
将(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的乙腈溶液与步骤①所制得的含化合物C的二甲基亚砜溶液混合进行反应；反应完成后，向反应体系中加入水，分离出所析出的固体，得到卢立康唑产物；
i、使用或不使用惰性气体保护，将步骤②所制得的卢立康唑产物与氯化氢反应，所得产物在四氢呋喃和乙酸乙酯的混合体系升温回流，然后降温，分离出所析出的固体，即得到卢立康唑盐酸盐；
a、使用或不使用惰性气体保护，将步骤i制得的卢立康唑盐酸盐与碱性物质反应后，萃取，浓缩有机相；将浓缩物、甲醇和水的混合体系升温回流，然后降温，分离出所析出的固体，得到卢立康唑；
其中，各物料及溶剂的用量、反应的温度及时间等变量均可以如上所述。
在不违背本领域常识的情况下，上述各优选条件，可以通过组合的方式，得到本发明各较佳实例。
本发明卢立康唑及其盐酸盐生产方法的有益效果，具体如下：
(1)利用卢立康唑盐酸盐与碱性物质反应生产卢立康唑，目标产物便于分离纯化，能够便捷的获得高纯度和高e.e.值的卢立康唑产品，为卢立康唑的生产提供了一条全新的工艺路线；
和/或，
(2)本发明方法所生产的卢立康唑，产品的纯度高、e.e.值高，杂质含量很低，有利于卢立康唑原料药和/或药物制剂的产品质量控制；
和/或，
(3)本发明生产方法，反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，适合产业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明，但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到；例如，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的供应商，可以是上海毕得医药科技有限公司、成都爱斯特化学技术有限公司、威智医药有限公司等。
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。例如，溶剂的分类和/或解释，可参照程能林编著的《溶剂手册》(4版，北京：化学工业出版社)。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离和/或纯化即可用在随后的步骤中。
实施例1
1、卢立康唑粗品的生产
卢立康唑粗品的生产方法，包括以下步骤：
①、
惰性气体(例如，氮气等)保护下，向反应釜内加入235.2kg二甲基亚砜、30kg 1-氰甲基咪唑(化合物IV，约为280mol)与21.7kg二硫化碳(约为285mol)，开启搅拌，搅拌速率为100r/min～550r/min(本实施例采用250r/min，搅拌速率对反应的影响很小)，控制釜内温度为5℃～20℃(考虑到节能降耗，本实施例优选为10℃～20℃)的条件下，向上述溶液中加入30.4kg氢氧化钾(约为542mol)，加料速度为6.0kg/h～12.0kg/h，加完后，继续搅拌反应4h～12h(本实施例为4h)，得到含化合物III的反应液；
②、
上一步骤反应完后，将釜内温度降至-5℃～0℃，在此温度范围内，缓慢加入(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯(化合物II)的乙腈溶液(由58.9kg(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯(约为194mol，CAS号：229334-55-8，分子式：C9H9Cl3O3S)溶解在235.2kg乙腈中制备而成)，加料速度为28kg/h～35kg/h，加完后，继续搅拌反应20h，得到含化合物I(卢立康唑)的反应液；
③、向上一步骤的反应液中缓慢加入适量(本实施例为560kg左右)的纯化水，控制体系温度为-5℃～0℃，搅拌，析出固体，过滤，干燥(控制水分≤2.0％)，得到卢立康唑粗品67.35kg，为淡黄色或类白色固体，纯度为68.8％，e.e.值为97.50％。
其中，
纯度，是指目标产物在所有产出物(包括：目标产物、未反应的原料等杂质)中所占的质量百分比含量。
e.e.值，光学纯度，是指对映体过量(enantiomeric excess)，表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示，其定义和解释参照《药物合成设计》的第三章第153页(主编张万年，第二军医大学出版社，2010年版)。
2、卢立康唑盐酸盐的生产
卢立康唑盐酸盐的生产方法，包括以下步骤：
i、惰性气体(例如，氮气等)保护下，向反应釜内加入卢立康唑粗品67.35kg(上一个工序所得，纯度为68.8％，相当于含卢立康唑约130.7mol)、774.5kg四氢呋喃和40.5kg乙酸乙酯，开启搅拌，搅拌速率为100r/min～550r/min(本实施例采用250r/min)，控制釜内温度为5℃～20℃(考虑到节能降耗，本实施例优选为10℃～20℃)的条件下，向上述体系中通入10.4kg(约285mol)的氯化氢气体，加料速度为0.5kg/h～5kg/h(本实施例优选为1.0kg/h～1.5kg/h)，加完后，升温，回流反应1h～2h，得到含卢立康唑盐酸盐的反应液；
ii、将上一步骤所得的反应液缓慢降温至25℃～30℃，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑盐酸盐(E构型)49.20kg，为淡黄色或类白色固体，纯度为95.0％，e.e.值为96.3％。
3、卢立康唑精制产品的生产
卢立康唑产品的生产方法，包括以下步骤：
a、惰性气体(例如，氮气等)保护下，向反应釜内依次加入246kg纯化水、49.2kg卢立康唑盐酸盐(约为126mol，上一个工序所得)、295.2kg乙酸乙酯、26.6kg碳酸钠(约为251mol)，开启搅拌，搅拌速率为100r/min～550r/min(本实施例采用250r/min)，搅拌时间为20min～60min(本实施例为30min)，接着缓慢升温至35℃～40℃，继续搅拌反应20min～60min(本实施例为30min)后，得到含卢立康唑的反应液；
b、将上一步骤所得的反应液静置15min，然后进行分液，取有机相，水相用乙酸乙酯(148L×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入7.5kg粉末状活性炭，然后升温回流并搅拌1h，降温至25℃～30℃，过滤，得到黄色至无色透明液体；
c、对上述步骤b所得液体进行减压蒸馏，蒸馏至无馏分为止，得到淡黄色固体；
d、对上述步骤c所得淡黄色固体加入178kg甲醇，升温回流，搅拌20min～60min(例如，30min)，回流状态下缓慢加入纯化水(约89kg)，然后缓慢降温至25℃～30℃，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑产品35.72kg，为白色结晶状固体，纯度为99.0％，e.e.值为99.5％；
以(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯为计算基准，卢立康唑产品的收率为51.97％。
实施例2和3
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤①中，分别按照1-氰甲基咪唑与氢氧化钾的摩尔比为1:1.8、1:2.1，改变氢氧化钾的加入量，得到卢立康唑粗品，纯度分别为69.0％、68.5％，e.e.值分别为99.80％、96.4％。
实施例4和5
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤①中，分别按照1-氰甲基咪唑与二硫化碳的摩尔比为1:0.8、1:1.2，改变二硫化碳的加入量，得到卢立康唑粗品，纯度分别为NA(未检测)、66.0％，e.e.值分别为54.8％、99.85％。
实施例6和7
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤②中，分别按照1-氰甲基咪唑与(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的摩尔比为1:0.5、1:1，改变(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的加入量，摩尔比为1:0.5时得到卢立康唑粗品，纯度为72.1％、e.e.值为99.80％，但产率较低，仅有正常水平的一半，影响生产效率，摩尔比为1:1时没有固体产品生成。
实施例8和9
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，分别按照卢立康唑粗品与四氢呋喃的质量比为1:9、1:18，改变四氢呋喃的加入量，得到卢立康唑盐酸盐，纯度分别为94.63％、96.19％。
实施例10～13
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤i中，分别按照粗品中所含的卢立康唑与氯化氢的摩尔比为1:0.9、1:1.15、1:1.6、1:2.9，改变氯化氢气体的加入量，得到卢立康唑盐酸盐，纯度见表1。
表1、纯度数据
实施例14和15
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤a中，分别按照卢立康唑盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1:1.1、1:1.5，改变碳酸钠的加入量，得到卢立康唑产品。
实施例16和17
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，步骤d中，分别按照甲醇与纯化水的质量比为1:0.2、1:1，改变纯化水的加入量，得到卢立康唑产品。
试验表明，甲醇与纯化水的质量比在1:0.40～0.60范围内，能够很好地保证卢立康唑产品的光学纯度，产品质量稳定性高。
实施例18
按照实施例1或其他实施例(如：实施例2等)相同的配比，进行放大生产，例如，放大2倍、5倍、10倍等，生产卢立康唑产品，以(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯为计算基准，卢立康唑产品的收率在50.0％～55.0％之间。
实际的生产实践表明，本发明生产方法，以1-氰甲基咪唑、(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯为起始原料，先生产出卢立康唑粗品，再和氯化氢气体反应生成卢立康唑盐酸盐，最后由卢立康唑盐酸盐进行精制，得到高纯度和高e.e.值的卢立康唑产品；该生产方法，反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，非常适合批量的产业化生产。
Claims (19)
1.一种卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
i、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑产物与氯化氢在醚类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑盐酸盐；
所述的卢立康唑盐酸盐的生产方法还包括所述的卢立康唑产物的合成步骤：
①、
其中，M为Li、Na或K；
使用或不使用惰性气体保护，1-氰甲基咪唑与二硫化碳、MOH在含硫化合物溶剂中反应，得到化合物C；
和，
②、
化合物C与(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯在含硫化合物溶剂和腈类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑产物；
所述的含硫化合物溶剂为二甲基亚砜；
所述的腈类溶剂为乙腈；
所述的步骤①中，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，二硫化碳的用量为1.01mol～2mol，MOH的用量为1.5mol～2.2mol；
所述的步骤②中，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的用量为0.6mol～0.75mol。
2.根据权利要求1所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤i中，
所述的醚类溶剂选自乙醚、丙醚、丁醚、戊醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环、二氧六环、环氧乙烷、环氧丙烷、苯甲醚、二苯醚、四氢吡喃和环氧氯丙烷中的一种或两种以上；
或，
所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤i中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基呋喃；
或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1-3任一项所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤i中，
按卢立康唑产物中的每摩尔卢立康唑计，氯化氢的用量为1.02mol～10mol；
或，按每千克的卢立康唑产物计，醚类溶剂的用量为8kg～20kg，酯类溶剂的用量为0.5kg～1.0kg；
或，反应的温度为5℃～35℃；
或，反应的时间为1h以上；
或，还包括纯化步骤ii：将步骤i得到的反应液冷却，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑盐酸盐。
5.根据权利要求1-3任一项所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤i中，
按卢立康唑产物中的每摩尔卢立康唑计，氯化氢的用量为1.1mol～5mol；
或，反应的温度为10℃～20℃；
或，反应的时间为7.5h～15h。
6.根据权利要求1-3任一项所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，
步骤②中，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的用量为0.65mol～0.70mol；
或，步骤①中，按每千克的1-氰甲基咪唑计，含硫化合物溶剂的用量为5kg～20kg；步骤②中，按每千克的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯计，含硫化合物溶剂、腈类溶剂的用量分别为1kg～10kg
或，步骤①中，反应的温度为5℃～35℃；或，步骤②中，反应的温度为-20℃～0℃；
或，步骤①中，反应的时间为2h以上；或，步骤②中，反应的时间为15h以上，
或，还包括纯化步骤③：向步骤②得到的反应液中加入水，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑产物。
7.根据权利要求1-3任一项所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，
步骤①中，按每千克的1-氰甲基咪唑计，含硫化合物溶剂的用量为5kg～10kg；
或，步骤②中，按每千克的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯计，含硫化合物溶剂、腈类溶剂的用量分别为3kg～5kg；
或，步骤①中，反应的温度为5℃～20℃；
或，步骤②中，反应的温度为-10℃～0℃，
或，步骤①中，反应的时间为4h以上；
或，步骤②中，反应的时间为18h以上。
8.根据权利要求1-3任一项所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，
步骤②中，含硫化合物溶剂和腈类溶剂的质量比为1:0.9～1.1；
或，步骤①中，反应的温度为10℃～20℃；
或，步骤②中，反应的温度为-5℃～0℃；
或，步骤①中，反应的时间为4h～12h；
或，步骤②中，反应的时间为18h～22h。
9.一种卢立康唑的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑盐酸盐与碱性物质在水和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑；
所述的卢立康唑盐酸盐按照权利要求1～8任意一项所述的方法制成。
10.根据权利要求9所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，步骤a中，
所述的碱性物质为无机碱、碱性无机盐和/或有机胺；或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上。
11.根据权利要求9所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，步骤a中，
所述的碱性物质为碱性无机盐；
或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
12.根据权利要求10所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，步骤a中，
所述的无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上；
或，所述的碱性无机盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上，
或，所述的有机胺选自乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、羟乙基乙二胺、N-甲基吗啉、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基丙酰胺和己内酰胺中的一种或两种以上。
13.根据权利要求9-12任一项所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，步骤a中，
所述卢立康唑盐酸盐的纯度≥85％或e.e.值≥90％；
或，按每摩尔的卢立康唑盐酸盐计，碱性物质的用量为0.5mol以上；
或，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，水的用量为1kg～10kg；或，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，酯类溶剂的用量为1kg～10kg；
或，反应的温度为20℃～55℃；
或，反应的时间为20min以上；
或，还包括纯化步骤b、c和/或d；
b、将步骤a得到的反应液静置，分液，取有机相，干燥，过滤，脱色，得到液体；
c、除去步骤b所得液体中的溶剂，得到固体；
d、对步骤c得到的固体重结晶，得到卢立康唑。
14.根据权利要求9-12任一项所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，步骤a中，
所述卢立康唑盐酸盐的纯度≥92％或e.e.值≥95％；或，按每摩尔的卢立康唑盐酸盐计，碱性物质的用量为1mol～5mol；
或，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，水的用量为3kg～6kg；
或，按每千克的卢立康唑盐酸盐计，酯类溶剂的用量为5kg～10kg；
或，水和酯类溶剂的质量比为1:(1.1～2.5)；
或，反应的温度为30℃～45℃；
或，反应的时间为30min～120min；
或，还包括纯化步骤b、c和/或d；
b、将步骤a得到的反应液静置，分液，取有机相，干燥，过滤，脱色，得到液体；
c、除去步骤b所得液体中的溶剂，得到固体；
d、对步骤c得到的固体重结晶，得到卢立康唑；
骤d中，使用醇类溶剂和/或水进行重结晶。
15.根据权利要求9-12任一项所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，按每摩尔的卢立康唑盐酸盐计，碱性物质的用量为1mol～2.5mol。
16.根据权利要求14所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，当还包括纯化步骤b、c和/或d时，步骤d中，使用醇类溶剂和/或水进行重结晶，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇和苯甲醇中的一种或两种以上。
17.根据权利要求16所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
18.根据权利要求14所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，当还包括纯化步骤b、c和/或d时，步骤d中，使用醇类溶剂和水进行重结晶。
19.根据权利要求18所述卢立康唑的生产方法，其特征在于，醇类溶剂和水的质量比为1:0.2～1.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010324018.2A CN113527277B (zh) | 2020-04-22 | 2020-04-22 | 卢立康唑及其盐酸盐的生产方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010324018.2A CN113527277B (zh) | 2020-04-22 | 2020-04-22 | 卢立康唑及其盐酸盐的生产方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113527277A CN113527277A (zh) | 2021-10-22 |
| CN113527277B true CN113527277B (zh) | 2023-10-27 |
Family
ID=78124062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010324018.2A Active CN113527277B (zh) | 2020-04-22 | 2020-04-22 | 卢立康唑及其盐酸盐的生产方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113527277B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016092478A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of luliconazole |
-
2020
- 2020-04-22 CN CN202010324018.2A patent/CN113527277B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016092478A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of luliconazole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113527277A (zh) | 2021-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106810426B (zh) | 一种大麻二酚的合成方法 | |
| CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
| CN102532079B (zh) | 苯甲酰科里内酯的制备方法 | |
| CN112079848A (zh) | 巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
| CN112592356A (zh) | 氯诺昔康的合成方法 | |
| CN101993447A (zh) | 一种人工合成普拉格雷的方法 | |
| CN113527277B (zh) | 卢立康唑及其盐酸盐的生产方法 | |
| CN104402909A (zh) | 一种头孢西丁酸的合成方法 | |
| CN103739537B (zh) | 依折麦布的新合成方法 | |
| CN107935975B (zh) | 一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法 | |
| CN102093278B (zh) | 一种多尼培南的中间体的制备工艺 | |
| CN111072450B (zh) | 一种烯丙醇类衍生物的合成方法 | |
| CN110698335A (zh) | 一种特布他林中间体的合成方法 | |
| CN111978328B (zh) | 一种替格瑞洛的合成方法 | |
| CN113943286A (zh) | 一种胆碱受体拮抗剂的制备方法 | |
| CN102603595A (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN110790643A (zh) | 一种盐酸甲醇和氢氰酸合成原甲酸三甲酯的方法 | |
| CN111087348A (zh) | 一种司美替尼医药中间体的制备方法 | |
| CN111471045A (zh) | 一种托法替布杂质的制备方法 | |
| CN107793330B (zh) | 一种安塞曲匹手性中间体的合成方法 | |
| CN104761602A (zh) | 一种曲氟尿苷的制备方法 | |
| CN101844989A (zh) | 一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法 | |
| CN112794809B (zh) | 一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法 | |
| CN112125877B (zh) | 一种奎尼酸合成奥司他韦磺酸酯的工艺 | |
| CN110204556B (zh) | (rs)-甲氧基头孢西丁的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: No. 88, Weizhi Avenue, biomedical industrial park, Tengzhou City, Zaozhuang City, Shandong Province, 277500 Applicant after: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No. 88, Weizhi Avenue, biomedical industrial park, Tengzhou City, Zaozhuang City, Shandong Province, 277500 Applicant before: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |