CN110563600A - 一种磷酸奥司他韦的制备方法 - Google Patents

一种磷酸奥司他韦的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种新颖的(3R,4R,5S)‑4‑乙酰基氨基‑5‑氨基‑3‑(1‑乙基丙氧基)‑1‑环乙烯‑1‑甲酸乙酯磷酸盐的制备方法，属于化学药物合成技术领域。首次利用Ritter反应将乙酰胺基引入磷酸奥司他韦分子的构建过程。本方法使用起始原料的制备途径更接近天然产物莽草酸端，新制备工艺条件温和、操作简单、总收率高、适合用于磷酸奥司他韦原料药的商业化生产。成功的规避了原研路线，以克服原研制备方法专利的保护期限制，可以加快解决国内该药物的用药可及性问题。

Description

一种磷酸奥司他韦的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，涉及一种原料药磷酸奥司他韦((3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环乙烯-1-甲酸乙酯磷酸盐)的制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦用于成人和1岁及以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感)，用于成人和13岁及以上青少年的甲型和乙型流感的预防。该品种原研公司为罗氏制药，1999年10月27日于美国上市，2001年09月06日在中国上市，上市剂型规格为胶囊剂30/45/70mg。甲型和乙型流感是传染性疾病，磷酸奥司他韦是该类疾病的特效临床用药。
罗氏制药于2004年03月10日在国内申请的制备方法专利CN100545145C已获得授权，专利有效期至2024年03月09日。其制备方法包括以5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯为起始物料，包括环氧化物开环、氮吖啶形成、氮吖啶开环、乙酰化、叔丁基乙酰胺裂解和去烯丙基化成盐等步骤，总收率达到61％。
目前存在的问题：
1)罗氏制药在国内授权专利CN100545145C，仍在保护期范围内，2024年03月9日到期；
2)虽然目前已存在多条制备磷酸奥司他韦的路线，如CN101801914B、CN107304171A等，但因为工艺成本和产业化转化等问题无法与原研相竞争，导致原研制备路线不能被有效替代。
我国是人口大国，且目前仍然处在发展中阶段，由于受原研制备专利的束缚，使得磷酸奥司他韦仿制药的研发被限制，严重影响了国民该药物的用药可及性。
因此，开发一种新颖的、能够产业化的磷酸奥司他韦的制备方法，无论是在理论研究方面还是在解决国民用药需求方面都具有重要的意义。针对上述问题，我们在制备路线上进行了深度地构思，选取了非原研保护的起始原料，巧妙地利用了Ritter反应引入乙酰胺基，成功地规避了原研制备专利。并且将制备路线由原研的6步缩短为4步，新制备工艺条件温和、流程操作简单、收率高、适合磷酸奥司他韦原料药的商业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新颖的磷酸奥司他韦((3R,4R,5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环乙烯-1-甲酸乙酯磷酸盐)的制备方法，以克服原研制备方法专利的保护期限制，并且该制备方法适合用于商业化生产，可以加快解决国内该药物的用药可及性问题。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于按如下步骤实现
其中：
R1为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
(allyl)2NH结构式如下：
allyl结构式如下：
a)将化合物I溶于第一溶剂中，搅拌下加入碱，再加入(allyl)2NH；控制温度反应，得到化合物II；
b)将化合物II溶于第二溶剂，氮气保护，控制温度依次滴加三乙基硅烷、四氯化钛，反应得到化合物III；
c)将化合物III溶于第三溶剂，降温，滴加酸，滴加完毕，缓慢升温反应，得到化合物IV；
d)将化合物IV溶于第四溶剂，加入1,3-二甲基巴比妥酸，氮气保护下加入催化剂四三苯基膦钯，加热反应，获得化合物V，即磷酸奥司他韦。
所述的步骤a)中R1是MS、Ts或Tf，
其中MS结构式如下：
TS结构式如下：
Tf结构式如下：
所述的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾；所述的第一溶剂I为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述的控制温度为90～100℃。
步骤b)所述的第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃；控制温度为-40～-35℃。
步骤c)所述的酸为质子酸或Lewis酸。
步骤c)所述的第三溶剂为乙腈，降温至0℃；所述的酸为硫酸、乙酸、三氟化硼乙醚或硫酸和乙酸混合溶液，其中硫酸与乙酸的体积比为1:2；升温至20℃。
步骤d)所述的第四溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃。
其中：步骤c)的反应机理如下：
其中：化合物III在酸性条件下质子化形成III-A、然后脱水形成碳正离子III-B，接着乙腈分子中的氮端带着一对电子进攻碳正离子形成III-C，III-C与体系水反应形成过渡态III-D，III-D脱质子形成III-E，III-E分子内互变成稳定构型得到化合物IV。由于3-位和5-位都带有位阻较大的基团，且手性方向都指向面里，因此，乙腈在进攻碳正离子III-B的时，展现了强劲的化学选择性，几乎全部定向生成了目标构型化合物IV。
有益效果
Ritter反应是利用腈类和碳正离子化合物反应生成N-取代酰胺类化合物，本发明首次利用Ritter反应将乙酰胺基引入磷酸奥司他韦的分子构建过程，目前还没有类似的文献报道。同时，与原研制备专利相比，本发明磷酸奥司他韦分子的构建思路省去了多步合环、开环、脱保护的步骤，缩短了制备工艺步骤。成功的规避了原研路线，并且本方法使用起始原料的制备途径更接近天然产物莽草酸端，新制备工艺条件温和、操作简单、总收率高(～63％)、适合用于磷酸奥司他韦原料药的商业化生产。
附图说明
图1磷酸奥司他韦的氢谱；
图2磷酸奥司他韦的碳谱。
具体实施方式
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明。
实施例1化合物II制备
将化合物I(R1为甲磺酰基，500.0g,1.44mol,1.0eq.)溶于5L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下加入碳酸铯(1407.4g,4.32mol,3.0eq.)，再加入二烯丙基胺((allyl)2NH；168.2g,1.73mol,1.2eq.)，升温至90～100℃反应8小时，TLC监测反应完全。反应液降温至室温，过滤。滤液中加入20L水稀释，然后加入5L乙酸乙酯搅拌分液，有机相使用5％的氯化钠水溶液洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到橙色油状物式II 479.2g(理论值为503.3g)，收率95％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.93(m,1H),5.77-5.66(m,2H),5.18(d,2H,J＝17Hz),5.06(d,2H,J＝10Hz),4.22(m,2H),4.09(m,1H),3.90(m,1H),3.39(m,1H),3.29(m,2H),2.93(m,2H),2.59(m,1H),2.19(m,1H),1.39-1.45(m,4H),1.31(t,3H,J＝7Hz),0.91(t,3H,J＝7Hz),0.87(t,3H,J＝7Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ167.1,138.6,137.5,129.9,121.6,117.1,77.8,76.9,61.7,56.6,53.7,52.6,29.4,28.5,23.7,14.6,7.6,7.2；
ESI-MS[M+1]+m/z 350。
实施例2化合物III制备
将化合物II(479.2g,1.37mol,1.0eq.)溶于4.5L二氯甲烷，氮气保护下降温至-40～-35℃，控制温度依次滴加三乙基硅烷(223.3g,1.92mol,1.4eq.)、四氯化钛(299.7g,1.58mol,1.15eq.)溶于1.5L二氯甲烷溶液，控温搅拌下反应2小时，TLC监测反应完全。搅拌下向反应液加入6L水，缓慢升温至0℃，分液。有机相依次使用饱和碳酸氢钠水溶液、5％的氯化钠水溶液洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到橙色油状物式III 418.9g(理论值为481.5g)，收率87％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.73(m,1H),5.78-5.66(m,2H),5.17(d,2H,J＝16.5Hz),5.08(d,2H,J＝10Hz),4.22(m,2H),3.98(m,1H),3.79(m,1H),3.28(m,2H),3.06(m,1H),2.93(m,2H),2.78(m,1H),2.58(m,1H),2.18(m,1H),1.55-1.48(m,4H),1.31(t,3H,J＝7Hz),0.92(t,3H,J＝7Hz),0.88(t,3H,J＝7Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ167.1,138.5,137.3,129.9,117.1,82.9,77.8,70.9,62.1,56.6,53.7,52.6,26.3,25.8,24.0,14.6,9.9,9.6；
ESI-MS[M+1]+m/z 352。
实施例3化合物IV制备
将化合物III(418.9g,1.19mol,1.0eq.)溶于1L乙腈，降温至0℃，滴加硫酸和乙酸的混合溶液(硫酸：50mL；乙酸：100mL)，滴加完毕，缓慢升温至20℃反应1小时。TLC监测反应完全。将反应液缓慢滴加至0～5℃的水中，然后使用2L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相依次使用饱和碳酸氢钠水溶液、5％的氯化钠水溶液洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到橙色油状物式IV 415.7g(理论值为467.1g)，收率90％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.73(m,1H),5.78-5.66(m,2H),5.36(d,1H),5.17(d,2H,J＝16.5Hz),5.08(d,2H,J＝10Hz),4.22(m,2H),4.09(m,1H),3.93(m,1H),3.33(m,1H),3.28(m,2H),3.06(m,1H),2.93(m,2H),2.58(m,1H),2.18(m,1H),2.01(s,3H),1.55-1.48(m,4H),1.31(t,3H,J＝7Hz),0.92(t,3H,J＝7Hz),0.88(t,3H,J＝7Hz)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ170.4,167.0,138.5,137.3,129.9,117.1,82.4,77.7,61.1,56.6,53.7,52.6,26.3,25.8,23.9,23.7,14.6,9.8,9.5；
ESI-MS[M+1]+m/z 393。
实施例4化合物V制备
将化合物IV(415.7g,1.06mol,1.0eq.)溶于500mL二氯甲烷，加入1,3-二甲基巴比妥酸(NDMBA；198.2g,1.27mol,1.2eq.)，体系氮气置换3次后，氮气保护下加入催化剂四三苯基膦钯(5.8g,5mmol,0.5％eq.)，加热至35℃反应7小时，TLC监测反应完全。过滤。滤液依次使用1M氧化化钠溶液、1％的EDTA水溶液洗涤，二氯甲烷相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到橙色油状物。然后使用2L无水乙醇溶解，加入活性炭(20.8g,5％W/W)搅拌脱色30min，过滤。滤液加热至48～52℃，搅拌下滴加1L 85％的磷酸乙醇溶液(85％H3PO4，122.2g,1.06mol,1.0eq.)滴加完毕，加入磷酸奥司他韦晶种1.2g(0.3％W/W)，保温养晶2小时，降温至-20～-15℃搅拌析晶20小时。过滤、真空干燥得磷酸奥司他韦V白色结晶性粉末369.7g(理论值为435.0g)，收率85％。
1H NMR(D2O,400MHz)δ6.84(m,1H),4.33(m,1H),4.24(m,2H),4.05(m,1H),3.49-3.65(m,2H),2.90-2.99(m,1H),2.45-2.57(m,1H),2.07(s,3H),1.40-1.62(m,4H),1.27(t,3H,J＝8Hz),0.87(t,3H,J＝8Hz),0.82(t,3H,J＝8Hz)；
13C NMR(D2O,100MHz)δ175.2,167.3,137.8,127.5,84.3,75.0,62.3,52.6,49.1,28.1,25.4,25.0,22.3,13.2,8.5,8.4；
ESI-MS[M+1]+m/z 313。

Claims (7)

1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于按如下步骤实现
其中：
R1为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
(allyl)2NH结构式如下：
allyl结构式如下：
a)将化合物I溶于第一溶剂中，搅拌下加入碱，再加入(allyl)2NH；控制温度反应，得到化合物II；
b)将化合物II溶于第二溶剂，氮气保护，控制温度依次滴加三乙基硅烷、四氯化钛，反应得到化合物III；
c)将化合物III溶于第三溶剂，降温，滴加酸，滴加完毕，缓慢升温反应，得到化合物IV；
d)将化合物IV溶于第四溶剂，加入1,3-二甲基巴比妥酸，氮气保护下加入催化剂，加热反应，获得化合物V，即磷酸奥司他韦。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，所述的步骤a)中R1是MS、Ts或Tf，
其中MS结构式如下：
TS结构式如下：
Tf结构式如下：
所述的碱为碳酸铯、碳酸钾或碳酸氢钾；所述的第一溶剂I为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述的控制温度为90～100℃。
3.如权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤b)所述的第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃；控制温度为-40～-35℃。
4.如权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤c)所述的酸为质子酸或Lewis酸。
5.如权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤c)所述的第三溶剂为乙腈，降温至0℃；所述的酸为硫酸、乙酸、三氟化硼乙醚或硫酸和乙酸混合溶液，其中所述的硫酸和乙酸混合溶液中硫酸与乙酸的体积比为1:2；升温至20℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤d)所述的第四溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤d)中使用的金属催化剂为醋酸钯、四三苯基膦。
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