CN107488195B - 一种磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磷酸酯的制备方法，属于制药技术领域。本发明提供的方法通过原料与反应溶剂混合后，任选回流分水处理，然后与苯酚、DMF和二氯亚砜及碱试剂在一定条件下反应，能够高收率地得到产物；所述方法操作简便，可以用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸酯的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，具有较好的抗病毒效果，同时具有较好的肾脏和骨安全性，是慢性乙肝的潜在治疗药物，其结构如下式所示：
在制备替诺福韦艾拉酚胺的过程中，需要先制备得到一种如下式(02)所示的中间体化合物(02):
式(02)所示化合物(02)是一种磷酸单酯化合物，在其制备过程中，因反应条件不同，可能难以生成单酯化合物或易于生成二酯化合物，造成收率低，反应处理繁杂，不利于工业化大生产，因此，需要研究其反应条件。
发明内容
发明概述
本发明旨在提供一种制备式(02)所示化合物(02)的方法，其通过式(01)所示的化合物(01)在一定条件下与苯酚反应，经过后处理，可以高收率地获得高质量的化合物(02)产物，反应式如下式所示：
发明详述
本发明提供了一种制备式(02)所示化合物(02)的方法，其包括：化合物(01)或其水合物与反应溶剂混合，任选经过回流分水处理，然后控温加入苯酚、DMF和二氯亚砜，再加入碱试剂，加毕，升温至75℃-135℃反应；反应完毕后经过后处理，得到化合物(02)，反应式如下式所示：
其中，所述反应溶剂为甲苯，二甲苯，正庚烷，环己烷，正己烷，乙酸乙酯或其混合溶剂。每一克化合物(01)，所述反应溶剂的用量为5mL-15mL。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，所述反应溶剂的用量为6mL-10mL，有利于反应进行。
作为起始物料的化合物(01)或其水合物，易吸潮，因此，在使用前可经过预干燥处理除水，也可以在与反应溶剂混合后进行回流分水处理以除去水分。
所述回流分水处理的时间为0-8小时。在一些实施方式中，所述回流分水处理的时间为2小时-6小时，有利于反应进行。
所述预干燥处理可为将化合物(01)或其水合物在100℃-110℃真空干燥12小时-72小时。
所述DMF作为催化剂用于反应中，每一克化合物(01)，所述DMF的用量可为0.005g-0.1g。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，所述DMF的用量为0.005g-0.02g。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，所述DMF的用量为0.01g，有利于反应进行和溶剂回收处理。
所述控温是将温度控制为0℃-70℃。在一些实施方式中，所述控温是将温度控制为室温到60℃。在一些实施方式中，所述控温是将温度控制为20℃-60℃，这样有利于进行反应操作。
所述碱试剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钾，或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
化合物(01)与所述碱试剂的投料摩尔比为1:2.5-1:3.5。在一些实施方式中，化合物(01)与所述碱试剂的投料摩尔比为1:3，有利于高收率地获得产物
化合物(01)与苯酚的投料摩尔比为1:1-1:1.2。在一些实施方式中，化合物(01)与苯酚的投料摩尔比为1:1.1，有利于反应进行和获得产物。
化合物(01)与二氯亚砜的投料摩尔比为1:1.5-1:2.5。在一些实施方式中，化合物(01)与二氯亚砜的投料摩尔比为1:2，有利于反应进行和高收率地获得产物。
所述反应的反应时间为12小时-48小时。在一些实施方式中，所述反应的反应时间为12小时-24小时，其反应较为完全和易于获得高质量的产物。
所述后处理包括：将反应体系降温，加水淬灭反应，分液，水相用碱调节pH至2-3，然后搅拌析晶，分离得到固体，除去溶剂，得到化合物(02)。
所述将反应体系降温包括将反应体系降温至20℃-40℃。在一些实施方式中，所述将反应体系降温为反应体系降温至20℃-30℃。
每一克化合物(01)，所述淬灭反应的水用量可为2mL-5mL。
在将水相用碱调节pH过程中，可用的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂或其组合。在一些实施方式中，在将水相用碱调节pH过程中，可用的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或其组合。在一些实施方式中，水相用氢氧化钠调节pH至2-3，有利于反应处理和获得高质量产物。
所述析晶的温度为0℃-60℃。在一些实施方式中，所述析晶的温度为10℃-40℃。在一些实施方式中，所述析晶的温度为20℃-30℃，有利于高收率获得产物。
所述搅拌析晶的时间可为2小时-24小时。在一些实施方式中，所述搅拌析晶的时间为3小时-8小时，有利于高收率获得产物。在一些实施方式中，所述搅拌析晶的时间为5小时，有利于高收率获得产物。
在分离得到固体后，所得的固体可进行用水洗涤、打浆或其它操作，以进一步提高其纯度或质量。
所得的固体可通过真空干燥等方法除去溶剂。
在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应体系降温至20℃-40℃，加水淬灭，分液，水相用碱调节pH至2-3，然后在0℃-60℃搅拌析晶2小时-24小时，分离固体，除去溶剂，得到化合物(02)。
在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应体系降温至20℃-40℃，加水淬灭，分液，水相用碱调节pH至2-3，然后在10℃-40℃搅拌析晶2小时-24小时，过滤，水洗涤所得固体，除去溶剂，得到化合物(02)。
在一些实施方式中，所述制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与甲苯混合后，经过回流分水处理，控温0℃-70℃加入苯酚、DMF、二氯亚砜，然后加入碱试剂，加毕，升温至75℃-135℃反应；反应完毕后，将反应体系降温，加水淬灭反应，分液，水相用碱调节pH，然后搅拌析晶，分离得到固体，除去溶剂，得到化合物(02)。
在一些实施方式中，所述制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与甲苯混合后，经过回流分水处理，控温0℃-70℃加入苯酚、DMF、二氯亚砜，然后加入碱试剂，加毕，升温至75℃-105℃反应；反应完毕后，将反应体系降温，加水淬灭反应，分液，水相用碱调节pH，然后搅拌析晶，分离得到固体，除去溶剂，得到化合物(02)。
在一些实施方式中，所述制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与甲苯混合后，回流分水处理3小时，然后控温20℃-60℃加入苯酚、DMF、二氯亚砜，然后加入三乙胺，加毕，升温至80℃-100℃反应；反应完毕后，将反应体系降温至20℃-30℃，加水淬灭，分液，水相用氢氧化钠水溶液调节pH至2-3，然后在20℃-30℃搅拌析晶3小时-6小时，分离得到固体，除去溶剂，得到化合物(02)。
在现有技术中，在化合物(01)与苯酚制备化合物(02)的过程中，通常的做法是先将化合物(01)与二氯亚砜反应一段时间，然后再加入苯酚反应，经过处理，得到目标产物；另外，现有技术中还提供了使用DCC(二环己基碳二亚胺)等缩合剂促进反应然后得到目标产物的方法；这些方法，收率不高，或反应复杂，原材料成本高，或后处理、溶剂回收等繁琐，不利于工业化生产。
而本发明的发明人发现，先将化合物(01)与反应溶剂混合，任选经过回流分水处理后，直接加入苯酚、DMF和二氯亚砜，然后缓慢加入碱试剂，再控温反应，这种直接加入反应物料而不是先加入二氯亚砜反应的方式，可以高收率地得到高质量的产物，且操作简便，可以用于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，h表示小时，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
本发明中，室温为18℃-30℃。
实施例1
室温下，于反应瓶中加入100g化合物(01)及800mL甲苯，加料完毕后体系回流分水3h；后降至45℃-55℃，一次性加入36g苯酚，1g DMF及83g二氯亚砜，之后缓慢加入135g N,N-二异丙基乙基胺，加料完毕后体系升温至85℃-95℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入120g水淬灭反应，萃取分液后，水相保留。于水相中缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌3h，抽滤，滤饼用适量的预冷水洗涤，90℃真空干燥24h，得化合物(02)黄色固体(95.56g，收率约75.56％)。
实施例2
室温下，于反应瓶中加入100g化合物(01)及900mL甲苯，加料完毕后体系回流分水3h；后降至55℃-65℃，一次性加入40g苯酚，1g DMF及92g二氯亚砜，之后缓慢加入106g三乙胺，加料完毕后体系升温至80℃-90℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入100g水淬灭反应，萃取分液后，水相保留。于水相中缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌5h，抽滤，滤饼于90℃真空干燥24h，得化合物(02)黄色固体(80.34g，收率约63.5％)。
实施例3
室温下，于反应瓶中加入100g化合物(01)及1000mL甲苯，加料完毕后体系回流分水3h；后降至55℃-65℃，一次性加入35g苯酚，1g DMF及85g二氯亚砜，之后缓慢加入110gN-甲基吗啉，加料完毕后体系升温至90℃-100℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入90g水淬灭反应，萃取分液后，水相保留。于水相中缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌5h，抽滤，滤饼于90℃真空干燥24h，得化合物(02)黄色固体(85.23g，收率67.38％)。
实施例4
室温下，于反应瓶中加入80g化合物(01)及1000mL环己烷，体系回流分水5h；后降至60℃，一次性加入31g苯酚，1g DMF及70g二氯亚砜，之后缓慢加入110g N,N-二异丙基乙基胺，加料完毕后体系升温至90℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入110g水淬灭反应，萃取分液后，水相保留。于水相中缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌5h，抽滤，滤饼于80℃真空干燥24h，得化合物(02)中间体(64.87g，收率64.11％)。
实施例5
室温下，于反应瓶中加入80g预干燥后的化合物(01)及1000mL正庚烷，体系控温至55℃，一次性加入29g苯酚，1g DMF及67g二氯亚砜，之后缓慢加入101g N,N-二异丙基乙基胺，加料完毕后体系升温至100℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入100g水淬灭反应，萃取分液后，水相保留。于水相中缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼于90℃真空干燥24h，得化合物(02)中间体(60.93g，收率约60.22％)。
实施例6
室温下，于反应瓶中加入4g化合物(01)及32mL甲苯，加料完毕后体系回流分水3h；后降至50℃，一次性加入1.44g苯酚，0.1g DMF及3.31g二氯亚砜，之后缓慢加入3.3g吡啶，加料完毕后体系升温至85℃-95℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入12g饮用水淬灭反应，萃取分液后，水相保留。于水相中缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌3h，抽滤，滤饼用适量的预冷水洗涤，90℃真空干燥24h，得化合物(02)黄色固体(3.71g，收率约73.35％)。
实施例7
室温下，于反应瓶中加入10g预干燥后的化合物(01)、3.6g苯酚及100mL甲苯，体系控温至55℃，一次性加入8.28g二氯亚砜，之后加入11.07g碳酸钠，加料完毕后体系升温至95℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入20g水淬灭反应，缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼于90℃真空干燥24h，得化合物(02)类白色固体(10.1g，收率约80.16％)。
实施例8
室温下，于反应瓶中加入10g预干燥后的化合物(01)、3.6g苯酚及100mL甲苯，体系控温至50℃，一次性加入8.28g二氯亚砜，之后加入14.4g碳酸钾，加料完毕后体系升温至80℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入20g水淬灭反应，缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼于90℃真空干燥24h，得化合物(02)类白色固体(7.32g，收率约58.09％)。
实施例9
室温下，于反应瓶中加入10g预干燥后的化合物(01)、3.6g苯酚及100mL甲苯，体系控温至50℃，一次性加入8.28g二氯亚砜，之后加入34.1g碳酸铯，加料完毕后体系升温至95℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入20g水淬灭反应，缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼于90℃真空干燥24h，得化合物(02)类白色固体(9.18g，收率约72.86％)。
实施例10
室温下，于反应瓶中加入10g预干燥后的化合物(01)、3.6g苯酚及100mL甲苯，体系控温至50℃，一次性加入8.28g二氯亚砜，之后加入10.45g碳酸氢钾，加料完毕后体系升温至80℃，保温搅拌至反应结束。
体系降至室温，加入20g水淬灭反应，缓慢加入30％氢氧化钠溶液(质量分数)调节体系至pH＝2.0-3.0，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼于90℃真空干燥24h，得化合物(02)类白色固体(5.6g，收率约44.44％)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (9)
1.一种制备式(02)所示的化合物(02)的方法，包括：
化合物(01)或其水合物与反应溶剂混合，任选经过回流分水处理，然后控温20℃-60℃加入苯酚、DMF和二氯亚砜，再加入碱试剂，加毕，升温至75℃-135℃反应；反应完毕后经过后处理，得到化合物(02)；其中，化合物(01)与苯酚的投料摩尔比为1:1-1:1.1；所述碱试剂为N,N-二异丙基乙基胺，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，碳酸钠，碳酸铯，或其组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，经过回流分水处理0-8小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱试剂为N,N-二异丙基乙基胺，吡啶，碳酸钠，碳酸铯，或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，升温至75℃-105℃反应12小时-48小时。
5.根据权利要求1所述的方法，每一克化合物(01)，DMF的用量为0.005g-0.02g。
6.根据权利要求1所述的方法，化合物(01)与所述碱试剂的投料摩尔比为1:2.5-1:3.5。
7.根据权利要求1所述的方法，化合物(01)与二氯亚砜的投料摩尔比为1:1.5-1:2.5。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述后处理包括：将反应体系降温至20℃-40℃，加入水，分液，所得水相用碱溶液调节pH至2-3，然后在10℃-60℃搅拌析晶2小时-24小时，分离固体，除去溶剂，得到化合物(02)；其中，调节pH的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂，或其组合。
9.根据权利要求1-7任一所述的方法，其中，化合物(01)或其水合物与甲苯混合后，经过回流分水处理，控温20℃-60℃加入苯酚、DMF、二氯亚砜，然后加入碱试剂，加毕，升温至75℃-105℃反应12小时-48小时；反应完毕后，将反应体系降温至20℃-40℃，加入水，分液，所得水相用碱溶液调节pH至2-3，然后在10℃-40℃搅拌析晶2小时-24小时，过滤，水洗涤所得固体，除去溶剂，得到化合物(02)。
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