CN110272455A - 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体——单苯基PMPA的制备方法，包括以下步骤：(1)由式I所示的PMPA制备式II所示的双卤代化合物；(2)在乙腈溶剂中，式II所示的双卤代化合物和苯酚在碱催化剂作用下于40℃～81℃发生取代反应，HPLC跟踪检测，当反应至单苯基PMPA含量≥90％时，停止反应，所得反应液经后处理得到式III所示的单苯基PMPA，所述碱催化剂为三乙胺或吡啶，所述苯酚用量为PMPA摩尔当量的1.5～4倍，碱催化剂用量为PMPA摩尔当量的0.5～1.5倍。本发明的单苯基PMPA的制备方法，避免了现有技术中的苛刻条件，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，产物产率高、纯度好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及半富马酸替诺福韦艾拉酚胺中间体——式III所示的关键中间体单苯基PMPA(CAS:379270-35-6)的制备方法，
背景技术
富马酸替诺福韦酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是吉利德公司开发的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)复制的强力体外体内抑制剂，一种核苷酸类抗病毒药。它不仅能抑制病毒复制所需要酶的合成，而且能作为底物类似物参与竞争，掺入病毒复制的DNA中，阻断DNA链的延长，从而抑制病毒复制，是近年来发展较快的一类抗病毒药，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是比富马酸替诺福韦酯(TDF)更新一代的替诺福韦(TFV)前药。临床数据显示：TAF比TDF剂量小10倍，而清除病毒的能力相当，且有更高的安全性与耐受性。2015年11月以来，用于治疗HIV的TAF复方制剂Genvoya、Descovy及三方制剂Odefsey先后通过了美国FDA及欧洲药品管理局EMA的上市批准。2016年11月，TAF单方制剂Vemlidy也分别通过了FDA、EMA的批准，作为近10年内被批准用于治疗慢性乙肝的第1个药物，市场对其预期很高。TAF在生物利用度、毒性及临床给药剂量方面相较于TDF显著的优势，加上近年来药监部门对其的连续批准上市，分析师预计，TAF有望取代TDF，成为吉利德公司巩固其在感染性治疗领域领导者地位的利器。
TAF分子结构可以分为四大部分：1、PMPA部分，2、苯氧部分，3、L-丙氨酸异丙酯部分，4、半富马酸部分。TAF常见合成过程也为下图所示：由PMPA为原料，先接上苯氧部分得到单苯基PMPA，然后与L-丙氨酸异丙酯部分相连得到TAF游离碱GS-7340，最后与富马酸成盐得到TAF。所以，单苯基PMPA(式III)作为TAF工业化生产中的关键中间体，它的制备，备受各大制药公司的关注。目前，从式(I)制备式(III)所经历的过渡态，大致可以分为两种，一种为PMPA酐过渡态，PMPA酸酐因活性和选择性不足，使得经历酸酐过渡态的合成路线存在反应时间较长或收率不高的问题。另外一种从式(I)制备式(III)所经历的过渡态为酰氯的过渡态，酰氯活性比酸酐高，已被越来越多的应用在TAF的反应过程中。
目前国内外已公开的从式(I)制备式(III)的方法主要有以下几条：1)CN100402539C公开了以PMPA双酰氯为活性中间体，与活化的三甲基苯氧基硅烷进行反应，但此路线中使用的三甲基苯氧基硅需要自己合成，步骤繁琐，造成收率不高。
2)CN105531281B公开了用PMPA双酰氯与苯酚进行反应得到单苯基取代的PMPA衍生物。但该路线需要先得到双苯基的取代产物，然后经水解，再得到单取代产物。
但是申请人通过实验发现，CN105531281B公开的技术方案在工业化过程中存在以下问题：(1)由PMPA制备1B这一步，由于工业化过程中放大效应及搅拌形式的变化，按照该专利实施例中的操作，氯化亚砜滴加及反应过程中容易出现搅拌困难的情况，严重时甚至可能损坏搅拌桨，大大影响了工业化的生产；(2)目前公开的从式(I)制备式(III)的所有路线中，在采用双酰氯活性过渡态的方法中，几乎均是先得到双苯基PMPA，再水解为单苯基PMPA，无疑增加了关键中间体单苯基PMPA的合成步骤，不利于工业化操作；(3)CN105531281B中，双苯基PMPA的后处理步骤很繁琐，不利于工业化操作。
本发明涉及一种从式(I)制备式(III)的方法，该方法采用双酰氯为活性中间体，并通过控制条件，使得酰卤直接定向转化为单苯基PMPA(III)，本发明制备方法所用原料易得、操作简单，生产成本低，产物收率高、质量可控性强，适合于TAF的工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体——单苯基PMPA的制备方法，该制备方法合成步骤短、反应产率高、操作简便、生产成本低，适合于工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体——单苯基PMPA的制备方法，包括以下步骤：
(1)由式I所示的PMPA制备式II所示的双卤代化合物；
式II中，X为Cl；
(2)在乙腈溶剂中，式II所示的双卤代化合物和苯酚在碱催化剂作用下于40℃～81℃发生取代反应，HPLC跟踪检测，当反应至单苯基PMPA含量≥90％时，停止反应，所得反应液经后处理得到式III所示的单苯基PMPA，所述碱催化剂为三乙胺或吡啶，所述苯酚用量为PMPA摩尔当量的1.5～4倍，碱催化剂用量为PMPA摩尔当量的0.5～1.5倍；
本发明上述制备方法，步骤(2)通过溶剂、投料比和反应温度等条件的综合控制，使取代反应在酸性条件下进行，实现了双卤代化合物高选择性地转化为单苯基PMPA。
作为优选，步骤(2)中，所述苯酚用量为PMPA摩尔当量的2～3.5倍。
作为优选，步骤(2)中，碱催化剂用量为PMPA摩尔当量的0.5～1.0倍。
作为优选，步骤(2)中，取代反应温度为80℃。
作为优选，步骤(2)中，采用以下后处理方式得到单苯基PMPA：将反应液冷却至室温，加水淬灭，减压蒸馏至无馏分滴出；往残余物中加水溶清并控制pH至5～6，室温下用乙酸乙酯充分洗涤，收集水层，并调节pH至2～3，加入单苯基PMPA晶种，室温搅拌一定时间后冷却至0～5℃，搅拌结晶，所得浆液过滤、干燥，得单苯基PMPA。该后处理方法有利于去除过量的苯酚和副产物，进一步提高目标产物纯度。
作为进一步的优选，所述后处理中，加入单苯基PMPA晶种后，室温搅拌1-2小时。
作为进一步的优选，所述后处理中，加入单苯基PMPA晶种室温搅拌一定时间后，缓慢冷却至0～5℃；更进一步优选花2-4小时从室温缓慢冷却至0～5℃。缓慢冷却有利于晶体析出。
本发明步骤(1)中，式II所示的双卤代化合物可按照文献报道的方法如CN105531281B公开的技术方案进行制备，但是发明人在工业化过程中发现：由PMPA制备双卤代化合物这一步，由于工业化过程中放大效应及搅拌形式的变化，按照该专利实施例中的操作，氯化亚砜滴加过程中容易出现搅拌困难的情况，严重时甚至可能损坏搅拌桨，大大影响了工业化的生产。经过大量的实验探索，发明人发现：卤代试剂的加入顺序，对工业化生产的正常进行有重要的影响。因此，本发明优选所述的步骤(1)按照如下实施：
室温下向带机械搅拌的反应容器中加入卤代试剂和乙腈溶剂，所述卤代试剂选自氯化亚砜或草酰氯，搅拌均匀后加入式I所示的PMPA，升温至40℃～81℃，充分反应后，所得反应液减压浓缩至干，得到式II所示的双卤代化合物；
式II中，X为Cl。
作为进一步的优选，所述的卤代试剂为氯化亚砜。
作为进一步的优选，卤代试剂用量为PMPA摩尔当量的1.5～8倍，更进一步优选2～6倍。
作为进一步的优选，卤代反应温度为80℃。
本发明所述卤化反应，反应过程中会生成副产物单酰卤化合物，其在后续反应中的反应活性远不如双酰卤化合物，故作为优选，卤代反应的反应终点为：HPLC跟踪检测，双酰卤化合物含量≥90％时停止反应。
本发明所述的卤代反应不需要加入催化剂，所得产物无需精制，直接进入下一步反应。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的单苯基PMPA的合成工艺，避免了现有技术中的苛刻条件，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，产物产率高、纯度好，适合工业化生产。
(2)本发明提供的卤代方法，特别适合于工业化放大生产。
附图说明
图1及图2分别是实施例1产物的1H-NMR及13C-NMR核磁图谱。
图3-6依次是实施例1-4产物的HPLC分析谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 600)核磁仪，测定溶剂为氘代水(D2O)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用(Agilent 6530Q-TOF)。HPLC的测定使用岛津LC-20AD高压液相色谱仪(色谱柱为：ThermoFisher Syncronis C18250×4.6mm)。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域己知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的温度，为20℃～30℃。
实施例1
室温下，将乙腈(1.5L)、二氯亚砜(62g，0.522mol)置于2L三颈瓶中，搅拌均匀，加入[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，100g，0.348mol)，缓慢加热至外温80℃回流反应3h，HPLC显示反应完毕(HPLC纯度90.72％)，直接将溶剂蒸干得到II的粗品(淡黄色固体)。
向上述II的粗品中加入无水乙腈(1.5L)，搅拌下加入苯酚(49g，0.522mol)，再加入三乙胺(18g，0.174mol)，缓慢升至80℃反应20小时，HPLC显示反应完毕。将反应液冷却至室温，加水淬灭，减压蒸馏至无馏分滴出。加水，室温下搅拌溶清，加入30％NaOH水溶液调节pH至5～6。室温下用乙酸乙酯(500mL)洗涤两次，收集水层，用18％HCl水溶液调节到pH至3。加入0.05％化合物III晶种，室温下保温搅拌30分钟。经2小时冷却至0～5℃，搅拌结晶4小时。浆液过滤，滤饼在真空炉中干燥，得101.2g呈白色固体形式的化合物III(80％产率，HPLC纯度98.79％)。MS(ESI),m/z:364.1169[M+H]+。31PNMR(243MHz，D2O):δ15.748。
1H-NMR及13C-NMR核磁数据分别如图1及图2所示，HPLC的分析谱图如图3所示。
实施例2
室温下，将乙腈(1.5L)、二氯亚砜(83g，0.696mol)置于2L三颈瓶中，搅拌均匀，加入[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，100g，0.348mol)，缓慢加热至外温80℃回流反应3h，HPLC显示反应完毕(HPLC分纯度92.34％)，直接将溶剂蒸干得到II的粗品(淡黄色固体)。
向上述II的粗品中加入无水乙腈(1.5L)，搅拌下加入苯酚(65g，0.696mol)，再加入三乙胺(18g，0.174mol)，缓慢升至80℃反应20小时，HPLC显示反应完毕。将反应液冷却至室温，加水淬灭，减压蒸馏至无馏分滴出。加水，室温下搅拌溶清，加入30％NaOH水溶液调节pH至5～6。室温下用乙酸乙酯(500mL)洗涤两次，收集水层，用18％HCl水溶液调节到pH至3。加入0.05％化合物III晶种，室温下保温搅拌30分钟。经2小时冷却至0～5℃，搅拌结晶4小时。浆液过滤，滤饼在真空炉中干燥，得110.1g呈白色固体形式的化合物III(87％产率，HPLC:99.16％)。
核磁表征数据同实施例1，HPLC的分析谱图如图4所示。
实施例3
室温下，将乙腈(1.5L)、二氯亚砜(165g，1.392mol)置于2L三颈瓶中，搅拌均匀，加入[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，100g，0.348mol)，缓慢加热至外温80℃回流反应3h，HPLC显示反应完毕(HPLC纯度93.58％)，直接将溶剂蒸干得到II的粗品(淡黄色固体)。
向上述II的粗品中加入无水乙腈(1.5L)，搅拌下加入苯酚(98g，1.044mol)，再加入三乙胺(35g，0.348mol)，缓慢升至80℃反应20小时，HPLC显示反应完毕。将反应液冷却至室温，加水淬灭，减压蒸馏至无馏分滴出。加水，室温下搅拌溶清，加入30％NaOH水溶液调节pH至5～6。室温下用乙酸乙酯(500mL)洗涤两次，收集水层，用18％HCl水溶液调节到pH至3。加入0.05％化合物III晶种，室温下保温搅拌30分钟。经2小时冷却至0～5℃，搅拌结晶4小时。浆液过滤，滤饼在真空炉中干燥，得112.6g呈白色固体形式的化合物III(89％产率，HPLC:99.38％)。
核磁表征数据同实施例1，HPLC的分析谱图如图5所示。
实施例4
室温下，将乙腈(1.5L)、二氯亚砜(248g，2.088)置于2L三颈瓶中，搅拌均匀，加入[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，100g，0.348mol)，缓慢加热至外温80℃回流反应3h，HPLC显示反应完毕(HPLC纯度94.37％)，直接将溶剂蒸干得到II的粗品(淡黄色固体)。
向上述II的粗品中加入无水乙腈(1.5L)，搅拌下加入苯酚(98g，1.044mol)，再加入三乙胺(35g，0.348mol)，缓慢升至80℃反应20小时，HPLC显示反应完毕。将反应液冷却至室温，加水淬灭，减压蒸馏至无馏分滴出。加水，室温下搅拌溶清，加入30％NaOH水溶液调节pH至5～6。室温下用乙酸乙酯(500mL)洗涤两次，收集水层，用18％HCl水溶液调节到pH至3。加入0.05％化合物III晶种，室温下进行保温搅拌30分钟。经2小时冷却至0～5℃，搅拌结晶4小时。浆液过滤，滤饼在真空炉中干燥，得107.5g呈白色固体形式的化合物III(85％产率，HPLC:99.37％)。
核磁表征数据同实施例1，HPLC的分析谱图如图6所示。
对比例1
室温下，将乙腈(1.5L)、二氯亚砜(62g，0.522mol)置于2L三颈瓶中，搅拌均匀，加入[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，100g，0.348mol)，缓慢加热至外温80℃回流反应3h，HPLC显示反应完毕(HPLC纯度91.12％)，直接将溶剂蒸干得到II的粗品(淡黄色固体)。
向上述II的粗品中加入无水乙腈(1.5L)，搅拌下加入苯酚(49g，0.522mol)，再加入三乙胺(18g，0.696mol)，缓慢升至80℃反应20小时(原料剩余较多)。将反应液冷却至室温，加水淬灭，减压蒸馏至无馏分滴出。加水，室温下搅拌溶清，加入30％NaOH水溶液调节pH至5～6。室温下用乙酸乙酯(500mL)洗涤两次，收集水层，用18％HCl水溶液调节到pH至3。加入0.05％化合物III晶种，室温下保温搅拌30分钟。经2小时冷却至0～5℃，搅拌结晶4小时。浆液过滤，滤饼在真空炉中干燥，得67.0g呈白色固体形式的化合物III(53％产率，HPLC纯度96.54％)。
对比例2
室温下，将乙腈(1.5L)、二氯亚砜(62g，0.522mol)置于2L三颈瓶中，搅拌均匀，加入[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，100g，0.348mol)，缓慢加热至外温80℃回流反应3h，HPLC显示反应完毕(HPLC纯度为90.96％)，直接将溶剂蒸干得到II的粗品(淡黄色固体)。
向上述II的粗品中加入二氯甲烷(1.5L)，搅拌下加入苯酚(49g，0.522mol)，再加入三乙胺(18g，0.174mol)，回流反应20小时(原料剩余较多)。将反应液冷却至室温，加水淬灭，减压蒸馏至无馏分滴出。加水，室温下搅拌溶清，加入30％NaOH水溶液调节pH至5～6。室温下用乙酸乙酯(500mL)洗涤两次，收集水层，用18％HCl水溶液调节到pH至3。加入0.05％化合物III晶种，室温下保温搅拌30分钟。经2小时冷却至0～5℃，搅拌结晶4小时。浆液过滤，滤饼在真空炉中干燥，得46.8g呈白色固体形式的化合物III(37％产率，HPLC纯度95.44％)。
实施例5
室温下，将乙腈(15L)、二氯亚砜(620g，5.22mol)置于20L玻璃反应釜中，搅拌均匀，加入[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，1000g，3.48mol)，缓慢加热至外温80℃回流反应3h，HPLC显示反应完毕，直接将溶剂蒸干得到淡黄色固体，即为II的粗品(HPLC分析，纯度为90.68％)。
对比例3
室温下，将[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，1000g，3.48mol)置于20L玻璃反应釜中，加入乙腈(15L)，搅拌均匀，氮气保护下缓慢加入二氯亚砜(620g，5.22mol)，滴加过程中逐渐搅拌困难，缓慢加热至外温80℃，出现结块，致使搅拌桨停止，反应无法正常进行。
所有出版物、专利和专利文献均以引用方式并入本文中，如同个别地以引用方式并入一般。已参照各具体和优选的实施例和技术描述了本发明。然而，应理解，可作出许多变化和修改，同时仍保持属于本发明的精神和范围内。
Claims (10)
1.一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法，所述的关键中间体为式III所示的单苯基PMPA，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)由式I所示的PMPA制备式II所示的双卤代化合物；
式II中，X为Cl；
(2)在乙腈溶剂中，式II所示的双卤代化合物和苯酚在碱催化剂作用下于40℃～81℃发生取代反应，HPLC跟踪检测，当反应至单苯基PMPA含量≥90％时，停止反应，所得反应液经后处理得到式III所示的单苯基PMPA，所述碱催化剂为三乙胺或吡啶，所述苯酚用量为PMPA摩尔当量的1.5～4倍，碱催化剂用量为PMPA摩尔当量的0.5～1.5倍；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，采用以下后处理方式得到单苯基PMPA：将反应液冷却至室温，加水淬灭，减压蒸馏至无馏分滴出；往残余物中加水溶清并控制pH至5～6，室温下用乙酸乙酯充分洗涤，收集水层，并调节pH至2～3，加入单苯基PMPA晶种，室温搅拌一定时间后冷却至0～5℃，搅拌结晶，所得浆液过滤、干燥，得单苯基PMPA。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述苯酚用量为PMPA摩尔当量的2～3.5倍。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：碱催化剂用量为PMPA摩尔当量的0.5～1.0倍。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：取代反应温度为80℃。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述后处理中，加入单苯基PMPA晶种后，室温搅拌1-2小时，再花2-4小时从室温缓慢冷却至0～5℃。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)按照如下实施：
室温下向带机械搅拌的反应容器中加入卤代试剂和乙腈溶剂，所述卤代试剂选自氯化亚砜或草酰氯，搅拌均匀后加入式I所示的PMPA，升温至40℃～81℃，充分反应后，所得反应液减压浓缩至干，得到式II所示的双卤代化合物；
式II中，X为Cl。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，卤代试剂用量为PMPA摩尔当量的1.5～8倍，更进一步优选2～6倍。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，卤代反应温度为80℃。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，卤代反应的反应终点为：HPLC跟踪检测，双酰卤化合物含量≥90％时停止反应。
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