CN110981911A - 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括如下步骤：1)化合物I与卤代试剂进行卤代反应得到卤代化合物II，所述卤代化合物II为外消旋体；2)步骤1)得到的卤代化合物II在有机溶剂B中进行溶剂介导的不对称转化，所述不对称转化反应在低于有机溶剂B的回流温度的温度条件下进行，反应完全后去除溶剂得到化合物III，所述化合物III中两种非对映异构体的比例S/R≥90％；所述有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯；3)步骤2)得到的化合物III与L‑丙氨酸异丙酯或其盐经酰胺化反应制备得到式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺。本发明的制备方法可以增强反应的可控性，缩短反应时间，适合于TAF的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体替诺福韦艾拉酚胺(CAS:379270-37-8)的制备，属于医药及其中间体技术领域。
背景技术
富马酸替诺福韦酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是吉利德公司开发的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)复制的强力体外体内抑制剂，一种核苷酸类抗病毒药。它不仅能抑制病毒复制所需要酶的合成，而且能作为底物类似物参与竞争，掺入病毒复制的DNA中，阻断DNA链的延长，从而抑制病毒复制，是近年来发展较快的一类抗病毒药，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是比富马酸替诺福韦酯 (TDF)更新一代的替诺福韦(TFV)前药。临床数据显示：TAF比TDF剂量小10倍，而清除病毒的能力相当，且有更高的安全性与耐受性。2015年11月以来，用于治疗HIV的TAF复方制剂Genvoya、Descovy及三方制剂Odefsey先后通过了美国FDA及欧洲药品管理局EMA的上市批准。2016年11月，TAF单方制剂Vemlidy也分别通过了FDA、EMA的批准，作为近10年内被批准用于治疗慢性乙肝的第1个药物，市场对其预期很高。TAF在生物利用度、毒性及临床给药剂量方面相较于TDF显著的优势，加上近年来药监部门对其的连续批准上市，分析师预计，TAF有望取代TDF，成为吉利德公司巩固其在感染性治疗领域领导者地位的利器。
TAF分子结构可以分为四大部分：1、PMPA部分，2、苯氧部分，3、L-丙氨酸异丙酯部分，4、半富马酸部分。TAF常见合成过程也如上所示：由PMPA为原料，先接上苯氧部分得到单苯基PMPA(式I)，然后与L-丙氨酸异丙酯部分相连得到TAF游离碱GS-7340(式 IV)，最后与富马酸成盐得到TAF。
目前国内外已公开的从式(I)制备式(IV)的方法大致可以分为两种：1、先合成R/S混合物的游离碱GS-7171(Rp/Sp≈50/50)，然后通过物理或化学拆分得到高纯度的Sp构型的游离碱GS-7340(式IV)；2、通过不对称合成方法，先得到高纯度的Sp构型磷酰氯(式III)，再与胺反应将构型传承，得到所需的游离碱GS-7340。
1)CN 100402539C公开了以式I为起始原料，制备非对映异构体混合物GS-7171，GS-7171 再通过色谱法或重结晶的方法拆分出Sp构型的高纯度化合物式IV。该方法需借助拆分手段得到高纯度游离碱，步骤繁琐收率不高，还需要拆分后R型异构体的再次消旋及转化。
2)CN 103842366A公开了另一种以式I制备式IV的方法，该方法仍旧先得到混合物GS-7171，再通过结晶诱导性动态拆分方法，将混合物GS-7171拆分得到高纯度游离碱式IV。
3)CN 103842366A中还公开了一种制备方法，先是化合物I和二氯亚砜通过不对称合成得到非对映体比例S:R＞90:10的中间体磷酰氯，然后磷酰氯与胺反应、精制得到高纯度游离碱式IV。但该方法在不对称合成反应中，需要连续反应48-96h，长时间的连续反应，造成能耗较大，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，所述制备方法可以增强反应的可控性，缩短反应时间，适合于TAF的工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括如下步骤：
1)化合物I与卤代试剂进行卤代反应得到卤代化合物II，所述卤代化合物II为外消旋体 (S/R≈50％)；
2)步骤1)得到的卤代化合物II在有机溶剂B中进行溶剂介导的不对称转化，所述不对称转化反应在低于有机溶剂B的回流温度的温度条件下进行，反应完全后去除溶剂得到化合物III，所述化合物III中两种非对映异构体的比例S/R≥90％；所述有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯；
3)步骤2)得到的化合物III与L-丙氨酸异丙酯或其盐经酰胺化反应制备得到式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺；
其中X为卤素，所述L-丙氨酸异丙酯盐形式选自盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。
本发明步骤1)所述卤代反应可参照文献报道的反应条件进行，该反应不需要加入催化剂，通常当反应物剩余<1％时停止反应。作为优选，所述卤代试剂选自氯化亚砜或草酰氯，卤代试剂用量为化合物I摩尔当量的2～6倍。作为优选，所述卤代反应在有机溶剂中进行。进一步优选所述有机溶剂选自乙腈和/或二氯甲烷。更进一步优选所述的有机溶剂为乙腈，所述卤代反应在50℃～回流温度下进行，反应时间为2h～6h。更进一步优选所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述卤代反应在回流温度下进行，回流时间为4～7小时。本发明特别优选所述卤代反应在乙腈中进行。卤代反应完成后，一般去除溶剂即可得到卤代化合物II。
本发明步骤2)所述的溶剂介导的不对称转化，溶剂的选择以及反应温度的控制对于获得两种非对映异构体的比例S/R≥90％的化合物III具有重要影响，提高反应温度可以加快反应的进行，缩短反应时间，但是必须将反应温度控制低于回流温度，否则无法得到目标产物。
作为优选，所述溶剂介导的不对称转化以甲苯作为溶剂，控制反应温度为85～105℃。
作为优选，所述溶剂介导的不对称转化以二甲苯作为溶剂，控制反应温度为85～120℃。
作为优选，所述溶剂介导的不对称转化以乙基苯作为溶剂，控制反应温度为85～115℃。
作为优选，所述溶剂介导的不对称转化以氯苯作为溶剂，控制反应温度为90～120℃。
在上述优选的溶剂和反应温度条件下，反应10～17小时即能完成反应。最优选所述的不对称转化在甲苯中于85～105℃的温度条件下进行。
本发明特别优选步骤1)和步骤2)按照如下实施：
1)室温下，将化合物I和乙腈加入反应容器中，氮气保护下加入卤代试剂，于50℃～回流温度反应2-6小时至HPLC显示反应完毕，直接将溶剂蒸干得到卤代化合物II；所述卤代试剂选自氯化亚砜或草酰氯，卤代试剂用量为化合物I摩尔当量的2～6倍；
2)向步骤1)得到的卤代化合物II中加入甲苯，缓慢升温至85～105℃进行反应，反应 10-17小时后直接将溶剂蒸干得到化合物III，所述化合物III中两种非对映异构体的比例S/R ≥90％。
本发明步骤3)所述的酰胺化反应可以按照CN103842366A公开的方法实施。
作为优选，本发明步骤3)按照如下实施：控制温度在-10-10℃，搅拌条件下将化合物III 的二氯甲烷或甲苯溶液缓慢滴加至L-丙氨酸异丙酯或其盐的二氯甲烷溶液中，滴加完毕，继续保温搅拌1-2小时，反应结束，用含有洗涤试剂的水溶液洗涤，所得有机相经洗涤、干燥、减压蒸馏至无馏分滴出，得油状物粗品；将油状物粗品溶于有机溶剂D中，加入Sp>99％的 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤晶种，室温搅拌下缓慢析出，过滤得固体产物即化合物IV；
所述的有机溶剂D为良溶剂和不良溶剂的组合，所述良溶剂为异丙醇、乙醇或乙酸乙酯，所述不良溶剂为乙腈、正庚烷或异丙醚，其中良溶剂和不良溶剂的混合体积比为1/5～1/10。
作为进一步的优选，所述有机溶剂D为：体积比为1:10的异丙醇和异丙醚的混合溶剂。
作为进一步的优选，所述含有洗涤试剂的水溶液中，洗涤试剂为磷酸二氢钠或碳酸氢钾，不同的含有洗涤试剂的水溶液可组合使用，本领域技术人员可以根据实际情况确定洗涤次数。
作为进一步的优选，所得有机相分别用水和饱和食盐水进行洗涤。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明创造性地将CN103842366A公开的化合物I和卤代试剂的不对称合成反应分成两步进行，先进行卤代，再进行溶剂介导的不对称转化，可控性更强，在确保高卤代率的同时，大大节省了反应时间，适合于TAF的工业化生产。
(2)本发明通过对化合物III酰胺化制备化合物IV的反应条件进行优化，提高了反应收率和手性纯度。
附图说明
图1是实施例制得的化合物IV的1H-NMR图；
图2是实施例制得的化合物IV的13C-NMR核磁图。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)来确定的,NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。 NMR的测定是用(BrukerAvanceIII400)核磁仪，测定溶剂为氯代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。。HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(ZorbaxSB-C18100×4. 6mm)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的温度，为20℃～30℃。
M为摩尔每升。
实施例1
1)室温下，将化合物I(100g，0.275mol)置于2L三颈瓶中，加入乙腈(1.2L)，氮气保护下加入二氯亚砜(100g，0.826mol)，回流反应4h，HPLC显示反应完毕，直接将溶剂蒸干得到II的粗品淡黄色固体(HPLC分析II的Sp构型为48％)。
2)向上述II的粗品中加入甲苯(1.5L)，缓慢升至90℃反应13小时，直接将溶剂蒸干得到III的粗品淡黄色固体(HPLC分析III的Sp构型为92％)。
3)向化合物III的粗品(Sp构型为90％)中加入二氯甲烷(1.8L)，搅拌均匀备用。室温下，向5L单口瓶中加入L-丙氨酸异丙酯(231g，1.378mol)的二氯甲烷溶液，搅拌降温至-5℃。将上述粗品III的二氯甲烷浆液转移至恒压滴加漏斗中，缓慢滴加至L-丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液中，滴加完毕，继续保温搅拌2h。反应结束，加入10％磷酸二氢钠水溶液(1L)洗涤两次，分层，有机层用15％碳酸氢钾水溶液(500mL)洗涤两次。搅拌分层后有机相分别用水(1L) 及饱和食盐水(1L)各洗涤一次(1L)，分层。经无水硫酸镁干燥过滤后，减压蒸馏至无馏分滴出，得油状物粗品IV。将油状物溶于异丙醇/异丙醚(1/10)中，加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤晶种(Sp>99％)，室温搅拌下缓慢析出，过滤得白色或固体产物化合物IV(83％产率，HPLC:99.8％，手性纯度为99.6％)。
1H-NMR及13C-NMR核磁数据分别如图1及图2所示。
实施例2-17
步骤1)和3)的操作同实施例实施例1，改变步骤2)中的溶剂和/或反应温度，条件如表1所示，其他条件同实施例1，结果如表1所示。
表1
实施例18-19
步骤2)和3)的操作同实施例1，改变步骤1)中的溶剂和/或反应温度，条件如表2所示，其他条件同实施例1，结果如表2所示。
表2
实施例
步骤1)和2)的操作同实施例1，改变步骤3)中的有机溶剂C和/或有机溶剂D，条件如表3所示，其他条件同实施例1，结果如表3所示。
表3
所有出版物、专利和专利文献均以引用方式并入本文中，如同个别地以引用方式并入一般。已参照各具体和优选的实施例和技术描述了本发明。然而，应理解，可作出许多变化和修改，同时仍保持属于本发明的精神和范围内。
Claims (12)
1.一种式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括如下步骤：
1)化合物I与卤代试剂进行卤代反应得到卤代化合物II，所述卤代化合物II为外消旋体；
2)步骤1)得到的卤代化合物II在有机溶剂B中进行溶剂介导的不对称转化，所述不对称转化反应在低于有机溶剂B的回流温度的温度条件下进行，反应完全后去除溶剂得到化合物III，所述化合物III中两种非对映异构体的比例S/R≥90％；所述有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯；
3)步骤2)得到的化合物III与L-丙氨酸异丙酯或其盐经酰胺化反应制备得到式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺；
其中X为卤素，所述L-丙氨酸异丙酯盐为盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述卤代试剂选自氯化亚砜或草酰氯，卤代试剂用量为化合物I摩尔当量的2～6倍。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述卤代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙腈和/或二氯甲烷。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈，所述卤代反应在50℃～回流温度下进行，反应时间为2h～6h。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述卤代反应在回流温度下进行，回流时间为4～7小时。
6.如权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂介导的不对称转化以甲苯作为溶剂，控制反应温度为85～105℃。
7.如权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂介导的不对称转化以二甲苯作为溶剂，控制反应温度为85～120℃。
8.如权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂介导的不对称转化以乙基苯作为溶剂，控制反应温度为85～115℃。
9.如权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂介导的不对称转化以氯苯作为溶剂，控制反应温度为90～120℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤2)按照如下实施：
1)室温下，将化合物I和乙腈加入反应容器中，氮气保护下加入卤代试剂，于50℃～回流温度反应2-6小时至HPLC显示反应完毕，直接将溶剂蒸干得到卤代化合物II；所述卤代试剂选自氯化亚砜或草酰氯，卤代试剂用量为化合物I摩尔当量的2～6倍；
2)向步骤1)得到的卤代化合物II中加入甲苯，缓慢升温至85～105℃进行反应，反应10-17小时后直接将溶剂蒸干得到化合物III，所述化合物III中两种非对映异构体的比例S/R≥90％。
11.如权利要求1-10之一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)按照如下实施：控制温度在-10-10℃，搅拌条件下将化合物III的二氯甲烷或甲苯溶液缓慢滴加至L-丙氨酸异丙酯或其盐的二氯甲烷溶液中，滴加完毕，继续保温搅拌1-2小时，反应结束，用含有洗涤试剂的水溶液洗涤，所得有机相经洗涤、干燥、减压蒸馏至无馏分滴出，得油状物粗品；将油状物粗品溶于有机溶剂D中，加入Sp>99％的9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤晶种，室温搅拌下缓慢析出，过滤得固体产物即化合物IV；
所述的有机溶剂D为良溶剂和不良溶剂的组合，所述良溶剂为异丙醇、乙醇或乙酸乙酯，所述不良溶剂为乙腈、正庚烷或异丙醚，其中良溶剂和不良溶剂的混合体积比为1/5～1/10。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂D为：体积比为1:10的异丙醇和异丙醚的混合溶剂。
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