CN108299500A - 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料包括无水替诺福韦、亚磷酸三苯酯、4‑二甲氨基吡啶、三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、浓盐酸、二氯亚砜、甲苯、二氯甲烷、L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾、富马酸和异丙醇，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药生产原料辅料为一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。本发明选用全新的制造原料和生产原料辅料使其对药品的抗乙肝效果更加出色，并且通过全新的生产方法可以大规模进行量产，而且一定程度上加强抗乙肝效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺。
背景技术
现在我国依然是乙肝大国，患者众多，而乙肝目前还没有办法治愈，对于患者来说急需要药效更优，副作用更少的抗病毒药物。目前市场上的乙肝药物多多少少都存在耐药性的问题，患者对于更优治疗的需求远没有被满足。
乙肝对于患者来说不仅带来生理上的痛苦，还会带来心理上的痛苦，因为社会普遍存在乙肝患者的歧视，对患者的交友，生活，学习，就业都会造成很大影响。而且乙肝患者的治疗费用也是一个很大的社会负担和家庭负担，乙肝目前还属于无法治愈的疾病，所以患者需要长期服药控制病情，高昂的治疗支出往往让患者承受病痛外的巨大压力，对家庭也是个沉重的负担。
所以疗效更优副作用更少，而且价格合适的乙肝新药的上市对于广大的乙肝患者来说相当重要，对于社会稳定和家庭和谐也具有重要意义，而且仿制药的上市可以大幅降低患者的经济负担，具有很大的社会价值和经济效益
富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是对抗乙肝病毒的抗病毒药。替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦的磷酸酯前药。替诺福韦艾拉酚胺作为亲脂性的细胞透膜体化合物通过被动扩散的方式和肝细胞摄取转运体OATP1B1和OATP1B3转运的方式进入主要的肝细胞。替诺福韦艾拉酚胺在主要肝脏细胞中通过碳酸酯酶（CES1）水解为替诺福韦。细胞内替诺福韦随后通过细胞激酶磷酸化成为活性代谢物替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦艾拉酚胺通过HBV逆转录酶与病毒DNA结合来抑制HBV转运子，从而使DNA链中断。
发明内容
本发明的目的在于提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺，以解决背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料包括无水替诺福韦、亚磷酸三苯酯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、浓盐酸、二氯亚砜、甲苯、二氯甲烷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾、富马酸和异丙醇，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药生产原料辅料为一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料和辅料的质量份数为无水替诺福韦0.36-0.40份、亚磷酸三苯酯0.68-0.72份、4-二甲氨基吡啶0.10-0.20份、三乙胺0.13-0.24份、乙腈3.00-3.30份、乙酸乙酯5.00-5.38份、甲醇2.5-2.9份、浓盐酸0.10-0.20份、二氯亚砜0.30-0.34份、甲苯4.00-4.50份、二氯甲烷6.00-6.40份、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐0.50-0.66份、碳酸氢钾0.90-1.00份、富马酸0.02-0.03份、异丙醇1.00-1.16份、一水乳糖0.60-0.65份、微晶纤维素0.40-0.45份、交联羧甲基纤维素钠0.08-0.10份、硬脂酸镁0.02-0.03份。
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺包括以下步骤：
第一步是TAF101（替诺福韦，CAS:147127-20-6）和TPP（亚磷酸三苯酯，CAS:101-02-0）在碱性条件下进行的一个酯化反应，生成TAF102；
第二步是TAF102与二氯亚砜（SOCl2）反应，氯代生成TAF103M；
第三步是TAF103M和L-丙氨酸异丙酯缩合得到TAF103；
第四步是TAF103（TAF104和其异构体TAF-F混合物），在合适溶剂下析晶得到TAF104；
第五步是TAF104溶解在异丙醇体系中，加入富马酸成盐得到TAF。
所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制剂工艺流程包括以下步骤：
（1）原料的准备及预处理：将富马酸替诺福韦艾拉酚胺粉碎、过筛，除去大颗粒；
（2）原辅料预混合：微晶纤维素、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、一水乳糖和交联羧甲基纤维素钠加入到三维运动混合机中混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀；
（3）干法制粒：将预混合原辅料加入干法制粒机中制粒；
（4）总混：计算收率，将制粒后颗粒加入三维运动混合机中，加入交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀；
（5）压片：根据中间体含量，折算标准片重，压片；片重差异控制±5.0%；硬度范围：30N-110N；
（6）包衣：按照胃溶型薄膜包衣粉，进行包衣，增重控制约4%；
（7）铝塑包装；
（8）外包；
（9）成品检验
优选的，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药以口服固体制剂为主要剂型，包括颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂和滴丸剂，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的质量规格为25mg。
优选的，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺是白色到类白色或棕褐色的粉末，20℃时在水中的溶解度为4.7mg/ml。
优选的，所述一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺步骤全程位于无菌环境下进行。
优选的，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药制造原料和生产原料辅料直接接触的生产设备的制造材料为不锈钢材料。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明选用全新的制造原料和生产原料辅料使其对药品的抗乙肝效果更加出色；
（2）本发明通过全新的生产方法可以大规模进行量产，而且一定程度上加强抗乙肝效果。
具体实施方式
对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料包括无水替诺福韦、亚磷酸三苯酯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、浓盐酸、二氯亚砜、甲苯、二氯甲烷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾、富马酸和异丙醇，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药生产原料辅料为一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料和辅料的质量份数为无水替诺福韦0.36份、亚磷酸三苯酯0.68份、4-二甲氨基吡啶0.10份、三乙胺0.13份、乙腈3.00份、乙酸乙酯5.00份、甲醇2.5份、浓盐酸0.10份、二氯亚砜0.30份、甲苯4.00份、二氯甲烷6.00份、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐0.50份、碳酸氢钾0.90份、富马酸0.02份、异丙醇1.00份、一水乳糖0.60份、微晶纤维素0.40份、交联羧甲基纤维素钠0.08份、硬脂酸镁0.02份。
实施例二：
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料包括无水替诺福韦、亚磷酸三苯酯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、浓盐酸、二氯亚砜、甲苯、二氯甲烷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾、富马酸和异丙醇，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药生产原料辅料为一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料和辅料的质量份数为无水替诺福韦0.40份、亚磷酸三苯酯0.72份、4-二甲氨基吡啶0.20份、三乙胺0.24份、乙腈3.30份、乙酸乙酯5.38份、甲醇2.9份、浓盐酸0.20份、二氯亚砜0.34份、甲苯4.50份、二氯甲烷6.40份、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐0.66份、碳酸氢钾1.00份、富马酸0.03份、异丙醇1.16份、一水乳糖0.65份、微晶纤维素0.45份、交联羧甲基纤维素钠0.10份、硬脂酸镁0.03份。
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺包括以下步骤：
第一步是TAF101（替诺福韦，CAS:147127-20-6）和TPP（亚磷酸三苯酯，CAS:101-02-0）在碱性条件下进行的一个酯化反应，生成TAF102；
第二步是TAF102与二氯亚砜（SOCl2）反应，氯代生成TAF103M；
第三步是TAF103M和L-丙氨酸异丙酯缩合得到TAF103；
第四步是TAF103（TAF104和其异构体TAF-F混合物），在合适溶剂下析晶得到TAF104；
第五步是TAF104溶解在异丙醇体系中，加入富马酸成盐得到TAF。
所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制剂工艺流程包括以下步骤：
（1）原料的准备及预处理：将富马酸替诺福韦艾拉酚胺粉碎、过筛，除去大颗粒；
（2）原辅料预混合：微晶纤维素、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、一水乳糖和交联羧甲基纤维素钠加入到三维运动混合机中混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀；
（3）干法制粒：将预混合原辅料加入干法制粒机中制粒；
（4）总混：计算收率，将制粒后颗粒加入三维运动混合机中，加入交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀；
（5）压片：根据中间体含量，折算标准片重，压片；片重差异控制±5.0%；硬度范围：30N-110N；
（6）包衣：按照胃溶型薄膜包衣粉，进行包衣，增重控制约4%；
（7）铝塑包装；
（8）外包；
（9）成品检验。
所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药以口服固体制剂为主要剂型，包括颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂和滴丸剂，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的质量规格为25mg。
所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺是白色到类白色或棕褐色的粉末，20℃时在水中的溶解度为4.7mg/ml。
所述一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺步骤全程位于无菌环境下进行。
所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药制造原料和生产原料辅料直接接触的生产设备的制造材料为不锈钢材料。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料包括无水替诺福韦、亚磷酸三苯酯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、浓盐酸、二氯亚砜、甲苯、二氯甲烷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾、富马酸和异丙醇，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药生产原料辅料为一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制造原料和辅料的质量份数为无水替诺福韦0.36-0.40份、亚磷酸三苯酯0.68-0.72份、4-二甲氨基吡啶0.10-0.20份、三乙胺0.13-0.24份、乙腈3.00-3.30份、乙酸乙酯5.00-5.38份、甲醇2.5-2.9份、浓盐酸0.10-0.20份、二氯亚砜0.30-0.34份、甲苯4.00-4.50份、二氯甲烷6.00-6.40份、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐0.50-0.66份、碳酸氢钾0.90-1.00份、富马酸0.02-0.03份、异丙醇1.00-1.16份、一水乳糖0.60-0.65份、微晶纤维素0.40-0.45份、交联羧甲基纤维素钠0.08-0.10份、硬脂酸镁0.02-0.03份。
2.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺包括以下步骤：
第一步是TAF101（替诺福韦，CAS:147127-20-6）和TPP（亚磷酸三苯酯，CAS:101-02-0）在碱性条件下进行的一个酯化反应，生成TAF102；
第二步是TAF102与二氯亚砜（SOCl2）反应，氯代生成TAF103M；
第三步是TAF103M和L-丙氨酸异丙酯缩合得到TAF103；
第四步是TAF103（TAF104和其异构体TAF-F混合物），在合适溶剂下析晶得到TAF104；
第五步是TAF104溶解在异丙醇体系中，加入富马酸成盐得到TAF。
3.所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的制剂工艺流程包括以下步骤：
（1）原料的准备及预处理：将富马酸替诺福韦艾拉酚胺粉碎、过筛，除去大颗粒；
（2）原辅料预混合：微晶纤维素、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、一水乳糖和交联羧甲基纤维素钠加入到三维运动混合机中混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀；
（3）干法制粒：将预混合原辅料加入干法制粒机中制粒；
（4）总混：计算收率，将制粒后颗粒加入三维运动混合机中，加入交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀；
（5）压片：根据中间体含量，折算标准片重，压片；片重差异控制±5.0%；硬度范围：30N-110N；
（6）包衣：按照胃溶型薄膜包衣粉，进行包衣，增重控制约4%；
（7）铝塑包装；
（8）外包；
（9）成品检验。
4.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药以口服固体制剂为主要剂型，包括颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂和滴丸剂，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的质量规格为25mg。
5.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺是白色到类白色或棕褐色的粉末，20℃时在水中的溶解度为4.7mg/ml。
6.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺步骤全程位于无菌环境下进行。
7.根据权利要求2所述的一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药的生产工艺，其特征在于：所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药制造原料和生产原料辅料直接接触的生产设备的制造材料为不锈钢材料。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110272455A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-09-24 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法 |
| CN112137981A (zh) * | 2020-11-02 | 2020-12-29 | 成都晶富医药科技有限公司 | 富马酸丙酚替诺福韦片及其制备工艺 |
| CN112294773A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-02-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种富马酸丙酚替诺福韦的药物组合物 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015161781A1 (zh) * | 2014-04-21 | 2015-10-29 | 四川海思科制药有限公司 | 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 |
| CN105646584A (zh) * | 2014-11-12 | 2016-06-08 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2017138022A1 (en) * | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising an anti-retroviral drug and a pharmacokinetic enhancer |
| CN107522743A (zh) * | 2017-09-30 | 2017-12-29 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 |
| CN107698621A (zh) * | 2016-06-20 | 2018-02-16 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用 |
| CN107865874A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-04-03 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物及其制备方法 |
-
2018
- 2018-04-04 CN CN201810299729.1A patent/CN108299500A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015161781A1 (zh) * | 2014-04-21 | 2015-10-29 | 四川海思科制药有限公司 | 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 |
| CN105646584A (zh) * | 2014-11-12 | 2016-06-08 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2017138022A1 (en) * | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising an anti-retroviral drug and a pharmacokinetic enhancer |
| CN107698621A (zh) * | 2016-06-20 | 2018-02-16 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用 |
| CN107522743A (zh) * | 2017-09-30 | 2017-12-29 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 |
| CN107865874A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-04-03 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物及其制备方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110272455A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-09-24 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法 |
| CN112294773A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-02-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种富马酸丙酚替诺福韦的药物组合物 |
| CN112137981A (zh) * | 2020-11-02 | 2020-12-29 | 成都晶富医药科技有限公司 | 富马酸丙酚替诺福韦片及其制备工艺 |
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